• -Lactose (84 mg pro Tablette), mikrokristalline Cellulose (E460), vorverkleisterte Maisstärke, Magnesiumstearat, Hypromellose, Polyacrylat-Dispersion 30%, Macrogol 6000, Macrogol 400, Talkum, Titan-dioxid (E171), Carmellose-Natrium (0,01 mg Natrium pro Tablette), Indigokarmin (E132)
• +Lactose (84 mg pro Tablette), mikrokristalline Cellulose (E460), vorverkleisterte Maisstärke, Magnesiumstearat, Hypromellose, Polyacrylat-Dispersion 30%, Macrogol 6000, Macrogol 400, Talkum, Titandioxid (E171), Carmellose-Natrium (0,01 mg Natrium pro Tablette), Indigokarmin (E132)
• -·Überempfindlichkeit gegenüber Benzodiazepinen oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung
• -·schwere respiratorische Insuffizienz
• -·Schlafstörungen bei Kindern und Jugendlichen (1-18 Jahre)
• -·schwerer Leberfunktionsstörung (Benzodiazepine sind zur Behandlung von Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht indiziert, da sie eine Enzephalopathie verursachen können)
• -·Myasthenia gravis
• -·Schlafapnoe-Syndrom
• +§Überempfindlichkeit gegenüber Benzodiazepinen oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung
• +§schwere respiratorische Insuffizienz
• +§Schlafstörungen bei Kindern und Jugendlichen (1-18 Jahre)
• +§schwerer Leberfunktionsstörung (Benzodiazepine sind zur Behandlung von Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht indiziert, da sie eine Enzephalopathie verursachen können)
• +§Myasthenia gravis
• +§Schlafapnoe-Syndrom
• -Midazolam wird fast ausschliesslich über das Isoenzym CYP3A4 und CYP3A5 des Zytochroms P450 metabolisiert. CYP3A-Hemmer und -Induktoren haben das Potenzial, die Plasmakonzentrationen, und folglich die pharmakodynamischen Effekte, von Midazolam zu steigern oder zu reduzieren. Ausser der Modulation der CYP3A-Aktivität konnte keine andere Quelle für eine klinisch relevante pharmakokinetische Arzneimittel-Interaktion mit Midazolam nachgewiesen werden. Eine Veränderung der Pharmakokinetik anderer Arzneimittel durch Midazolam ist nicht bekannt.
• -Bei gleichzeitiger Einnahme eines CYP3A4-Hemmers kann die klinische Wirkung von oral verabreichtem Midazolam verstärkt und verlängert werden, so dass eine niedrigere Dosis verwendet werden muss. Umgekehrt kann die Wirkung abgeschwächt und verkürzt sein, wenn gleichzeitig ein CYP3A4-Induktor eingenommen wird, so dass eine höhere Dosis benötigt wird.
• -Im Falle einer CYP3A4-Induktion und einer irreversiblen Hemmung (sogenannte mechanismusbasierte Inhibition) kann der Einfluss auf die Pharmakokinetik von Midazolam für mehrere Tage bis mehrere Wochen nach der Einnahme des CYP3A4-Modulators anhalten. Beispiele für mechanismusbasierte CYP3A-Hemmer sind antibakterielle Arzneimittel (unter anderem Clarithromycin, Erythromycin, Isoniazid), antiretrovirale Wirkstoffe (z.B. HIV-Proteasehemmer wie z.B. Ritonavir, einschliesslich Ritonavir-geboosteter Proteasehemmer und Delavirdin), Kalziumkanal-Blocker (z.B. Verapamil und Diltia-zem), Tyrosinkinase-Hemmer (z.B. Imatinib, Lapatinib, Idelalisib) oder der Östrogenrezeptor- Modulator Raloxifen.
• +Midazolam wird fast ausschliesslich über das Isoenzym CYP3A4 und CYP3A5 des Zytochroms P450 metabolisiert. CYP3A-Hemmer und -Induktoren haben das Potenzial, die Plasmakonzentrationen, und folglich die pharmakodynamischen Effekte, von Midazolam zu steigern oder zu reduzieren. Ausser der Modulation der CYP3A-Aktivität konnte keine andere Quelle für eine klinisch relevante pharmakokinetische Arzneimittel-Interaktion mit Midazolam nachgewiesen werden. Eine Veränderung der Pharmakokinetik anderer Arzneimittel durch Midazolam ist nicht bekannt.Bei gleichzeitiger Einnahme eines CYP3A4-Hemmers kann die klinische Wirkung von oral verabreichtem Midazolam verstärkt und verlängert werden, so dass eine niedrigere Dosis verwendet werden muss. Umgekehrt kann die Wirkung abgeschwächt und verkürzt sein, wenn gleichzeitig ein CYP3A4-Induktor eingenommen wird, so dass eine höhere Dosis benötigt wird.
• +Im Falle einer CYP3A4-Induktion und einer irreversiblen Hemmung (sogenannte mechanismusbasierte Inhibition) kann der Einfluss auf die Pharmakokinetik von Midazolam für mehrere Tage bis mehrere Wochen nach der Einnahme des CYP3A4-Modulators anhalten. Beispiele für mechanismusbasierte CYP3A-Hemmer sind antibakterielle Arzneimittel (unter anderem Clarithromycin, Erythromycin, Isoniazid), antiretrovirale Wirkstoffe (z.B. HIV-Proteasehemmer wie z.B. Ritonavir, einschliesslich Ritonavir-geboosteter Proteasehemmer und Delavirdin), Kalziumkanal-Blocker (z.B. Verapamil und Diltiazem), Tyrosinkinase-Hemmer (z.B. Imatinib, Lapatinib, Idelalisib) oder der Östrogenrezeptor- Modulator Raloxifen.
• -Ketoconazol Oral 200–400 mg einmal täglich, 400 mg zweimal täglich über mehrere Tage gesunde Probanden (n = 28) Midazolam  3,7–4,2a 8,72–16,0a t1/2 2,61–3,10a
• -Itraconazol Oral 100–200 mg einmal täglich über mehrere Tage gesunde Probanden (n = 33) Midazolam 2,5–3,4a 5,75-10,8a t1/2 1,92–3,60a
• -Voriconazol (oral 400 mg zweimal täglich am ersten Tag, 200 mg zweimal täglich am zweiten Tag) gesunde Probanden (n = 10) Midazolam  3,6d(2,9–4,4)e 9,85d(8,23–11,8)e t1/23,57d (3,09–4,12)e
• -1’-OH-Midazolam  0,89d (0,64–1,2) e 2,39d (2,09–2,73) e AUC1’-OH/AUCmid-Verhältnis ↓ 0,24d (0,20–0,30)e
• +Ketoconazol Oral 200–400 mg einmal täglich, 400 mg zweimal täglich über mehrere Tage gesunde Probanden (n = 28) ­Midazolam ­ 3,7–4,2a ­8,72–16,0a t1/2­ 2,61–3,10a
• +Itraconazol Oral 100–200 mg einmal täglich über mehrere Tage gesunde Probanden (n = 33) ­Midazolam ­2,5–3,4a ­5,75-10,8a t1/2­ 1,92–3,60a
• +Voriconazol (oral 400 mg zweimal täglich am ersten Tag, 200 mg zweimal täglich am zweiten Tag) gesunde Probanden (n = 10) ­Midazolam ­ 3,6d(2,9–4,4)e ­ 9,85d(8,23–11,8)e t1/2­ 3,57d (3,09–4,12)e
• +1’-OH-Midazolam « 0,89d (0,64–1,2) e ­2,39d (2,09–2,73) e AUC1’-OH/AUCmid-Verhältnis ↓ 0,24d (0,20–0,30)e
• -Lopinavir/Ritonavir (LPV/R) (oral 400 mg LPV + 100 mg R zweimal täglich über 14 Tage) gesunde Probanden (n = 14)  Midazolam CL/F↓ 0,08d (0,07–0,11)f
• -Saquinavir/Ritonavir (SAQ/R) (oral SAQ 1000 mg / R 100 mg zweimal täglich über 15 Tage) gesunde Probanden (n = 18)  Midazolam 4,3d (3,6-5,0)e 12,4d (10,8–14,4)e t1/23,19d
• +Lopinavir/Ritonavir (LPV/R) (oral 400 mg LPV + 100 mg R zweimal täglich über 14 Tage) gesunde Probanden (n = 14) ­ Midazolam CL/F↓ 0,08d (0,07–0,11)f
• +Saquinavir/Ritonavir (SAQ/R) (oral SAQ 1000 mg / R 100 mg zweimal täglich über 15 Tage) gesunde Probanden (n = 18) ­ Midazolam ­ 4,3d (3,6-5,0)e ­ 12,4d (10,8–14,4)e t1/2­ 3,19d
• -Gepoolte Daten: Danoprevir/Ritonavir (DAN/R) oral DAN 100–200 mg / R 100 mg einmal täglich; 200 mg / 100 mg zweimal täglich über 15 Tage behandlungsnaïve Patienten (n = 25)  Midazolam 2,6a 9,41d (8,11-10,9)e
• +Gepoolte Daten: Danoprevir/Ritonavir (DAN/R) oral DAN 100–200 mg / R 100 mg einmal täglich; 200 mg / 100 mg zweimal täglich über 15 Tage behandlungsnaïve Patienten (n = 25) ­ Midazolam ­ 2,6a ­ 9,41d (8,11-10,9)e
• -Clarithromycin 500 mg zweimal täglich Oral 500 mg zweimal täglich über 7 Tage gesunde Probanden (inkl. Ältere > 65 J.) (n = 32) Midazolam 2,8a 7,00a(9,61a Frauen) CL/F ↓ 0,14a (↓ 0.09a Frauen) Bei Frauen war die Wechselwirkung stärker als bei Männern
• +Clarithromycin 500 mg zweimal täglich Oral 500 mg zweimal täglich über 7 Tage gesunde Probanden (inkl. Ältere > 65 J.) (n = 32) ­ Midazolam ­ 2,8a ­ 7,00a(­ 9,61a Frauen) CL/F ↓ 0,14a (↓ 0.09a Frauen) Bei Frauen war die Wechselwirkung stärker als bei Männern
• -Idelalisib (oral 150 mg zweimal täglich, mehrmalige Gabe) gesunde Probanden (n = 11) Midazolam 2,4d (2,00-2,83)e  5,37d (4,56–6,32)e
• +Idelalisib (oral 150 mg zweimal täglich, mehrmalige Gabe) gesunde Probanden (n = 11) ­ Midazolam ­ 2,4d (2,00-2,83)e ­ 5,37d (4,56–6,32)e
• -Fluconazol Oral 200 mg einmal täglich 5 Tage; 400 mg Einzeldosis; Intravenös 400 mg über 60 Min. gesunde Probanden Midazolam 1,7–2,3a 3,44-3,73a t1/2 2,10-2,23a Mittelstarke CYP3A-Hemmung. Fluconazol verstärkt die pharmakodynamische Wirkung von Midazolam sowohl nach oraler als auch nach i.v. Gabe, ohne Unterschied zwischen den Verabreichungswegen
• -1’-OH-Midazolam  0,81–0,90b 1,50–1,56b AUC1’-OH/AUCmid-Verhältnis↓ 0,436–0,462b
• -Posaconazol Oral 50–400 mg einmal täglich über 7 bis 8 Tage gesunde Probanden (n = 57)  Midazolam 2,0–2,7d 3,04-6,00d t1/21,66–2,63 a
• +Fluconazol Oral 200 mg einmal täglich 5 Tage; 400 mg Einzeldosis; Intravenös 400 mg über 60 Min. gesunde Probanden ­ Midazolam ­ 1,7–2,3a ­ 3,44-3,73a t1/2­ 2,10-2-23a Mittelstarke CYP3A-Hemmung. Fluconazol verstärkt die pharmakodynamische Wirkung von Midazolam sowohl nach oraler als auch nach i.v. Gabe, ohne Unterschied zwischen den Verabreichungswegen
• +1’-OH-Midazolam « 0,81–0,90b ­ 1,50–1,56b AUC1’-OH/AUCmid-Verhältnis↓ 0,436–0,462b
• +Posaconazol Oral 50–400 mg einmal täglich über 7 bis 8 Tage gesunde Probanden (n = 57) ­ Midazolam ­ 2,0–2,7d ­ 3,04-6,00d t1/2­ 1,66–2,63 a
• -Diltiazem (oral 60 mg dreimal täglich über 2 Tage) gesunde Probanden (n = 9) Midazolam 2,0b 3,75b t1/2 1,49b Mittelstarke CYP3A-Hemmung *Diltiazem ist ein irreversibler Inhibitor der CYP3A-Aktivität im Dünndarm, ohne entsprechende Änderung der Konzentrationen von CYP3A4-mRNA oder -Protein im Darm. Die Änderungen in der Pharmakokinetik von Midazolam nach der gleichzeitigen Gabe mit dem Kalziumkanalblocker waren mit einer deutlichen und länger anhaltenden sedativen Wirkung verbunden. Falls sich die Gabe von Midazolam nicht vermeiden lässt, sollte die Midazolam-Dosis bei gleichzeitiger Behandlung mit Diltiazem bzw. Verapamil um mindestens 50% verringert werden, um unnötig tiefen Schlaf und verlängerte hypnotische Wirkungen zu vermeiden. Es ist auch zu beachten, dass die Eliminationshalbwertszeit von Midazolam durch Diltiazem bzw. Verapamil erhöht wird, was dosisunabhängig zu einer länger anhaltenden Wirkung führen kann. Da Diltiazem bzw. Verapamil ein mechanismusbasierter Inhibitor von CYP3A ist, klingt der Hemmeffekt nach einer Unterbrechung der Diltiazem bzw. Verapamilbehandlung nur langsam ab.
• -Verapamil (oral 80 mg dreimal täglich über 2 Tage) gesunde Probanden (n = 9) Midazolam 2,0b 2,92b t1/2 1,41b
• +Diltiazem (oral 60 mg dreimal täglich über 2 Tage) gesunde Probanden (n = 9) ­ Midazolam ­ 2,0b ­ 3,75b t1/2­ 1,49b Mittelstarke CYP3A-Hemmung *Diltiazem ist ein irreversibler Inhibitor der CYP3A-Aktivität im Dünndarm, ohne entsprechende Änderung der Konzentrationen von CYP3A4-mRNA oder -Protein im Darm. Die Änderungen in der Pharmakokinetik von Midazolam nach der gleichzeitigen Gabe mit dem Kalziumkanalblocker waren mit einer deutlichen und länger anhaltenden sedativen Wirkung verbunden. Falls sich die Gabe von Midazolam nicht vermeiden lässt, sollte die Midazolam-Dosis bei gleichzeitiger Behandlung mit Diltiazem bzw. Verapamil um mindestens 50% verringert werden, um unnötig tiefen Schlaf und verlängerte hypnotische Wirkungen zu vermeiden. Es ist auch zu beachten, dass die Eliminationshalbwertszeit von Midazolam durch Diltiazem bzw. Verapamil erhöht wird, was dosisunabhängig zu einer länger anhaltenden Wirkung führen kann. Da Diltiazem bzw. Verapamil ein mechanismusbasierter Inhibitor von CYP3A ist, klingt der Hemmeffekt nach einer Unterbrechung der Diltiazem bzw. Verapamilbehandlung nur langsam ab.
• +Verapamil (oral 80 mg dreimal täglich über 2 Tage) gesunde Probanden (n = 9) ­ Midazolam ­ 2,0b ­ 2,92b t1/2­ 1,41b
• -Erythromycin (oral 500 mg dreimal täglich) gesunde Probanden (n = 12) Midazolam 2,7b  4,42b t1/2 2,38b Mittelstarker CYP3A-Inhibitor. Erythromycin sollte nicht mit für Midazolam behandelte Patienten verordnet werden, oder die Midazolam-Dosis muss um 50% bis 75% reduziert werden.
• -Telithromycin  Midazolam -  6,1kA t1/2 2,5kA Mittelstarker CYP3A-Inhibitor Patienten, die hoch wirksames Telithromycin erhalten, zeigen möglicherweise eine verstärkte Midazolamwirkung. ∗ Telithromycin ist ein CYP3A4-Inhibitor. Die Wechselwirkung zwischen Telithromycin und CYP3A4 ähnelt der nach Clarithromycin beobachteten. Die orale Gabe von Midazolam zusammen mit Telithromycin sollte vermieden werden.
• +Erythromycin (oral 500 mg dreimal täglich) gesunde Probanden (n = 12) ­ Midazolam ­ 2,7b ­ 4,42b t1/2­ 2,38b Mittelstarker CYP3A-Inhibitor. Erythromycin sollte nicht mit für Midazolam behandelte Patienten verordnet werden, oder die Midazolam-Dosis muss um 50% bis 75% reduziert werden.
• +Telithromycin ­ Midazolam - ­ 6,1kA t1/2­ 2,5kA Mittelstarker CYP3A-Inhibitor Patienten, die hoch wirksames Telithromycin erhalten, zeigen möglicherweise eine verstärkte Midazolamwirkung. ∗ Telithromycin ist ein CYP3A4-Inhibitor. Die Wechselwirkung zwischen Telithromycin und CYP3A4 ähnelt der nach Clarithromycin beobachteten. Die orale Gabe von Midazolam zusammen mit Telithromycin sollte vermieden werden.
• -Aprepitant Oral 125 mg an Tag 1, 80 mg einmal täglich über 4 Tage) gesunde Probanden (n = 8)  Midazolam 1,94d (1,35–2,78)f (C1h-Wert) 3,30d (2,39–4,56)f t1/2 1,96h Mittelstarke CYP3A-Hemmung Bei 25 mg einmal täglich über 4 Tage kam es zu keiner Wechselwirkung
• -Netupitant (oral 300 mg Einzeldosis) gesunde Probanden (n = 10)  Midazolam 1,36a (1,16–1,59)e 2,26a (1,89-2,70)e t1/2 1,64a MittelstarkeCYP3A-Hemmung ∗ Netupitant ist ein mittelstarker Inhibitor von CYP3A4. Bei einer Dosierung, wie sie zur Behandlung chemotherapiebedingter Übelkeit und Emesis eingesetzt wird, verändert es die Pharmakokinetik von CYP3A4-Substraten wie Midazolam. Die gleichzeitige Gabe von Netupitant mit anderen Wirkstoffen, die Substrate von CYP3A4 sind, kann eine Dosisanpassung erfordern.
• +Aprepitant Oral 125 mg an Tag 1, 80 mg einmal täglich über 4 Tage) gesunde Probanden (n = 8) ­ Midazolam ­1,94d (1,35–2,78)f (C1h-Wert) ­3,30d (2,39–4,56)f t1/2 ­1,96h Mittelstarke CYP3A-Hemmung Bei 25 mg einmal täglich über 4 Tage kam es zu keiner Wechselwirkung
• +Netupitant (oral 300 mg Einzeldosis) gesunde Probanden (n = 10) ­ Midazolam ­1,36a (1,16–1,59)e ­2,26a (1,89-2,70)e t1/2 ­1,64a MittelstarkeCYP3A-Hemmung ∗ Netupitant ist ein mittelstarker Inhibitor von CYP3A4. Bei einer Dosierung, wie sie zur Behandlung chemotherapiebedingter Übelkeit und Emesis eingesetzt wird, verändert es die Pharmakokinetik von CYP3A4-Substraten wie Midazolam. Die gleichzeitige Gabe von Netupitant mit anderen Wirkstoffen, die Substrate von CYP3A4 sind, kann eine Dosisanpassung erfordern.
• -Bicalutamid (oral 150 mg einmal täglich über mindestens 3 Monate) -Patienten mit Prostata-Ca im Frühstadium (n = 10)  Midazolam  1,13d (0,84–1,51)f 1,27d (0,85-1,92)f -
• +Bicalutamid (oral 150 mg einmal täglich über mindestens 3 Monate) -Patienten mit Prostata-Ca im Frühstadium (n = 10) ­ Midazolam « 1,13d (0,84–1,51)f ­1,27d (0,85-1,92)f -
• -Fluvoxamin (oral, titriert von 50 auf 100 mg zweimal täglich, dann 100 mg zweimal täglich über 6 Tage) gesunde Probanden (n = 10) Midazolam 1,63a 1,66a t1/2 2,48a
• +Fluvoxamin (oral, titriert von 50 auf 100 mg zweimal täglich, dann 100 mg zweimal täglich über 6 Tage) gesunde Probanden (n = 10) ­ Midazolam ­1,63a ­1,66a t1/2 ­2,48a
• -Everolimus (oral 10 mg einmal täglich über 5 Tage) gesunde Probanden (n = 23) Midazolam  1,25d (1,14–1,37)e 1,30d (1,22-1,39)e t1/2 1,03d (0,97–1,10)e
• -1’-OH-Midazolam 1,20d (1,07-1,34)e 1,25d (1,16-1,34)e AUC1’-OH/AUCmid-Verhältnis 0,96d (0,89–1,03)e
• +Everolimus (oral 10 mg einmal täglich über 5 Tage) gesunde Probanden (n = 23) ­ Midazolam ­ 1,25d (1,14–1,37)e ­1,30d (1,22-1,39)e t1/2« 1,03d (0,97–1,10)e
• +1’-OH-Midazolam ­1,20d (1,07-1,34)e ­1,25d (1,16-1,34)e AUC1’-OH/AUCmid-Verhältnis 0,96d (0,89–1,03)e
• -Simeprevir (oral 150 mg einmal täglich über 10 Tage) gesunde Probanden (n = kA)  Midazolam 1,31d(1,19-1,45)e 1,45d (1,35-1,57)e -
• +Simeprevir (oral 150 mg einmal täglich über 10 Tage) gesunde Probanden (n = kA) ­ Midazolam ­1,31d(1,19-1,45)e ­1,45d (1,35-1,57)e -
• -Grapefruitsaft (oral 2 x 200 ml Grapefruitsaft, Einzeldosis) gesunde Probanden (n = 8)  Midazolam 1,56b 1,52b t1/2 0,979b
• -1’-OH-Midazolam 1,0b 1,30b AUC1’-OH/AUCmid-Verhältnis 0,805b
• -Echinacea-purpurea-Wurzelextrakt (oral 400 mg viermal täglich über 8 Tage) gesunde Probanden (n = 12) Midazolam (5 mg Einzeldosis) 1,04d (0,89-1,2)e 1,00d (0,81-1,20)e t1/2 0,81d (0,58–1,05)e
• -1’-OH-Midazolam Fraktion der Dosis im Urin als 1’-OH-Mid 1,01d (0,90–1,13)e
• -Berberin (oral 300 mg dreimal täglich über 2 Wochen) gesunde Probanden (n = 17) Midazolam 1,38d (1,07–1,77)e 1,40d (1,17-1,68)e t1/2 1,19d (1,01-1,39)e
• +Grapefruitsaft (oral 2 x 200 ml Grapefruitsaft, Einzeldosis) gesunde Probanden (n = 8) ­ Midazolam ­1,56b ­1,52b t1/2 «0,979b
• +1’-OH-Midazolam «1,0b ­1,30b AUC1’-OH/AUCmid-Verhältnis ¯0,805b
• +Echinacea-purpurea-Wurzelextrakt (oral 400 mg viermal täglich über 8 Tage) gesunde Probanden (n = 12) « Midazolam (5 mg Einzeldosis) «1,04d (0,89-1,2)e «1,00d (0,81-1,20)e t1/2 «0,81d (0,58–1,05)e
• +1’-OH-Midazolam Fraktion der Dosis im Urin als 1’-OH-Mid «1,01d (0,90–1,13)e
• +Berberin (oral 300 mg dreimal täglich über 2 Wochen) gesunde Probanden (n = 17) ­ Midazolam ­1,38d (1,07–1,77)e ­1,40d (1,17-1,68)e t1/2 «1,19d (1,01-1,39)e
• -Cimetidin (oral 400 mg, 3 Dosen in 12-Stunden-Intervallen) gesunde Probanden (n = 8)  Midazolam - 1,35a t1/2 1,07a
• -Ranitidin (oral 150 mg, 3 Dosen in 12-Stunden-Intervallen) gesunde Probanden (n = 8) Midazolam - 1,23a t1/2 1,21a
• +Cimetidin (oral 400 mg, 3 Dosen in 12-Stunden-Intervallen) gesunde Probanden (n = 8) ­ Midazolam - ­1,35a t1/2 « 1,07a
• +Ranitidin (oral 150 mg, 3 Dosen in 12-Stunden-Intervallen) gesunde Probanden (n = 8) ­Midazolam - ­1,23a t1/2 ­1,21a
• -Cyclosporin (oral, mittlere Dosis 203 ± 49 mg/Tag, Dauertherapie) -20 Patienten (im Mittel 23 Monate nach Transplantation); Vergleichsgruppe 20 entsprechende Patienten unter Tacrolimus (im Mittel 23 Monate nach Transplantation)  Midazolam 1,15a 1,37a
• +Cyclosporin (oral, mittlere Dosis 203 ± 49 mg/Tag, Dauertherapie) -20 Patienten (im Mittel 23 Monate nach Transplantation); Vergleichsgruppe 20 entsprechende Patienten unter Tacrolimus (im Mittel 23 Monate nach Transplantation) ­ Midazolam ­1,15a ­1,37a
• -Roxithromycin (oral 300 mg einmal täglich über 6 Tage) gesunde Probanden (n = 10)  Midazolam 1,37b 1,46b t1/2 1,29b
• +Roxithromycin (oral 300 mg einmal täglich über 6 Tage) gesunde Probanden (n = 10) ­ Midazolam ­1,37b ­1,46b t1/2 ­1,29b
• -Propiverin (oral 15 mg zweimal täglich über 7 Tage) gesunde Probanden (n = 16)  Midazolam 1,35d 1,46d (1,36-1,57)e t1/2 1,01d
• +Propiverin (oral 15 mg zweimal täglich über 7 Tage) gesunde Probanden (n = 16) ­ Midazolam ­1,35d ­1,46d (1,36-1,57)e t1/2 «1,01d
• -Patienten unter gleichzeitiger Therapie mit Midazolam und CYP3A4-Induktoren können erhöhte Mida-zolam Dosen benötigen, insbesondere bei Ko-administration mit einem starken CYP3A4-Induktor. Die nachfolgende Tabelle gibt klinische Beispiele pharmakokinetischer Arzneimittelinteraktionen mit Midazolam nach oraler Verabreichung von CYP3A Induktoren. Die angegebenen nummerischen Werte stellen das Verhältnis der in Anwesenheit und Abwesenheit (Kontrolle) des Wirkstoffs, mit dem die Wechselwirkung besteht, gemessenen Parameter dar.
• +Patienten unter gleichzeitiger Therapie mit Midazolam und CYP3A4-Induktoren können erhöhte Midazolam Dosen benötigen, insbesondere bei Ko-administration mit einem starken CYP3A4-Induktor. Die nachfolgende Tabelle gibt klinische Beispiele pharmakokinetischer Arzneimittelinteraktionen mit Midazolam nach oraler Verabreichung von CYP3A Induktoren. Die angegebenen nummerischen Werte stellen das Verhältnis der in Anwesenheit und Abwesenheit (Kontrolle) des Wirkstoffs, mit dem die Wechselwirkung besteht, gemessenen Parameter dar.
• -Enzalutamide (oral 160 mg zweimal täglich) Midazolam (NS)  0,14NS
• +Enzalutamide (oral 160 mg zweimal täglich) ¯ Midazolam (NS) - ¯0,14NS
• -Rifampicin Oral 600 mg einmal täglich oder 5-7 Tage gesunde Probanden (n=62) Midazolam 0,064-0,10a 0,0412-0,103a t1/2  0,419-0,429a CL/F  22,1a Ein bedeutender Geschlechtseffekt wurde beobachtet bezüglich der Induktion der oralen Midazolam-Clearance mit einem grösseren Effekt in Männern als in Frauen.
• +Rifampicin Oral 600 mg einmal täglich oder 5-7 Tage gesunde Probanden, (n=62) ¯ Midazolam ¯0,064-0,10a ¯0,0412-0,103a t1/2 ¯ 0,419-0,429a CL/F ­ 22,1a Ein bedeutender Geschlechtseffekt wurde beobachtet bezüglich der Induktion der oralen Midazolam-Clearance mit einem grösseren Effekt in Männern als in Frauen.
• -Carbamazepin (CBZ) und Phenytoin (PHT) (oral CBZ (700-900 mg zweimal täglich) und PHT (150-300 mg zweimal täglich entweder getrennt oder beide Arzneimittel zusammen) epileptische Patienten (n=6) unter begleitender CBZ oderr PHT Therapie im Verglich zu 7 gesunden Kontroll-Probanden. Midazolam 0,07b 0,057b t1/2 0,42b
• +Carbamazepin (CBZ) und Phenytoin (PHT) (oral CBZ (700-900 mg zweimal täglich) und PHT (150-300 mg zweimal täglich entweder getrennt oder beide Arzneimittel zusammen) epileptische Patienten (n=6) unter begleitender CBZ oderr PHT Therapie im Verglich zu 7 gesunden Kontroll-Probanden. ¯ Midazolam ¯0,07b ¯0,057b t1/2¯ 0,42b
• -Mitotane (oral verschiedene Dosen (3.5 g dreimal täglich; 1.0 g dreimal täglich gestoppt; 0.5 g dreimal täglich.; 1-2 x 0.5 g jeder zweite Tag)) -Patienten mit Nebennierenrindenkarzinom, n=4 andere Patienten ohne Mitotan, n=7 (Kontrollgruppe) Midazolam - 0,055a - Der induzierende Effekt von Mitotan auf CYP3A4 ist extrem potent und dauert sogar über Monate nach Mitotan-Therapieende hinaus.
• -1’-OH-Midazolam 11,7a
• +Mitotane (oral verschiedene Dosen (3.5 g dreimal täglich; 1.0 g dreimal täglich gestoppt; 0.5 g dreimal täglich.; 1-2 x 0.5 g jeder zweite Tag)) -Patienten mit Nebennierenrindenkarzinom, n=4 andere Patienten ohne Mitotan, n=7 (Kontrollgruppe) ¯ Midazolam - ¯0,055a - Der induzierende Effekt von Mitotan auf CYP3A4 ist extrem potent und dauert sogar über Monate nach Mitotan-Therapieende hinaus.
• +1’-OH-Midazolam ­11,7a
• -Johanniskraut -Oral 300 mg dreimal täglich über 2 Wochen gesunde Probanden (n=12) Midazolam 0,57a 0.48a CL/F  2,09a Schwankungen in der Zusammensetzung des kommerziell erhältlichen Johanniskraut-Extraktes sind erheblich, was zu einer bedeutenden Ungewissheit bezüglich des Ausmasses und der Zeitkurve der Arzneimittelinteraktion mit dem Nahrungsergänzungsmittel führen kann.
• -1’-OH-Midazolam Fraction of dose in urine as 1’OH-mid  0,93a
• +Johanniskraut -Oral 300 mg dreimal täglich über 2 Wochen gesunde Probanden (n=12) ¯ Midazolam ¯0,57a 0.48a CL/F ­ 2,09a Schwankungen in der Zusammensetzung des kommerziell erhältlichen Johanniskraut-Extraktes sind erheblich, was zu einer bedeutenden Ungewissheit bezüglich des Ausmasses und der Zeitkurve der Arzneimittelinteraktion mit dem Nahrungsergänzungsmittel führen kann.
• +1’-OH-Midazolam Fraction of dose in urine as 1’OH-mid « 0,93a
• -Vemurafenib [ (oral 960 mg zweimal täglich über 15 Tage) gesunde Probanden (n=20) Midazolam 1’-OH-Midazolam 0,65d (0,54-0,78)e 1,23d (1,04-1,44)e 0,61d (0,50-0,74)e 1,34d (1,17-1,54)e AUCmid/AUC1’OH ratio  2,22d (1,86-2,65)e
• +Vemurafenib [ (oral 960 mg zweimal täglich über 15 Tage) gesunde Probanden (n=20) ¯ Midazolam 1’-OH-Midazolam ¯0,65d (0,54-0,78)e ­1,23d (1,04-1,44)e ¯0,61d (0,50-0,74)e ­1,34d (1,17-1,54)e AUCmid/AUC1’OH ratio ­ 2,22d (1,86-2,65)e
• -Ticagrelor Oral 180 mg zweimal täglich über 6 Tage; 400 mg einmal täglich über 6 Tage gesunde Probanden (n=52) Midazolam 0,73-0,76d  0,68-0,70d t1/2  0,898-1,06c CL/F  1,39-1,46c
• -1’-OH-Midazolam 4-OH-Midazolam 0,90-1,02d 0,60-0,65d  0,91-1,00d 0,53-0,58d AUC1’OH/AUCmid ratio  1,18-1,48c AUC4OH/AUCmid ratio  0,786-0,815c
• +Ticagrelor Oral 180 mg zweimal täglich über 6 Tage; 400 mg einmal täglich über 6 Tage gesunde Probanden (n=52) ¯ Midazolam ¯0,73-0,76d ¯ 0,68-0,70d t1/2 « 0,898-1,06c CL/F ­ 1,39-1,46c
• +1’-OH-Midazolam 4-OH-Midazolam «0,90-1,02d ¯0,60-0,65d « 0,91-1,00d ¯0,53-0,58d AUC1’OH/AUCmid ratio « 1,18-1,48c AUC4OH/AUCmid ratio « 0,786-0,815c
• -Clobazam (oral 40 mg einmal täglich über 15 Tage) gesunde Probanden (n=18) Midazolam 0,76d (0,67-0,88)e 0,73d (0,65-0,80)e t1/2  0,878a
• -1’-OH-Midazolam 2,32d (1,91-2,82)e 4,32d (3,78-4,94)e AUC1’OH/AUCmid ratio  5,51a
• +Clobazam (oral 40 mg einmal täglich über 15 Tage) gesunde Probanden (n=18) ¯ Midazolam ¯0,76d (0,67-0,88)e ¯ 0,73d (0,65-0,80)e t1/2 « 0,878a
• +1’-OH-Midazolam ­2,32d (1,91-2,82)e ­4,32d (3,78-4,94)e AUC1’OH/AUCmid ratio ­ 5,51a
• -Quercetin (oral 500 mg einmal täglich über 13 Tage) gesunde Probanden (n=18) Midazolam 1,2a 0,781a t1/2  0,75a
• -Panax Ginseng (oral 500 mg (5% Ginsenoside) zweimal täglich über 28 Tage) gesunde Probanden (n=12) Midazolam 0,74d (0,56-0,93)e 0,66d (0,55-0,78)e t1/2  0,71d (0,53-0,90)e CL/F1,51d (1,17-1,86)e
• +Quercetin (oral 500 mg einmal täglich über 13 Tage) gesunde Probanden (n=18) ¯ Midazolam ­1,2a ¯0,781a t1/2 ¯ 0,75a
• +Panax Ginseng (oral 500 mg (5% Ginsenoside) zweimal täglich über 28 Tage) gesunde Probanden (n=12) ¯ Midazolam ¯0,74d (0,56-0,93)e ¯0,66d (0,55-0,78)e t1/2 ¯ 0,71d (0,53-0,90)e CL/F­1,51d (1,17-1,86)e
• -Efavirenz (oral 400 mg Einzeldosis) gesunde Probanden (n=12) Midazolam  0,591d CL/F  1,70d
• -1’-OH-Midazolam AUC1’OH/AUCmid ratio  1,64d
• +Efavirenz (oral 400 mg Einzeldosis) gesunde Probanden (n=12) ¯ Midazolam - ¯ 0,591d CL/F ­ 1,70d
• +1’-OH-Midazolam AUC1’OH/AUCmid ratio ­ 1,64d
• -Siehe auch «Überdosierung» zu Warnungen betreffend andere zentral dämpfende Substanzen einschliesslich Alkohol.
• +Siehe auch «Überdosierung» zu Warnungen betreffend anderer zentral dämpfender Substanzen einschliesslich Alkohol.
• -Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Benzodiazepine im letzten Trimester der Schwangerschaft oder in hohen Dosen während der Geburt eingenommen werden, da sie beim Fetus zu unregelmässiger Herzfrequenz und Hypotonie und beim Neugeborenen unter Umständen zu mangelhaftem Saugen, Atemdepression, verminderter Aktivität, herabgesetztem Muskeltonus («floppy-infant syndrom») sowie Entzugssymptomen und Hypothermie kommen kann.
• +Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Benzodiazepine im letzten Trimester der Schwangerschaft oder in hohen Dosen während der Geburt eingenommen werden, da sie beim Fetus zu unregelmässiger Herzfrequenz und Hypotonie und beim Neugeborenen unter Umständen zu mangelhaftem Saugen, Atemdepression, verminderter Aktivität, herabgesetztem Muskeltonus («floppy-infant» syndrom) sowie Entzugssymptomen und Hypothermie kommen kann.
• -Dormicum hat einen ausgeprägten Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Die Patienten sind deshalb davor zu warnen, ein Auto zu lenken oder gefährliche Maschinen zu bedienen, solange normale Aufmerksamkeit und Reaktionsbereitschaft nicht sichergestellt sind. Der behandelnde Arzt sollte entscheiden, wann diese Aktivitäten wieder aufgenommen werden dürfen.
• +Dormicum hat einen ausgeprägten Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• +Die Patienten sind deshalb davor zu warnen, ein Auto zu lenken oder gefährliche Maschinen zu bedienen, solange normale Aufmerksamkeit und Reaktionsbereitschaft nicht sichergestellt sind. Der behandelnde Arzt sollte entscheiden, wann diese Aktivitäten wieder aufgenommen werden dürfen.
• -Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 <1/10), gelegentlich (≥1/1’000 <1/100), selten (≥1/10'000 <1/1’000), sehr selten (<1/10’000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 <1/10), gelegentlich (≥1/1’000 <1/100), selten (≥1/10’000
• +<1/1’000), sehr selten (<1/10’000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt
• +werden).
• -Paradoxe Reaktionen wie Ruhelosigkeit, Agitiertheit, Hyperaktivität, Nervosität, Angst, Aggressivität, Wutausbrüche, Albträume, auffällige Träume, Halluzinationen, Euphorie, unangemessenes Verhalten oder andere Verhaltensstörungen. Sollten solche paradoxen Reaktionen auftreten, ist das Arzneimittel abzusetzen. Bei älteren Patienten sind solche Reaktionen wahrscheinlicher.
• +Sehr selten: Paradoxe Reaktionen wie Ruhelosigkeit, Agitiertheit, Hyperaktivität, Nervosität, Angst, Aggressivität, Wutausbrüche, Albträume, auffällige Träume, Halluzinationen, Euphorie, unangemessenes Verhalten oder andere Verhaltensstörungen. Sollten solche paradoxen Reaktionen auftreten, ist das Arzneimittel abzusetzen. Bei älteren Patienten sind solche Reaktionen wahrscheinlicher.
• -In kontrollierten klinischen Studien wie im Schlaflabor wurde nachgewiesen, dass Dormicum die Einschlafzeit verkürzt und die Schlafdauer verlängert, ohne den REMSchlaf quantitativ zu beeinträchti-gen. Die Wachphasen werden vermindert, die Schlafeffizienz wird verbessert.
• +In kontrollierten klinischen Studien wie im Schlaflabor wurde nachgewiesen, dass Dormicum die Einschlafzeit verkürzt und die Schlafdauer verlängert, ohne den REM-Schlaf quantitativ zu beeinträchtigen. Die Wachphasen werden vermindert, die Schlafeffizienz wird verbessert.
• -Nach oraler Verabreichung von Dormicum wird der Wirkstoff Midazolam rasch und vollständig absorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit der Tabletten liegt zwischen 30-50%. Die Pharmakokinetik von Midazolam ist bei oral verabreichten Dosen im Bereich von 7,5–20 mg linear. Nach einmaliger Verabreichung von 15 mg Midazolam in Tablettenform wird innerhalb einer Stunde eine maximale Plasmakonzentration von 70-120 ng/ml erreicht. Bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme verzögert sich das Erreichen der maximalen Plasmakonzentration um eine Stunde (tmax = 1.7 Stunden mit dem Essen; tmax = 1 Stunde nüchtern), was auf eine verminderte Absorptionsrate von Midazolam hindeutet. Die Ab-sorptionshalbwertszeit beträgt 5-20 Minuten.
• +Nach oraler Verabreichung von Dormicum wird der Wirkstoff Midazolam rasch und vollständig absorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit der Tabletten liegt zwischen 30-50%. Die Pharmakokinetik von Midazolam ist bei oral verabreichter Dosen im Bereich von 7,5–20 mg linear. Nach einmaliger Verabreichung von 15 mg Midazolam in Tablettenform wird innerhalb einer Stunde eine maximale Plasmakonzentration von 70-120 ng/ml erreicht. Bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme verzögert sich das Erreichen der maximalen Plasmakonzentration um eine Stunde (tmax = 1.7 Stunden mit dem Essen; tmax = 1 Stunde nüchtern), was auf eine verminderte Absorptionsrate von Midazolam hindeutet. Die Absorptionshalbwertszeit beträgt 5-20 Minuten.
• -Bei übergewichtigen Patienten erhöht sich das Verteilungsvolumen für Midazolam. Aus diesem Grund ist die Eliminationshalbwertzeit von Midazolam bei übergewichtigen Patienten im Vergleich zu normalgewichtigen Patienten verlängert (5,9 gegenüber 2,3 Stunden). Die orale Bioverfügbarkeit von Midazolam-Tabletten war bei übergewichtigen und normalgewichtigen Patienten gleich. Dies erfordert gegebenenfalls eine längere Überwachung der Patienten nach der Operation. Diese sind darauf aufmerksam zu machen, dass die Wirkung des Midazolam verlängert sein kann.XT
• +Bei übergewichtigen Patienten erhöht sich das Verteilungsvolumen für Midazolam. Aus diesem Grund ist die Eliminationshalbwertzeit von Midazolam bei übergewichtigen Patienten im Vergleich zu normalgewichtigen Patienten verlängert (5,9 gegenüber 2,3 Stunden). Die orale Bioverfügbarkeit von Midazolam-Tabletten war bei übergewichtigen und normalgewichtigen Patienten gleich. Dies erfordert gegebenenfalls eine längere Überwachung der Patienten nach der Operation. Diese sind darauf aufmerksam zu machen, dass die Wirkung des Midazolam verlängert sein kann.