• -Dormicum sollte bei diesen Patientengruppen aufgrund der veränderten Pharmakokinetik (verlängerte Eliminationshalbwertszeit, erhöhte Bioverfügbarkeit) mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen» und «Dosierung/Anwendung»).Niereninsuffizienz
• +Dormicum sollte bei diesen Patientengruppen aufgrund der veränderten Pharmakokinetik (verlängerte Eliminationshalbwertszeit, erhöhte Bioverfügbarkeit) mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen» und «Dosierung/Anwendung»).
• +Niereninsuffizienz
• -Im Falle einer CYP3A4-Induktion und einer irreversiblen Hemmung (sogenannte mechanismusbasierte Inhibition) kann der Einfluss auf die Pharmakokinetik von Midazolam für mehrere Tage bis mehrere Wochen nach der Einnahme des CYP3A4-Modulators anhalten. Beispiele für mechanismusbasierte CYP3A-Hemmer sind antibakterielle Arzneimittel (unter anderem Clarithromycin, Erythromycin, Isoniazid), antiretrovirale Wirkstoffe (z.B. HIV-Proteasehemmer wie z.B. Ritonavir, einschliesslich Ritonavir-geboosteter Proteasehemmer und Delavirdin), Kalziumkanal-Blocker (z.B. Verapamil und Diltiazem), Tyrosinkinase-Hemmer (z.B. Imatinib, Lapatinib, Idelalisib) oder der Östrogenrezeptor- Modulator Raloxifen.
• +Im Falle einer CYP3A4-Induktion und einer irreversiblen Hemmung (sogenannte mechanismusbasierte Inhibition) kann der Einfluss auf die Pharmakokinetik von Midazolam für mehrere Tage bis mehrere Wochen nach der Einnahme des CYP3A4-Modulators anhalten. Beispiele für mechanismusbasierte CYP3A-Hemmer sind antibakterielle Arzneimittel (unter anderem Clarithromycin, Erythromycin, Isoniazid), antiretrovirale Wirkstoffe (z.B. HIV-Proteasehemmer wie z.B. Ritonavir, einschliesslich Ritonavirgeboosteter Proteasehemmer und Delavirdin), Kalziumkanal-Blocker (z.B. Verapamil und Diltiazem), Tyrosinkinase-Hemmer (z.B. Imatinib, Lapatinib, Idelalisib) oder der Östrogenrezeptor- Modulator Raloxifen.
• -Die folgende Tabelle führt Beispiele für klinische pharmakokinetische Arzneimittelwechselwirkungen von oral verabreichtem Midazolam mit CYP3A-Inhibitoren auf. Die angegebenen nummerischen Werte stellen das Verhältnis der in Anwesenheit und Abwesenheit (Kontrolle) des Wirkstoffs, mit dem die Wechselwirkung besteht, gemessenen Parameter dar.Tabelle 1: Wechselwirkungen zwischen oral verabreichtem Midazolam und CYP3A-Inhibitoren
• +Die folgende Tabelle führt Beispiele für klinische pharmakokinetische Arzneimittelwechselwirkungen von oral verabreichtem Midazolam mit CYP3A-Inhibitoren auf. Die angegebenen nummerischen Werte stellen das Verhältnis der in Anwesenheit und Abwesenheit (Kontrolle) des Wirkstoffs, mit dem die Wechselwirkung besteht, gemessenen Parameter dar.
• +Tabelle 1: Wechselwirkungen zwischen oral verabreichtem Midazolam und CYP3A-Inhibitoren
• -Ketoconazol Oral 200–400 mg einmal täglich, 400 mg zweimal täglich über mehrere Tage gesunde Probanden (n = 28) ­ Midazolam ­ 3,7–4,2a ­ 8,72–16,0a t1/2­ 2,61–3,10a
• -Itraconazol Oral 100–200 mg einmal täglich über mehrere Tage gesunde Probanden (n = 33) ­ Midazolam ­2,5–3,4a ­5,75-10,8a t1/2­ 1,92–3,60a
• -Voriconazol (oral 400 mg zweimal täglich am ersten Tag, 200 mg zweimal täglich am zweiten Tag) gesunde Probanden (n = 10) ­ Midazolam ­3,6d(2,9–4,4)e ­9,85d(8,23–11,8)e t1/2­ 3,57d (3,09–4,12)e
• -1’-OH-Midazolam « 0,89d (0,64–1,2) e ­2,39d (2,09–2,73) e AUC1’-OH/AUCmid-Verhältnis ¯ 0,24d (0,20–0,30)e
• +Ketoconazol Oral 200–400 mg einmal täglich, 400 mg zweimal täglich über mehrere Tage gesunde Probanden (n = 28) Midazolam  3,7–4,2a 8,72–16,0a t1/2 2,61–3,10a
• +Itraconazol Oral 100–200 mg einmal täglich über mehrere Tage gesunde Probanden (n = 33) Midazolam 2,5–3,4a 5,75-10,8a t1/2 1,92–3,60a
• +Voriconazol (oral 400 mg zweimal täglich am ersten Tag, 200 mg zweimal täglich am zweiten Tag) gesunde Probanden (n = 10) Midazolam  3,6d(2,9–4,4)e  9,85d(8,23–11,8)e t1/2 3,57d (3,09–4,12)e
• +1’-OH-Midazolam  0,89d (0,64–1,2) e 2,39d (2,09–2,73) e AUC1’-OH/AUCmid-Verhältnis ↓ 0,24d (0,20–0,30)e
• -Lopinavir/Ritonavir (LPV/R) (oral 400 mg LPV + 100 mg R zweimal täglich über 14 Tage) gesunde Probanden (n = 14) ­ Midazolam CL/F¯ 0,08d (0,07–0,11)f
• -Saquinavir/Ritonavir (SAQ/R) (oral SAQ 1000 mg / R 100 mg zweimal täglich über 15 Tage) gesunde Probanden (n = 18) ­ Midazolam ­4,3d (3,6-5,0)e ­12,4d (10,8–14,4)e t1/2­ 3,19d
• -1’-OH-Midazolam ¯0,15d (0,12–0,18)e ¯0,49d (0,43-0,56)e
• -Gepoolte Daten: Danoprevir/Ritonavir (DAN/R) oral DAN 100–200 mg / R 100 mg einmal täglich; 200 mg / 100 mg zweimal täglich über 15 Tage behandlungsnaïve Patienten (n = 25) ­ Midazolam ­2,6a ­9,41d (8,11-10,9)e
• -¯1’-OH-Midazolam ¯0,097a ¯0,111a AUC1’-OH/AUCmid-Verhältnis¯0,012d (0,008–0,016)e
• +Lopinavir/Ritonavir (LPV/R) (oral 400 mg LPV + 100 mg R zweimal täglich über 14 Tage) gesunde Probanden (n = 14)  Midazolam CL/F↓ 0,08d (0,07–0,11)f
• +Saquinavir/Ritonavir (SAQ/R) (oral SAQ 1000 mg / R 100 mg zweimal täglich über 15 Tage) gesunde Probanden (n = 18)  Midazolam  4,3d (3,6-5,0)e  12,4d (10,8–14,4)e t1/2 3,19d
• +1’-OH-Midazolam ↓ 0,15d (0,12–0,18)e ↓ 0,49d (0,43-0,56)e
• +Gepoolte Daten: Danoprevir/Ritonavir (DAN/R) oral DAN 100–200 mg / R 100 mg einmal täglich; 200 mg / 100 mg zweimal täglich über 15 Tage behandlungsnaïve Patienten (n = 25)  Midazolam  2,6a  9,41d (8,11-10,9)e
• +↓ 1’-OH-Midazolam ↓ 0,097a ↓ 0,111a AUC1’-OH/AUCmid-Verhältnis↓ 0,012d (0,008–0,016)e
• -Clarithromycin 500 mg zweimal täglich Oral 500 mg zweimal täglich über 7 Tage gesunde Probanden (inkl. Ältere > 65 J.) (n = 32) ­ Midazolam ­2,8a ­7,00a(­9,61a Frauen) CL/F ¯0,14a (¯0.09a Frauen) Bei Frauen war die Wechselwirkung stärker als bei Männern
• +Clarithromycin 500 mg zweimal täglich Oral 500 mg zweimal täglich über 7 Tage gesunde Probanden (inkl. Ältere > 65 J.) (n = 32)  Midazolam  2,8a  7,00a( 9,61a Frauen) CL/F ↓ 0,14a (↓ 0.09a Frauen) Bei Frauen war die Wechselwirkung stärker als bei Männern
• -Idelalisib (oral 150 mg zweimal täglich, mehrmalige Gabe) gesunde Probanden (n = 11) ­ Midazolam ­2,4d (2,00-2,83)e ­ 5,37d (4,56–6,32)e
• +Idelalisib (oral 150 mg zweimal täglich, mehrmalige Gabe) gesunde Probanden (n = 11)  Midazolam  2,4d (2,00-2,83)e  5,37d (4,56–6,32)e
• -Fluconazol Oral 200 mg einmal täglich 5 Tage; 400 mg Einzeldosis; Intravenös 400 mg über 60 Min. gesunde Probanden ­ Midazolam ­1,7–2,3a ­3,44-3,73a t1/2­ 2,10-2-23a Mittelstarke CYP3A-Hemmung. Fluconazol verstärkt die pharmakodynamische Wirkung von Midazolam sowohl nach oraler als auch nach i.v. Gabe, ohne Unterschied zwischen den Verabreichungswegen
• -1’-OH-Midazolam « 0,81–0,90b ­1,50–1,56b AUC1’-OH/AUCmid-Verhältnis¯0,436–0,462b
• -Posaconazol Oral 50–400 mg einmal täglich über 7 bis 8 Tage gesunde Probanden (n = 57) ­ Midazolam 2,0–2,7d 3,04-6,00d t1/2 1,66–2,63 a
• +Fluconazol Oral 200 mg einmal täglich 5 Tage; 400 mg Einzeldosis; Intravenös 400 mg über 60 Min. gesunde Probanden  Midazolam  1,7–2,3a  3,44-3,73a t1/2 2,10-2-23a Mittelstarke CYP3A-Hemmung. Fluconazol verstärkt die pharmakodynamische Wirkung von Midazolam sowohl nach oraler als auch nach i.v. Gabe, ohne Unterschied zwischen den Verabreichungswegen
• +1’-OH-Midazolam  0,81–0,90b  1,50–1,56b AUC1’-OH/AUCmid-Verhältnis↓ 0,436–0,462b
• +Posaconazol Oral 50–400 mg einmal täglich über 7 bis 8 Tage gesunde Probanden (n = 57)  Midazolam  2,0–2,7d  3,04-6,00d t1/2 1,66–2,63 a
• -Diltiazem (oral 60 mg dreimal täglich über 2 Tage) gesunde Probanden (n = 9) ­ Midazolam 2,0b 3,75b t1/2­ 1,49b Mittelstarke CYP3A-Hemmung *Diltiazem ist ein irreversibler Inhibitor der CYP3A-Aktivität im Dünndarm, ohne entsprechende Änderung der Konzentrationen von CYP3A4-mRNA oder -Protein im Darm. Die Änderungen in der Pharmakokinetik von Midazolam nach der gleichzeitigen Gabe mit dem Kalziumkanalblocker waren mit einer deutlichen und länger anhaltenden sedativen Wirkung verbunden. Falls sich die Gabe von Midazolam nicht vermeiden lässt, sollte die Midazolam-Dosis bei gleichzeitiger Behandlung mit Diltiazem bzw. Verapamil um mindestens 50% verringert werden, um unnötig tiefen Schlaf und verlängerte hypnotische Wirkungen zu vermeiden. Es ist auch zu beachten, dass die Eliminationshalbwertszeit von Midazolam durch Diltiazem bzw. Verapamil erhöht wird, was dosisunabhängig zu einer länger anhaltenden Wirkung führen kann. Da Diltiazem bzw. Verapamil ein mechanismusbasierter Inhibitor von CYP3A ist, klingt der Hemmeffekt nach einer Unterbrechung der Diltiazem bzw. Verapamilbehandlung nur langsam ab.
• -Verapamil (oral 80 mg dreimal täglich über 2 Tage) gesunde Probanden (n = 9) ­ Midazolam 2,0b 2,92b t1/2­ 1,41b
• +Diltiazem (oral 60 mg dreimal täglich über 2 Tage) gesunde Probanden (n = 9)  Midazolam  2,0b  3,75b t1/2 1,49b Mittelstarke CYP3A-Hemmung *Diltiazem ist ein irreversibler Inhibitor der CYP3A-Aktivität im Dünndarm, ohne entsprechende Änderung der Konzentrationen von CYP3A4-mRNA oder -Protein im Darm. Die Änderungen in der Pharmakokinetik von Midazolam nach der gleichzeitigen Gabe mit dem Kalziumkanalblocker waren mit einer deutlichen und länger anhaltenden sedativen Wirkung verbunden. Falls sich die Gabe von Midazolam nicht vermeiden lässt, sollte die Midazolam-Dosis bei gleichzeitiger Behandlung mit Diltiazem bzw. Verapamil um mindestens 50% verringert werden, um unnötig tiefen Schlaf und verlängerte hypnotische Wirkungen zu vermeiden. Es ist auch zu beachten, dass die Eliminationshalbwertszeit von Midazolam durch Diltiazem bzw. Verapamil erhöht wird, was dosisunabhängig zu einer länger anhaltenden Wirkung führen kann. Da Diltiazem bzw. Verapamil ein mechanismusbasierter Inhibitor von CYP3A ist, klingt der Hemmeffekt nach einer Unterbrechung der Diltiazem bzw. Verapamilbehandlung nur langsam ab.
• +Verapamil (oral 80 mg dreimal täglich über 2 Tage) gesunde Probanden (n = 9)  Midazolam  2,0b  2,92b t1/2 1,41b
• -Erythromycin (oral 500 mg dreimal täglich) gesunde Probanden (n = 12) ­ Midazolam ­2,7b ­4,42b t1/2­ 2,38b Mittelstarker CYP3A-Inhibitor. Erythromycin sollte nicht mit für Midazolam behandelte Patienten verordnet werden, oder die Midazolam-Dosis muss um 50% bis 75% reduziert werden.
• -Telithromycin ­ Midazolam - ­6,1kA t1/2­ 2,5kA Mittelstarker CYP3A-Inhibitor Patienten, die hoch wirksames Telithromycin erhalten, zeigen möglicherweise eine verstärkte Midazolamwirkung. ∗ Telithromycin ist ein CYP3A4-Inhibitor. Die Wechselwirkung zwischen Telithromycin und CYP3A4 ähnelt der nach Clarithromycin beobachteten. Die orale Gabe von Midazolam zusammen mit Telithromycin sollte vermieden werden.
• +Erythromycin (oral 500 mg dreimal täglich) gesunde Probanden (n = 12)  Midazolam  2,7b  4,42b t1/2 2,38b Mittelstarker CYP3A-Inhibitor. Erythromycin sollte nicht mit für Midazolam behandelte Patienten verordnet werden, oder die Midazolam-Dosis muss um 50% bis 75% reduziert werden.
• +Telithromycin  Midazolam -  6,1kA t1/2 2,5kA Mittelstarker CYP3A-Inhibitor Patienten, die hoch wirksames Telithromycin erhalten, zeigen möglicherweise eine verstärkte Midazolamwirkung. ∗ Telithromycin ist ein CYP3A4-Inhibitor. Die Wechselwirkung zwischen Telithromycin und CYP3A4 ähnelt der nach Clarithromycin beobachteten. Die orale Gabe von Midazolam zusammen mit Telithromycin sollte vermieden werden.
• -Aprepitant Oral 125 mg an Tag 1, 80 mg einmal täglich über 4 Tage) gesunde Probanden (n = 8) ­ Midazolam 1,94d (1,35–2,78)f (C1h-Wert) 3,30d (2,39–4,56)f t1/2 1,96h Mittelstarke CYP3A-Hemmung Bei 25 mg einmal täglich über 4 Tage kam es zu keiner Wechselwirkung
• -Netupitant (oral 300 mg Einzeldosis) gesunde Probanden (n = 10) ­ Midazolam 1,36a (1,16–1,59)e 2,26a (1,89-2,70)e t1/2 1,64a MittelstarkeCYP3A-Hemmung ∗ Netupitant ist ein mittelstarker Inhibitor von CYP3A4. Bei einer Dosierung, wie sie zur Behandlung chemotherapiebedingter Übelkeit und Emesis eingesetzt wird, verändert es die Pharmakokinetik von CYP3A4-Substraten wie Midazolam. Die gleichzeitige Gabe von Netupitant mit anderen Wirkstoffen, die Substrate von CYP3A4 sind, kann eine Dosisanpassung erfordern.
• +Aprepitant Oral 125 mg an Tag 1, 80 mg einmal täglich über 4 Tage) gesunde Probanden (n = 8)  Midazolam 1,94d (1,35–2,78)f (C1h-Wert) 3,30d (2,39–4,56)f t1/2 1,96h Mittelstarke CYP3A-Hemmung Bei 25 mg einmal täglich über 4 Tage kam es zu keiner Wechselwirkung
• +Netupitant (oral 300 mg Einzeldosis) gesunde Probanden (n = 10)  Midazolam 1,36a (1,16–1,59)e 2,26a (1,89-2,70)e t1/2 1,64a MittelstarkeCYP3A-Hemmung ∗ Netupitant ist ein mittelstarker Inhibitor von CYP3A4. Bei einer Dosierung, wie sie zur Behandlung chemotherapiebedingter Übelkeit und Emesis eingesetzt wird, verändert es die Pharmakokinetik von CYP3A4-Substraten wie Midazolam. Die gleichzeitige Gabe von Netupitant mit anderen Wirkstoffen, die Substrate von CYP3A4 sind, kann eine Dosisanpassung erfordern.
• -Bicalutamid (oral 150 mg einmal täglich über mindestens 3 Monate) -Patienten mit Prostata-Ca im Frühstadium (n = 10) ­ Midazolam  1,13d (0,84–1,51)f 1,27d (0,85-1,92)f -
• +Bicalutamid (oral 150 mg einmal täglich über mindestens 3 Monate) -Patienten mit Prostata-Ca im Frühstadium (n = 10)  Midazolam  1,13d (0,84–1,51)f 1,27d (0,85-1,92)f -
• -Fluvoxamin (oral, titriert von 50 auf 100 mg zweimal täglich, dann 100 mg zweimal täglich über 6 Tage) gesunde Probanden (n = 10) ­ Midazolam 1,63a 1,66a t1/2 2,48a
• +Fluvoxamin (oral, titriert von 50 auf 100 mg zweimal täglich, dann 100 mg zweimal täglich über 6 Tage) gesunde Probanden (n = 10)  Midazolam 1,63a 1,66a t1/2 2,48a
• -Everolimus (oral 10 mg einmal täglich über 5 Tage) gesunde Probanden (n = 23) ­ Midazolam  1,25d (1,14–1,37)e 1,30d (1,22-1,39)e t1/2 1,03d (0,97–1,10)e
• +Everolimus (oral 10 mg einmal täglich über 5 Tage) gesunde Probanden (n = 23)  Midazolam  1,25d (1,14–1,37)e 1,30d (1,22-1,39)e t1/2 1,03d (0,97–1,10)e
• -Simeprevir (oral 150 mg einmal täglich über 10 Tage) gesunde Probanden (n = kA) ­ Midazolam 1,31d(1,19-1,45)e 1,45d (1,35-1,57)e -
• +Simeprevir (oral 150 mg einmal täglich über 10 Tage) gesunde Probanden (n = kA)  Midazolam 1,31d(1,19-1,45)e 1,45d (1,35-1,57)e -
• -Grapefruitsaft (oral 2 x 200 ml Grapefruitsaft, Einzeldosis) gesunde Probanden (n = 8) ­ Midazolam 1,56b 1,52b t1/2 0,979b
• +Grapefruitsaft (oral 2 x 200 ml Grapefruitsaft, Einzeldosis) gesunde Probanden (n = 8)  Midazolam 1,56b 1,52b t1/2 0,979b
• -Berberin (oral 300 mg dreimal täglich über 2 Wochen) gesunde Probanden (n = 17) ­ Midazolam 1,38d (1,07–1,77)e 1,40d (1,17-1,68)e t1/2 1,19d (1,01-1,39)e
• +Berberin (oral 300 mg dreimal täglich über 2 Wochen) gesunde Probanden (n = 17)  Midazolam 1,38d (1,07–1,77)e 1,40d (1,17-1,68)e t1/2 1,19d (1,01-1,39)e
• -Cimetidin (oral 400 mg, 3 Dosen in 12-Stunden-Intervallen) gesunde Probanden (n = 8) ­ Midazolam - 1,35a t1/2 «1,07a
• -Ranitidin (oral 150 mg, 3 Dosen in 12-Stunden-Intervallen) gesunde Probanden (n = 8) ­ Midazolam - 1,23a t1/2 1,21a
• +Cimetidin (oral 400 mg, 3 Dosen in 12-Stunden-Intervallen) gesunde Probanden (n = 8)  Midazolam - 1,35a t1/2  1,07a
• +Ranitidin (oral 150 mg, 3 Dosen in 12-Stunden-Intervallen) gesunde Probanden (n = 8) Midazolam - 1,23a t1/2 1,21a
• -Cyclosporin (oral, mittlere Dosis 203 ± 49 mg/Tag, Dauertherapie) -20 Patienten (im Mittel 23 Monate nach Transplantation); Vergleichsgruppe 20 entsprechende Patienten unter Tacrolimus (im Mittel 23 Monate nach Transplantation) ­ Midazolam 1,15a 1,37a
• +Cyclosporin (oral, mittlere Dosis 203 ± 49 mg/Tag, Dauertherapie) -20 Patienten (im Mittel 23 Monate nach Transplantation); Vergleichsgruppe 20 entsprechende Patienten unter Tacrolimus (im Mittel 23 Monate nach Transplantation)  Midazolam 1,15a 1,37a
• -Roxithromycin (oral 300 mg einmal täglich über 6 Tage) gesunde Probanden (n = 10) ­ Midazolam 1,37b 1,46b t1/2 1,29b
• +Roxithromycin (oral 300 mg einmal täglich über 6 Tage) gesunde Probanden (n = 10)  Midazolam 1,37b 1,46b t1/2 1,29b
• -Propiverin (oral 15 mg zweimal täglich über 7 Tage) gesunde Probanden (n = 16) ­ Midazolam 1,35d 1,46d (1,36-1,57)e t1/2 1,01d
• +Propiverin (oral 15 mg zweimal täglich über 7 Tage) gesunde Probanden (n = 16)  Midazolam 1,35d 1,46d (1,36-1,57)e t1/2 1,01d
• -Johanniskraut -Oral 300 mg dreimal täglich über 2 Wochen gesunde Probanden (n=12) Midazolam 0,57a 0.48a CL/F ­ 2,09a Schwankungen in der Zusammensetzung des kommerziell erhältlichen Johanniskraut-Extraktes sind erheblich, was zu einer bedeutenden Ungewissheit bezüglich des Ausmasses und der Zeitkurve der Arzneimittelinteraktion mit dem Nahrungsergänzungsmittel führen kann.
• -1’-OH-Midazolam Fraction of dose in urine as 1’OH-mid « 0,93a
• +Johanniskraut -Oral 300 mg dreimal täglich über 2 Wochen gesunde Probanden (n=12) Midazolam 0,57a 0.48a CL/F  2,09a Schwankungen in der Zusammensetzung des kommerziell erhältlichen Johanniskraut-Extraktes sind erheblich, was zu einer bedeutenden Ungewissheit bezüglich des Ausmasses und der Zeitkurve der Arzneimittelinteraktion mit dem Nahrungsergänzungsmittel führen kann.
• +1’-OH-Midazolam Fraction of dose in urine as 1’OH-mid  0,93a
• -Vemurafenib [ (oral 960 mg zweimal täglich über 15 Tage) gesunde Probanden (n=20) Midazolam 1’-OH-Midazolam 0,65d (0,54-0,78)e 1,23d (1,04-1,44)e ¯0,61d (0,50-0,74)e 1,34d (1,17-1,54)e AUCmid/AUC1’OH ratio  2,22d (1,86-2,65)e
• +Vemurafenib [ (oral 960 mg zweimal täglich über 15 Tage) gesunde Probanden (n=20) Midazolam 1’-OH-Midazolam 0,65d (0,54-0,78)e 1,23d (1,04-1,44)e 0,61d (0,50-0,74)e 1,34d (1,17-1,54)e AUCmid/AUC1’OH ratio  2,22d (1,86-2,65)e
• -Ticagrelor Oral 180 mg zweimal täglich über 6 Tage; 400 mg einmal täglich über 6 Tage gesunde Probanden (n=52) Midazolam 0,73-0,76d  0,68-0,70d t1/2 « 0,898-1,06c CL/F  1,39-1,46c
• -1’-OH-Midazolam 4-OH-Midazolam 0,90-1,02d 0,60-0,65d « 0,91-1,00d 0,53-0,58d AUC1’OH/AUCmid ratio « 1,18-1,48c AUC4OH/AUCmid ratio  0,786-0,815c
• +Ticagrelor Oral 180 mg zweimal täglich über 6 Tage; 400 mg einmal täglich über 6 Tage gesunde Probanden (n=52) Midazolam 0,73-0,76d  0,68-0,70d t1/2  0,898-1,06c CL/F  1,39-1,46c
• +1’-OH-Midazolam 4-OH-Midazolam 0,90-1,02d 0,60-0,65d  0,91-1,00d 0,53-0,58d AUC1’OH/AUCmid ratio  1,18-1,48c AUC4OH/AUCmid ratio  0,786-0,815c
• -Clobazam (oral 40 mg einmal täglich über 15 Tage) gesunde Probanden (n=18) Midazolam 0,76d (0,67-0,88)e ¯0,73d (0,65-0,80)e t1/2  0,878a
• +Clobazam (oral 40 mg einmal täglich über 15 Tage) gesunde Probanden (n=18) Midazolam 0,76d (0,67-0,88)e  0,73d (0,65-0,80)e t1/2  0,878a
• -Efavirenz (oral 400 mg Einzeldosis) gesunde Probanden (n=12) Midazolam  ¯0,591d CL/F ­ 1,70d
• +Efavirenz (oral 400 mg Einzeldosis) gesunde Probanden (n=12) Midazolam  0,591d CL/F  1,70d