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Home - Information for professionals for Dormicum 15 mg - Änderungen - 04.04.2025
60 Änderungen an Fachinfo Dormicum 15 mg
  • -Ketoconazol Oral 200–400 mg einmal täglich, 400 mg zweimal täglich über mehrere Tage gesunde Probanden (n = 28) ­Midazolam ­ 3,7–4,2a ­8,72–16,0a t1/2­ 2,61–3,10a
  • -Itraconazol Oral 100–200 mg einmal täglich über mehrere Tage gesunde Probanden (n = 33) ­Midazolam ­2,5–3,4a ­5,75-10,8a t1/2­ 1,92–3,60a
  • -Voriconazol (oral 400 mg zweimal täglich am ersten Tag, 200 mg zweimal täglich am zweiten Tag) gesunde Probanden (n = 10) ­Midazolam ­ 3,6d(2,9–4,4)e ­ 9,85d(8,23–11,8)e t1/2­ 3,57d (3,09–4,12)e
  • -1’-OH-Midazolam « 0,89d (0,64–1,2) e ­2,39d (2,09–2,73) e AUC1’-OH/AUCmid-Verhältnis ↓ 0,24d (0,20–0,30)e
  • -HIV-Protease-Inhibitoren (inkl. mit Ritonavir geboosterte PIs)
  • -Lopinavir/Ritonavir (LPV/R) (oral 400 mg LPV + 100 mg R zweimal täglich über 14 Tage) gesunde Probanden (n = 14) ­ Midazolam CL/F↓ 0,08d (0,07–0,11)f
  • -Saquinavir/Ritonavir (SAQ/R) (oral SAQ 1000 mg / R 100 mg zweimal täglich über 15 Tage) gesunde Probanden (n = 18) ­ Midazolam ­ 4,3d (3,6-5,0)e ­ 12,4d (10,8–14,4)e t1/2­ 3,19d
  • +Ketoconazol Oral 200–400 mg einmal täglich, 400 mg zweimal täglich über mehrere Tage gesunde Probanden (n = 28) ↑Midazolam ↑ 3,7–4,2a ↑8,72–16,0a t1/2↑ 2,61–3,10a
  • +Itraconazol Oral 100–200 mg einmal täglich über mehrere Tage gesunde Probanden (n = 33) ↑Midazolam ↑2,5–3,4a ↑5,75-10,8a t1/2↑ 1,92–3,60a
  • +Voriconazol (oral 400 mg zweimal täglich am ersten Tag, 200 mg zweimal täglich am zweiten Tag) gesunde Probanden (n = 10) ↑Midazolam ↑ 3,6d(2,9–4,4)e ↑ 9,85d(8,23–11,8)e t1/2↑ 3,57d (3,09–4,12)e
  • +1’-OH-Midazolam ↔ 0,89d (0,64–1,2) e ↑2,39d (2,09–2,73) e AUC1’-OH/AUCmid-Verhältnis ↓ 0,24d (0,20–0,30)e
  • +HIV-Protease-Inhibitoren (inkl. mit Ritanovir geboosterte PIs)
  • +Lopinavir/Ritonavir (LPV/R) (oral 400 mg LPV + 100 mg R zweimal täglich über 14 Tage) gesunde Probanden (n = 14) ↑ Midazolam CL/F↓ 0,08d (0,07–0,11)f
  • +Saquinavir/Ritonavir (SAQ/R) (oral SAQ 1000 mg / R 100 mg zweimal täglich über 15 Tage) gesunde Probanden (n = 18) ↑ Midazolam ↑ 4,3d (3,6-5,0)e ↑ 12,4d (10,8–14,4)e t1/2↑ 3,19d
  • -Gepoolte Daten: Danoprevir/Ritonavir (DAN/R) oral DAN 100–200 mg / R 100 mg einmal täglich; 200 mg / 100 mg zweimal täglich über 15 Tage behandlungsnaïve Patienten (n = 25) ­ Midazolam ­ 2,6a ­ 9,41d (8,11-10,9)e
  • +Gepoolte Daten: Danoprevir/Ritonavir (DAN/R) oral DAN 100–200 mg / R 100 mg einmal täglich; 200 mg / 100 mg zweimal täglich über 15 Tage behandlungsnaïve Patienten (n = 25) ↑ Midazolam ↑ 2,6a ↑ 9,41d (8,11-10,9)e
  • -Clarithromycin 500 mg zweimal täglich Oral 500 mg zweimal täglich über 7 Tage gesunde Probanden (inkl. Ältere > 65 J.) (n = 32) ­ Midazolam ­ 2,8a ­ 7,00a(­ 9,61a Frauen) CL/F ↓ 0,14a (↓ 0.09a Frauen) Bei Frauen war die Wechselwirkung stärker als bei Männern
  • +Clarithromycin 500 mg zweimal täglich Oral 500 mg zweimal täglich über 7 Tage gesunde Probanden (inkl. Ältere > 65 J.) (n = 32) ↑ Midazolam ↑ 2,8a ↑ 7,00a(↑ 9,61a Frauen) CL/F ↓ 0,14a (↓ 0.09a Frauen) Bei Frauen war die Wechselwirkung stärker als bei Männern
  • -Idelalisib (oral 150 mg zweimal täglich, mehrmalige Gabe) gesunde Probanden (n = 11) ­ Midazolam ­ 2,4d (2,00-2,83)e ­ 5,37d (4,56–6,32)e
  • +Idelalisib (oral 150 mg zweimal täglich, mehrmalige Gabe) gesunde Probanden (n = 11) ↑ Midazolam ↑ 2,4d (2,00-2,83)e ↑ 5,37d (4,56–6,32)e
  • -Fluconazol Oral 200 mg einmal täglich 5 Tage; 400 mg Einzeldosis; Intravenös 400 mg über 60 Min. gesunde Probanden ­ Midazolam ­ 1,7–2,3a ­ 3,44-3,73a t1/2­ 2,10-2-23a Mittelstarke CYP3A-Hemmung. Fluconazol verstärkt die pharmakodynamische Wirkung von Midazolam sowohl nach oraler als auch nach i.v. Gabe, ohne Unterschied zwischen den Verabreichungswegen
  • -1’-OH-Midazolam « 0,81–0,90b ­ 1,50–1,56b AUC1’-OH/AUCmid-Verhältnis↓ 0,436–0,462b
  • -Posaconazol Oral 50–400 mg einmal täglich über 7 bis 8 Tage gesunde Probanden (n = 57) ­ Midazolam ­ 2,0–2,7d ­ 3,04-6,00d t1/2­ 1,66–2,63 a
  • +Fluconazol Oral 200 mg einmal täglich 5 Tage; 400 mg Einzeldosis; Intravenös 400 mg über 60 Min. gesunde Probanden ↑ Midazolam ↑ 1,7–2,3a ↑ 3,44-3,73a t1/2↑ 2,10-2-23a Mittelstarke CYP3A-Hemmung. Fluconazol verstärkt die pharmakodynamische Wirkung von Midazolam sowohl nach oraler als auch nach i.v. Gabe, ohne Unterschied zwischen den Verabreichungswegen
  • +1’-OH-Midazolam ↔ 0,81–0,90b ↑ 1,50–1,56b AUC1’-OH/AUCmid-Verhältnis↓ 0,436–0,462b
  • +Posaconazol Oral 50–400 mg einmal täglich über 7 bis 8 Tage gesunde Probanden (n = 57) ↑ Midazolam ↑ 2,0–2,7d ↑ 3,04-6,00d t1/2↑ 1,66–2,63 a
  • -Diltiazem (oral 60 mg dreimal täglich über 2 Tage) gesunde Probanden (n = 9) ­ Midazolam ­ 2,0b ­ 3,75b t1/2­ 1,49b Mittelstarke CYP3A-Hemmung *Diltiazem ist ein irreversibler Inhibitor der CYP3A-Aktivität im Dünndarm, ohne entsprechende Änderung der Konzentrationen von CYP3A4-mRNA oder -Protein im Darm. Die Änderungen in der Pharmakokinetik von Midazolam nach der gleichzeitigen Gabe mit dem Kalziumkanalblocker waren mit einer deutlichen und länger anhaltenden sedativen Wirkung verbunden. Falls sich die Gabe von Midazolam nicht vermeiden lässt, sollte die Midazolam-Dosis bei gleichzeitiger Behandlung mit Diltiazem bzw. Verapamil um mindestens 50% verringert werden, um unnötig tiefen Schlaf und verlängerte hypnotische Wirkungen zu vermeiden. Es ist auch zu beachten, dass die Eliminationshalbwertszeit von Midazolam durch Diltiazem bzw. Verapamil erhöht wird, was dosisunabhängig zu einer länger anhaltenden Wirkung führen kann. Da Diltiazem bzw. Verapamil ein mechanismusbasierter Inhibitor von CYP3A ist, klingt der Hemmeffekt nach einer Unterbrechung der Diltiazem bzw. Verapamilbehandlung nur langsam ab.
  • -Verapamil (oral 80 mg dreimal täglich über 2 Tage) gesunde Probanden (n = 9) ­ Midazolam ­ 2,0b ­ 2,92b t1/2­ 1,41b
  • +Diltiazem (oral 60 mg dreimal täglich über 2 Tage) gesunde Probanden (n = 9) ↑ Midazolam ↑ 2,0b ↑ 3,75b t1/2↑ 1,49b Mittelstarke CYP3A-Hemmung *Diltiazem ist ein irreversibler Inhibitor der CYP3A-Aktivität im Dünndarm, ohne entsprechende Änderung der Konzentrationen von CYP3A4-mRNA oder -Protein im Darm. Die Änderungen in der Pharmakokinetik von Midazolam nach der gleichzeitigen Gabe mit dem Kalziumkanalblocker waren mit einer deutlichen und länger anhaltenden sedativen Wirkung verbunden. Falls sich die Gabe von Midazolam nicht vermeiden lässt, sollte die Midazolam-Dosis bei gleichzeitiger Behandlung mit Diltiazem bzw. Verapamil um mindestens 50% verringert werden, um unnötig tiefen Schlaf und verlängerte hypnotische Wirkungen zu vermeiden. Es ist auch zu beachten, dass die Eliminationshalbwertszeit von Midazolam durch Diltiazem bzw. Verapamil erhöht wird, was dosisunabhängig zu einer länger anhaltenden Wirkung führen kann. Da Diltiazem bzw. Verapamil ein mechanismusbasierter Inhibitor von CYP3A ist, klingt der Hemmeffekt nach einer Unterbrechung der Diltiazem bzw. Verapamilbehandlung nur langsam ab.
  • +Verapamil (oral 80 mg dreimal täglich über 2 Tage) gesunde Probanden (n = 9) ↑ Midazolam ↑ 2,0b ↑ 2,92b t1/2 ↑1,41b
  • -Erythromycin (oral 500 mg dreimal täglich) gesunde Probanden (n = 12) ­ Midazolam ­ 2,7b ­ 4,42b t1/2­ 2,38b Mittelstarker CYP3A-Inhibitor. Erythromycin sollte nicht mit für Midazolam behandelte Patienten verordnet werden, oder die Midazolam-Dosis muss um 50% bis 75% reduziert werden.
  • -Telithromycin ­ Midazolam - ­ 6,1kA t1/2­ 2,5kA Mittelstarker CYP3A-Inhibitor Patienten, die hoch wirksames Telithromycin erhalten, zeigen möglicherweise eine verstärkte Midazolamwirkung. ∗ Telithromycin ist ein CYP3A4-Inhibitor. Die Wechselwirkung zwischen Telithromycin und CYP3A4 ähnelt der nach Clarithromycin beobachteten. Die orale Gabe von Midazolam zusammen mit Telithromycin sollte vermieden werden.
  • +Erythromycin (oral 500 mg dreimal täglich) gesunde Probanden (n = 12) ↑ Midazolam ↑ 2,7b ↑ 4,42b t1/2 ↑2,38b Mittelstarker CYP3A-Inhibitor. Erythromycin sollte nicht mit für Midazolam behandelte Patienten verordnet werden, oder die Midazolam-Dosis muss um 50% bis 75% reduziert werden.
  • +Telithromycin ↑ Midazolam - ↑ 6,1kA t1/2 ↑ 2,5kA Mittelstarker CYP3A-Inhibitor Patienten, die hoch wirksames Telithromycin erhalten, zeigen möglicherweise eine verstärkte Midazolamwirkung. ∗ Telithromycin ist ein CYP3A4-Inhibitor. Die Wechselwirkung zwischen Telithromycin und CYP3A4 ähnelt der nach Clarithromycin beobachteten. Die orale Gabe von Midazolam zusammen mit Telithromycin sollte vermieden werden.
  • -Aprepitant Oral 125 mg an Tag 1, 80 mg einmal täglich über 4 Tage) gesunde Probanden (n = 8) ­ Midazolam ­1,94d (1,35–2,78)f (C1h-Wert) ­3,30d (2,39–4,56)f t1/2 ­1,96h Mittelstarke CYP3A-Hemmung Bei 25 mg einmal täglich über 4 Tage kam es zu keiner Wechselwirkung
  • -Netupitant (oral 300 mg Einzeldosis) gesunde Probanden (n = 10) ­ Midazolam ­1,36a (1,16–1,59)e ­2,26a (1,89-2,70)e t1/2 ­1,64a MittelstarkeCYP3A-Hemmung ∗ Netupitant ist ein mittelstarker Inhibitor von CYP3A4. Bei einer Dosierung, wie sie zur Behandlung chemotherapiebedingter Übelkeit und Emesis eingesetzt wird, verändert es die Pharmakokinetik von CYP3A4-Substraten wie Midazolam. Die gleichzeitige Gabe von Netupitant mit anderen Wirkstoffen, die Substrate von CYP3A4 sind, kann eine Dosisanpassung erfordern.
  • +Aprepitant Oral 125 mg an Tag 1, 80 mg einmal täglich über 4 Tage) gesunde Probanden (n = 8) ↑ Midazolam ↑1,94d (1,35–2,78)f (C1h-Wert) ↑3,30d (2,39–4,56)f t1/2 ↑1,96h Mittelstarke CYP3A-Hemmung Bei 25 mg einmal täglich über 4 Tage kam es zu keiner Wechselwirkung
  • +Netupitant (oral 300 mg Einzeldosis) gesunde Probanden (n = 10) ↑ Midazolam ↑1,36a (1,16–1,59)e ↑2,26a (1,89-2,70)e t1/2 ↑1,64a MittelstarkeCYP3A-Hemmung ∗ Netupitant ist ein mittelstarker Inhibitor von CYP3A4. Bei einer Dosierung, wie sie zur Behandlung chemotherapiebedingter Übelkeit und Emesis eingesetzt wird, verändert es die Pharmakokinetik von CYP3A4-Substraten wie Midazolam. Die gleichzeitige Gabe von Netupitant mit anderen Wirkstoffen, die Substrate von CYP3A4 sind, kann eine Dosisanpassung erfordern.
  • -Bicalutamid (oral 150 mg einmal täglich über mindestens 3 Monate) -Patienten mit Prostata-Ca im Frühstadium (n = 10) ­ Midazolam « 1,13d (0,84–1,51)f ­1,27d (0,85-1,92)f -
  • +Bicalutamid (oral 150 mg einmal täglich über mindestens 3 Monate) -Patienten mit Prostata-Ca im Frühstadium (n = 10) ↑ Midazolam ↔ 1,13d (0,84–1,51)f ↑1,27d (0,85-1,92)f -
  • -Fluvoxamin (oral, titriert von 50 auf 100 mg zweimal täglich, dann 100 mg zweimal täglich über 6 Tage) gesunde Probanden (n = 10) ­ Midazolam ­1,63a ­1,66a t1/2 ­2,48a
  • +Fluvoxamin (oral, titriert von 50 auf 100 mg zweimal täglich, dann 100 mg zweimal täglich über 6 Tage) gesunde Probanden (n = 10) ↑ Midazolam ↑1,63a ↑1,66a t1/2 ↑2,48a
  • -Everolimus (oral 10 mg einmal täglich über 5 Tage) gesunde Probanden (n = 23) ­ Midazolam ­ 1,25d (1,14–1,37)e ­1,30d (1,22-1,39)e t1/2« 1,03d (0,97–1,10)e
  • -1’-OH-Midazolam ­1,20d (1,07-1,34)e ­1,25d (1,16-1,34)e AUC1’-OH/AUCmid-Verhältnis 0,96d (0,89–1,03)e
  • +Everolimus (oral 10 mg einmal täglich über 5 Tage) gesunde Probanden (n = 23) ↑ Midazolam ↑ 1,25d (1,14–1,37)e ↑1,30d (1,22-1,39)e t1/2↔ 1,03d (0,97–1,10)e
  • +1’-OH-Midazolam ↑1,20d (1,07-1,34)e ↑1,25d (1,16-1,34)e AUC1’-OH/AUCmid-Verhältnis 0,96d (0,89–1,03)e
  • -Simeprevir (oral 150 mg einmal täglich über 10 Tage) gesunde Probanden (n = kA) ­ Midazolam ­1,31d(1,19-1,45)e ­1,45d (1,35-1,57)e -
  • +Simeprevir (oral 150 mg einmal täglich über 10 Tage) gesunde Probanden (n = kA) ↑ Midazolam ↑1,31d(1,19-1,45)e ↑1,45d (1,35-1,57)e -
  • -Grapefruitsaft (oral 2 x 200 ml Grapefruitsaft, Einzeldosis) gesunde Probanden (n = 8) ­ Midazolam ­1,56b ­1,52b t1/2 «0,979b
  • -1’-OH-Midazolam «1,0b ­1,30b AUC1’-OH/AUCmid-Verhältnis ¯0,805b
  • -Echinacea-purpurea-Wurzelextrakt (oral 400 mg viermal täglich über 8 Tage) gesunde Probanden (n = 12) « Midazolam (5 mg Einzeldosis) «1,04d (0,89-1,2)e «1,00d (0,81-1,20)e t1/2 «0,81d (0,58–1,05)e
  • -1’-OH-Midazolam Fraktion der Dosis im Urin als 1’-OH-Mid «1,01d (0,90–1,13)e
  • -Berberin (oral 300 mg dreimal täglich über 2 Wochen) gesunde Probanden (n = 17) ­ Midazolam ­1,38d (1,07–1,77)e ­1,40d (1,17-1,68)e t1/2 «1,19d (1,01-1,39)e
  • +Grapefruitsaft (oral 2 x 200 ml Grapefruitsaft, Einzeldosis) gesunde Probanden (n = 8) ↑ Midazolam ↑1,56b ↑1,52b t1/2 ↔0,979b
  • +1’-OH-Midazolam ↔1,0b ↑1,30b AUC1’-OH/AUCmid-Verhältnis ↓0,805b
  • +Echinacea-purpurea-Wurzelextrakt (oral 400 mg viermal täglich über 8 Tage) gesunde Probanden (n = 12) ↔ Midazolam (5 mg Einzeldosis) ↔1,04d (0,89-1,2)e ↔1,00d (0,81-1,20)e t1/2 ↔0,81d (0,58–1,05)e
  • +1’-OH-Midazolam Fraktion der Dosis im Urin als 1’-OH-Mid ↔1,01d (0,90–1,13)e
  • +Berberin (oral 300 mg dreimal täglich über 2 Wochen) gesunde Probanden (n = 17) ↑ Midazolam ↑1,38d (1,07–1,77)e ↑1,40d (1,17-1,68)e t1/2 ↔1,19d (1,01-1,39)e
  • -Cimetidin (oral 400 mg, 3 Dosen in 12-Stunden-Intervallen) gesunde Probanden (n = 8) ­ Midazolam - ­1,35a t1/2 « 1,07a
  • -Ranitidin (oral 150 mg, 3 Dosen in 12-Stunden-Intervallen) gesunde Probanden (n = 8) ­Midazolam - ­1,23a t1/2 ­1,21a
  • +Cimetidin (oral 400 mg, 3 Dosen in 12-Stunden-Intervallen) gesunde Probanden (n = 8) ↑ Midazolam - ↑1,35a t1/2 ↔ 1,07a
  • +Ranitidin (oral 150 mg, 3 Dosen in 12-Stunden-Intervallen) gesunde Probanden (n = 8) ↑Midazolam - ↑1,23a t1/2 ↑1,21a
  • -Cyclosporin (oral, mittlere Dosis 203 ± 49 mg/Tag, Dauertherapie) -20 Patienten (im Mittel 23 Monate nach Transplantation); Vergleichsgruppe 20 entsprechende Patienten unter Tacrolimus (im Mittel 23 Monate nach Transplantation) ­ Midazolam ­1,15a ­1,37a
  • +Cyclosporin (oral, mittlere Dosis 203 ± 49 mg/Tag, Dauertherapie) -20 Patienten (im Mittel 23 Monate nach Transplantation); Vergleichsgruppe 20 entsprechende Patienten unter Tacrolimus (im Mittel 23 Monate nach Transplantation) ↑ Midazolam ↑1,15a ↑1,37a
  • -Roxithromycin (oral 300 mg einmal täglich über 6 Tage) gesunde Probanden (n = 10) ­ Midazolam ­1,37b ­1,46b t1/2 ­1,29b
  • +Roxithromycin (oral 300 mg einmal täglich über 6 Tage) gesunde Probanden (n = 10) ↑ Midazolam ↑1,37b ↑1,46b t1/2 ↑1,29b
  • -Propiverin (oral 15 mg zweimal täglich über 7 Tage) gesunde Probanden (n = 16) ­ Midazolam ­1,35d ­1,46d (1,36-1,57)e t1/2 «1,01d
  • +Propiverin (oral 15 mg zweimal täglich über 7 Tage) gesunde Probanden (n = 16) ↑ Midazolam ↑1,35d ↑1,46d (1,36-1,57)e t1/2 ↔1,01d
  • -Enzalutamide (oral 160 mg zweimal täglich) ¯ Midazolam (NS) - ¯0,14NS
  • +Enzalutamide (oral 160 mg zweimal täglich) ↓ Midazolam (NS) - ↓0,14NS
  • -Rifampicin Oral 600 mg einmal täglich oder 5-7 Tage gesunde Probanden, (n=62) ¯ Midazolam ¯0,064-0,10a ¯0,0412-0,103a t1/2 ¯ 0,419-0,429a CL/F ­ 22,1a Ein bedeutender Geschlechtseffekt wurde beobachtet bezüglich der Induktion der oralen Midazolam-Clearance mit einem grösseren Effekt in Männern als in Frauen.
  • +Rifampicin Oral 600 mg einmal täglich oder 5-7 Tage gesunde Probanden, (n=62) ↓Midazolam ↓0,064-0,10a ↓0,0412-0,103a t1/2 ↓ 0,419-0,429a CL/F ↑ 22,1a Ein bedeutender Geschlechtseffekt wurde beobachtet bezüglich der Induktion der oralen Midazolam-Clearance mit einem grösseren Effekt in Männern als in Frauen.
  • -Carbamazepin (CBZ) und Phenytoin (PHT) (oral CBZ (700-900 mg zweimal täglich) und PHT (150-300 mg zweimal täglich entweder getrennt oder beide Arzneimittel zusammen) epileptische Patienten (n=6) unter begleitender CBZ oderr PHT Therapie im Verglich zu 7 gesunden Kontroll-Probanden. ¯ Midazolam ¯0,07b ¯0,057b t1/2¯ 0,42b
  • +Carbamazepin (CBZ) und Phenytoin (PHT) (oral CBZ (700-900 mg zweimal täglich) und PHT (150-300 mg zweimal täglich entweder getrennt oder beide Arzneimittel zusammen) epileptische Patienten (n=6) unter begleitender CBZ oderr PHT Therapie im Verglich zu 7 gesunden Kontroll-Probanden. ↓ Midazolam ↓0,07b ↓0,057b t1/2↓ 0,42b
  • -Mitotane (oral verschiedene Dosen (3.5 g dreimal täglich; 1.0 g dreimal täglich gestoppt; 0.5 g dreimal täglich.; 1-2 x 0.5 g jeder zweite Tag)) -Patienten mit Nebennierenrindenkarzinom, n=4 andere Patienten ohne Mitotan, n=7 (Kontrollgruppe) ¯ Midazolam - ¯0,055a - Der induzierende Effekt von Mitotan auf CYP3A4 ist extrem potent und dauert sogar über Monate nach Mitotan-Therapieende hinaus.
  • -1’-OH-Midazolam ­11,7a
  • +Mitotane (oral verschiedene Dosen (3.5 g dreimal täglich; 1.0 g dreimal täglich gestoppt; 0.5 g dreimal täglich.; 1-2 x 0.5 g jeder zweite Tag)) -Patienten mit Nebennierenrindenkarzinom, n=4 andere Patienten ohne Mitotan, n=7 (Kontrollgruppe) ↓ Midazolam - ↓0,055a - Der induzierende Effekt von Mitotan auf CYP3A4 ist extrem potent und dauert sogar über Monate nach Mitotan-Therapieende hinaus.
  • +1’-OH-Midazolam ↑11,7a
  • -Johanniskraut -Oral 300 mg dreimal täglich über 2 Wochen gesunde Probanden (n=12) ¯ Midazolam ¯0,57a 0.48a CL/F ­ 2,09a Schwankungen in der Zusammensetzung des kommerziell erhältlichen Johanniskraut-Extraktes sind erheblich, was zu einer bedeutenden Ungewissheit bezüglich des Ausmasses und der Zeitkurve der Arzneimittelinteraktion mit dem Nahrungsergänzungsmittel führen kann.
  • -1’-OH-Midazolam Fraction of dose in urine as 1’OH-mid « 0,93a
  • +Johanniskraut -Oral 300 mg dreimal täglich über 2 Wochen gesunde Probanden (n=12) ↓ Midazolam ↓0,57a 0.48a CL/F ↑ 2,09a Schwankungen in der Zusammensetzung des kommerziell erhältlichen Johanniskraut-Extraktes sind erheblich, was zu einer bedeutenden Ungewissheit bezüglich des Ausmasses und der Zeitkurve der Arzneimittelinteraktion mit dem Nahrungsergänzungsmittel führen kann.
  • +1’-OH-Midazolam Fraction of dose in urine as 1’OH-mid ↔ 0,93a
  • -Vemurafenib [ (oral 960 mg zweimal täglich über 15 Tage) gesunde Probanden (n=20) ¯ Midazolam 1’-OH-Midazolam ¯0,65d (0,54-0,78)e ­1,23d (1,04-1,44)e ¯0,61d (0,50-0,74)e ­1,34d (1,17-1,54)e AUCmid/AUC1’OH ratio ­ 2,22d (1,86-2,65)e
  • +Vemurafenib [ (oral 960 mg zweimal täglich über 15 Tage) gesunde Probanden (n=20) ↓ Midazolam 1’-OH-Midazolam ↓0,65d (0,54-0,78)e ↑1,23d (1,04-1,44)e ↓0,61d (0,50-0,74)e ↑1,34d (1,17-1,54)e AUCmid/AUC1’OH ratio ↑ 2,22d (1,86-2,65)e
  • -Ticagrelor Oral 180 mg zweimal täglich über 6 Tage; 400 mg einmal täglich über 6 Tage gesunde Probanden (n=52) ¯ Midazolam ¯0,73-0,76d ¯ 0,68-0,70d t1/2 « 0,898-1,06c CL/F ­ 1,39-1,46c
  • -1’-OH-Midazolam 4-OH-Midazolam «0,90-1,02d ¯0,60-0,65d « 0,91-1,00d ¯0,53-0,58d AUC1’OH/AUCmid ratio « 1,18-1,48c AUC4OH/AUCmid ratio « 0,786-0,815c
  • +Ticagrelor Oral 180 mg zweimal täglich über 6 Tage; 400 mg einmal täglich über 6 Tage gesunde Probanden (n=52) ↓ Midazolam ↓0,73-0,76d ↓ 0,68-0,70d t1/2 ↔ 0,898-1,06c CL/F ↑ 1,39-1,46c
  • +1’-OH-Midazolam 4-OH-Midazolam ↔0,90-1,02d 0,60-0,65d ↔ 0,91-1,00d 0,53-0,58d AUC1’OH/AUCmid ratio ↔ 1,18-1,48c AUC4OH/AUCmid ratio ↔ 0,786-0,815c
  • -Clobazam (oral 40 mg einmal täglich über 15 Tage) gesunde Probanden (n=18) ¯ Midazolam ¯0,76d (0,67-0,88)e ¯ 0,73d (0,65-0,80)e t1/2 « 0,878a
  • -1’-OH-Midazolam ­2,32d (1,91-2,82)e ­4,32d (3,78-4,94)e AUC1’OH/AUCmid ratio ­ 5,51a
  • +Clobazam (oral 40 mg einmal täglich über 15 Tage) gesunde Probanden (n=18) ↓ Midazolam ↓0,76d (0,67-0,88)e ↓ 0,73d (0,65-0,80)e t1/2 ↔0,878a
  • +1’-OH-Midazolam ↑2,32d (1,91-2,82)e ↑4,32d (3,78-4,94)e AUC1’OH/AUCmid ratio ↑ 5,51a
  • -Quercetin (oral 500 mg einmal täglich über 13 Tage) gesunde Probanden (n=18) ¯ Midazolam ­1,2a ¯0,781a t1/2 ¯ 0,75a
  • -Panax Ginseng (oral 500 mg (5% Ginsenoside) zweimal täglich über 28 Tage) gesunde Probanden (n=12) ¯ Midazolam ¯0,74d (0,56-0,93)e ¯0,66d (0,55-0,78)e t1/2 ¯ 0,71d (0,53-0,90)e CL/F­1,51d (1,17-1,86)e
  • +Quercetin (oral 500 mg einmal täglich über 13 Tage) gesunde Probanden (n=18) ↓ Midazolam ↑1,2a ↓0,781a t1/2 ↓ 0,75a
  • +Panax Ginseng (oral 500 mg (5% Ginsenoside) zweimal täglich über 28 Tage) gesunde Probanden (n=12) ↓ Midazolam ↓0,74d (0,56-0,93)e ↓0,66d (0,55-0,78)e t1/2 ↓ 0,71d (0,53-0,90)e CL/F1,51d (1,17-1,86)e
  • -Efavirenz (oral 400 mg Einzeldosis) gesunde Probanden (n=12) ¯ Midazolam - ¯ 0,591d CL/F ­ 1,70d
  • -1’-OH-Midazolam AUC1’OH/AUCmid ratio ­ 1,64d
  • +Efavirenz (oral 400 mg Einzeldosis) gesunde Probanden (n=12) ↓ Midazolam - ↓ 0,591d CL/F ↑ 1,70d
  • +1’-OH-Midazolam AUC1’OH/AUCmid ratio ↑ 1,64d
  • +
  • +1’-OH: 1’-OH-Midazolam; AUC: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve; CL: Clearance; CL/F: orale Clearance; Cmax: maximale Konzentration; mid: Midazolam; t1/2 Halbwertzeit;
  • +kA keine Angabe
  • +a Verhältnis der arithmetischen Mittelwerte (±SD)
  • +b Verhältnis der arithmetischen Mittelwerte (±SEM)
  • +c geometrisches Mittel
  • +d Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (GMR; Geometric Mean Ratio) oder geometrischen Kleinste-Quadrate-Mittelwerte (GLS; Geometric Least Square) (90%-KI) e 90%-KIf 95%-KIg Verhältnis der Medianeh Verhältnis der harmonischen Mittelwerte
  • +CYP3A4-Induktoren
  • +Patienten unter gleichzeitiger Therapie mit Midazolam und CYP3A4-Induktoren können erhöhte Midazolam Dosen benötigen, insbesondere bei Ko-administration mit einem starken CYP3A4-Induktor. Die nachfolgende Tabelle gibt klinische Beispiele pharmakokinetischer Arzneimittelinteraktionen mit Midazolam nach oraler Verabreichung von CYP3A Induktoren. Die angegebenen nummerischen Werte stellen das Verhältnis der in Anwesenheit und Abwesenheit (Kontrolle) des Wirkstoffs, mit dem die Wechselwirkung besteht, gemessenen Parameter dar.
  • +Tabelle 2: Wechselwirkungen zwischen oral verabreichtem Midazolam und Arzneimitteln, die CYP3A induzieren
  • +Wirkstoff Wirkung auf das Arzneimittel Cmax (Verhältnis der Mittelwerte) AUC (Verhältnis der Mittelwerte) Halbwertszeit (t1/2), sonstige Parameter (Verhältnis der Mittelwerte) Klinische Anmerkungen/ potenzieller Wechselwirkungsmechanismen
  • +Starke CYP3A-Induktoren: AUC von Midazolam um ≥80% verkleinert Dosierungs-Empfehlung: Die Wirksamkeit von Midazolam kann wahrscheinlich reduziert sein. Ziehen Sie in Betracht, die Midazolamdosis zu erhöhen, um die gewünschte Wirkung zu erzielen.
  • +Antiandrogene
  • +Enzalutamide (oral 160 mg zweimal täglich) ↓ Midazolam (NS) - ↓0,14NS
  • +Antibiotika
  • +Rifampicin Oral 600 mg einmal täglich oder 5-7 Tage gesunde Probanden, (n=62) ↓ Midazolam ↓0,064-0,10a ↓0,0412-0,103a t1/2 ↓ 0,419-0,429a CL/F ↑ 22,1a Ein bedeutender Geschlechtseffekt wurde beobachtet bezüglich der Induktion der oralen Midazolam-Clearance mit einem grösseren Effekt in Männern als in Frauen.
  • +Antikonvulsiva
  • +Carbamazepin (CBZ) und Phenytoin (PHT) (oral CBZ (700-900 mg zweimal täglich) und PHT (150-300 mg zweimal täglich entweder getrennt oder beide Arzneimittel zusammen) epileptische Patienten (n=6) unter begleitender CBZ oderr PHT Therapie im Verglich zu 7 gesunden Kontroll-Probanden. ↓ Midazolam ↓0,07b ↓0,057b t1/2↓ 0,42b
  • +Antineoplastische Arzneimittel
  • +Mitotane (oral verschiedene Dosen (3.5 g dreimal täglich; 1.0 g dreimal täglich gestoppt; 0.5 g dreimal täglich.; 1-2 x 0.5 g jeder zweite Tag)) -Patienten mit Nebennierenrindenkarzinom, n=4 andere Patienten ohne Mitotan, n=7 (Kontrollgruppe) ↓ Midazolam - ↓0,055a - Der induzierende Effekt von Mitotan auf CYP3A4 ist extrem potent und dauert sogar über Monate nach Mitotan-Therapieende hinaus.
  • +1’-OH-Midazolam ↑11,7a
  • +Mittelstarke CYP3A-Induktoren: AUC von Midazolam um ≥50% bis <80% verkleinert Eine reduzierte therapeutische Aktivität von Midazolam sollte in Betracht gezogen werden während einer Langzeit Behandlung mit mittelstarken CYP3A-Induktoren
  • +Pflanzliche Arzneimittel und Nahrungsmittel
  • +Johanniskraut -Oral 300 mg dreimal täglich über 2 Wochen gesunde Probanden (n=12) ↓ Midazolam ↓0,57a 0.48a CL/F ↑ 2,09a Schwankungen in der Zusammensetzung des kommerziell erhältlichen Johanniskraut-Extraktes sind erheblich, was zu einer bedeutenden Ungewissheit bezüglich des Ausmasses und der Zeitkurve der Arzneimittelinteraktion mit dem Nahrungsergänzungsmittel führen kann.
  • +1’-OH-Midazolam Fraction of dose in urine as 1’OH-mid ↔ 0,93a
  • +Schwache CYP3A-Induktoren: AUC von Midazolam um ≥20% bis <50% verkleinert Die Wirksamkeit von Midazolam kann reduziert sein. Ziehen Sie in Betracht, die Midazolamdosis zu erhöhen, um die gewünschte Wirkung zu erzielen.
  • +Antineoplastische Arzneimittel
  • +Vemurafenib [ (oral 960 mg zweimal täglich über 15 Tage) gesunde Probanden (n=20) ↓ Midazolam 1’-OH-Midazolam ↓0,65d (0,54-0,78)e ↑1,23d (1,04-1,44)e ↓0,61d (0,50-0,74)e ↑1,34d (1,17-1,54)e AUCmid/AUC1’OH ratio ↑ 2,22d (1,86-2,65)e
  • +Antithrombotika
  • +Ticagrelor Oral 180 mg zweimal täglich über 6 Tage; 400 mg einmal täglich über 6 Tage gesunde Probanden (n=52) ↓ Midazolam ↓0,73-0,76d ↓ 0,68-0,70d t1/2 ↔0,898-1,06c CL/F ↑ 1,39-1,46c
  • +1’-OH-Midazolam 4-OH-Midazolam ↔0,90-1,02d &#xF0AF;0,60-0,65d ↔ 0,91-1,00d &#xF0AF;0,53-0,58d AUC1’OH/AUCmid ratio ↔ 1,18-1,48c AUC4OH/AUCmid ratio ↔ 0,786-0,815c
  • +Benzodiazepin Derivate
  • +Clobazam (oral 40 mg einmal täglich über 15 Tage) gesunde Probanden (n=18) ↓ Midazolam ↓0,76d (0,67-0,88)e ↓ 0,73d (0,65-0,80)e t1/2 ↔ 0,878a
  • +1’-OH-Midazolam ↑2,32d (1,91-2,82)e ↑4,32d (3,78-4,94)e AUC1’OH/AUCmid ratio ↑ 5,51a
  • +Pflanzliche Arzneimittel
  • +Quercetin (oral 500 mg einmal täglich über 13 Tage) gesunde Probanden (n=18) ↓ Midazolam ↑1,2a ↓0,781a t1/2 ↓ 0,75a
  • +Panax Ginseng (oral 500 mg (5% Ginsenoside) zweimal täglich über 28 Tage) gesunde Probanden (n=12) ↓ Midazolam ↓0,74d (0,56-0,93)e ↓0,66d (0,55-0,78)e t1/2 ↓0,71d (0,53-0,90)e CL/F↑1,51d (1,17-1,86)e
  • +Nicht nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren
  • +Efavirenz (oral 400 mg Einzeldosis) gesunde Probanden (n=12) ↓ Midazolam &#xF02D; ↓ 0,591d CL/F ↑ 1,70d
  • +1’-OH-Midazolam AUC1’OH/AUCmid ratio ↑ 1,64d
  • -Sehr selten: Verwirrungszustand, Desorientierung, Schwankungen der Stimmung bzw. der Emotionen. Diese Erscheinungen treten vor allem zu Behandlungsbeginn auf und verschwinden bei fortgesetzter Verabreichung im Allgemeinen wieder. Eine vorbestehende Depression kann während der Behandlung mit Benzodiazepinen erkennbar werden.
  • +Sehr selten: Verwirrungszustand, Desorientierung, Schwankungen der Stimmung bzw. der Emotionen. Diese Erscheinungen treten vor allem zu Behandlungsbeginn auf und verschwinden bei fortgesetzter Verabreichung im Allgemeinen wieder.
  • +Eine vorbestehende Depression kann während der Behandlung mit Benzodiazepinen erkennbar werden.
  • -Anterograde Amnesie, auch bei therapeutischer Dosierung möglich. Das Risiko steigt mit höherer Dosierung. Die amnestische Wirkung kann möglicherweise mit unangemessenem Verhalten verbunden sein. Die anterograde Amnesie kann auch am Ende des Eingriffs noch vorliegen, in Einzelfällen wurde über eine noch längere Dauer berichtet.
  • +Anterograde Amnesie, auch bei therapeutischer Dosierung möglich. Das Risiko steigt mit höherer Dosierung. Die amnestische Wirkung kann möglicherweise mit unangemessenem Verhalten verbunden sein.
  • +Die anterograde Amnesie kann auch am Ende des Eingriffs noch vorliegen, in Einzelfällen wurde über eine noch längere Dauer berichtet.
  • -CPS Cito Pharma Services GmbH, 8610 Uster
  • +CHEPLAPHARM Schweiz GmbH, 4102 Binningen
 
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