• -Hilfsstoffe: Albumin aus Humanplasma, Glycin, Natriumchlorid, Natriumcitrat.
• +Hilfsstoffe: Albumin aus Humanplasma, Plasmaproteine vom Menschen, Glycin, Natriumchlorid, Natriumcitrat.
• +Natrium:
• +Haemate P 250 IE/600 IE – 0,57 mmol pro Flasche (ca. 2,6 mg/ml).
• +Haemate P 500 IE/1200 IE – 1,13 mmol pro Flasche (ca. 2,6 mg/ml).
• +Haemate P 1000 IE/2400 IE – 2,25 mmol pro Flasche (ca. 3,5 mg/ml).
• +
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Pulver (weisses Lyophilisat) und klares, farbloses Lösungsmittel zur Herstellung einer Lösung zur intravenösen Injektion.
• -Eine Flasche enthält:
• -250/500/1000 IE Blutgerinnungsfaktor VIII (FVIII:C).
• -600/1200/2400 IE von-Willebrand-Faktor (vWF).
• -Nach Rekonstitution mit 5 bzw. 10 ml Wasser für Injektionszwecke enthalten Haemate P 250 und 500 ca. 50 IE/ml (250 IE/5 ml, 500 IE/10 ml) FVIII und 120 IE/ml (600 IE/5 ml, 1200 IE/10 ml) vWF. Nach Rekonstitution mit 15 ml Wasser für Injektionszwecke enthält Haemate P 1000 ca. 66,6 IE/ml (1000 IE/15 ml) FVIII und 160 IE/ml (2400 IE/15 ml) vWF.
• -Die Faktor VIII (FVIII) Aktivität (IE) wird mittels chromogenem Test gemäss Europäischem Arzneibuch bestimmt. Die spezifische Aktivität von Haemate P 250/500/1000 beträgt ca. 2-6 IE FVIII:C/mg Protein. Haemate P wird intravenös (i.v.) verabreicht.
• -Die VWF-Aktivität (IE) wird entsprechend der Ristocetin-Kofaktor-Aktivität (vWF:RCo) bestimmt, gemessen gegen den internationalen Standard für von Willebrand Faktor-Konzentrate (WHO). Die spezifische Aktivität von Haemate P 250/500/1000 beträgt ca. 5-17 IE vWF:RCo/mg Protein.
• -Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:
• -Natrium
• -250/500 IE – etwa 113 mmol/l (2,6 mg/ml).
• -1000 IE – etwa 150 mmol/l (3,5 mg/ml).
• -Hämophilie A (kongenitaler FVIII-Mangel)
• +Hämophilie A (kongenitaler FVIII-Mangel):
• -Im Allgemeinen hebt 1 IE/kg vWF:RCo den Plasmaspiegel des vWF:RCo um 0,02 IE/ml (2%) an. Es sollten vWF:RCo Spiegel von >0,6 IE/ml (60%) und FVIII:C Spiegel von >0,4 IE/ml (40%) angestrebt werden. Im Allgemeinen werden 40-80 IE/kg vWF:RCo und 20-40 IE FVIII:C/kg Körpergewicht empfohlen, um eine Blutstillung zu erhalten.
• +Es ist wichtig, die Dosis in IE auf Basis des Mengenverhältnisses des vWF:RCo zu berechnen.
• +Im Allgemeinen hebt 1 IE/kg vWF:RCo den Plasmaspiegel des vWF:RCo um 0,02 IE/ml (2%) an. Es sollten vWF:RCo Spiegel von >0,6 IE/ml (60%) und FVIII:C Spiegel von >0,4 IE/ml (40%) angestrebt werden. Im Allgemeinen werden 40 – 80 IE/kg vWF:RCo und 20-40 IE FVIII:C/kg Körpergewicht empfohlen, um eine Blutstillung zu erhalten.
• -Eine angemessene Dosierung sollte alle 12-24 Stunden wiederholt werden. Dosierung und Dauer der Therapie richten sich nach dem klinischen Zustand des Patienten, nach Art und Ausmass der Blutung und den vWF:RCo und FVIII:C Spiegeln.
• -Bei der Anwendung eines vWF Produktes sollte sich der behandelnde Arzt bewusst sein, dass eine kontinuierliche Behandlung einen übermässigen Anstieg von FVIII:C verursachen kann. Zur Vermeidung eines unkontrollierten Anstiegs von FVIII:C nach einer 24-48 stündigen Behandlung sollte eine Reduzierung der Dosierung und/oder eine Verlängerung des Dosierungsintervalls in Betracht gezogen werden.
• +Eine angemessene Dosierung sollte alle 12 – 24 Stunden wiederholt werden. Dosierung und Dauer der Therapie richten sich nach dem klinischen Zustand des Patienten, nach Art und Ausmass der Blutung und den vWF:RCo und FVIII:C Spiegeln.
• +Bei der Anwendung eines vWF Produktes sollte sich der behandelnde Arzt bewusst sein, dass eine kontinuierliche Behandlung einen übermässigen Anstieg von FVIII:C verursachen kann. Zur Vermeidung eines unkontrollierten Anstiegs von FVIII:C nach einer 24 – 48 stündigen Behandlung sollte eine Reduzierung der Dosierung und/oder eine Verlängerung des Dosierungsintervalls in Betracht gezogen werden.
• +Es ist wichtig, die Dosis in IE auf Basis des Mengenverhältnisses des FVIII:C zu berechnen.
• +
• -Erforderliche Einheiten = Körpergewicht (kg) × gewünschter Faktor VIII-Anstieg (% oder IE/dl) × 0,5.
• +Erforderliche Einheiten = Körpergewicht (kg) x gewünschter Faktor VIII-Anstieg (% oder IE/dl) x 0,5.
• -Beginnende Hämarthrosen, Muskelblutungen oder Blutungen in der Mundhöhle 20-40 Wiederholung der Injektion alle 12 bis 24 Stunden. Mind. 1 Tag, bis die Blutung (angezeigt durch Schmerz) gestillt oder bis die Wundheilung abgeschlossen ist.
• -Ausgedehntere Hämarthrosen, Muskelblutungen oder Hämatome 30-60 Wiederholung der Injektion alle 12 bis 24 Stunden für 3-4 Tage, oder länger, bis zur Beseitigung des Schmerzzustandes und der akuten Bewegungseinschränkung
• -Lebensbedrohliche Blutungen 60-100 Wiederholung der Injektion alle 8-24 Stunden bis zur Aufhebung des lebensbedrohlichen Zustandes.
• +Beginnende Hämarthrosen, Muskelblutungen oder Blutungen in der Mundhöhle 20 - 40 Wiederholung der Injektion alle 12 bis 24 Stunden. Mind. 1 Tag, bis die Blutung (angezeigt durch Schmerz) gestillt oder bis die Wundheilung abgeschlossen ist.
• +Ausgedehntere Hämarthrosen, Muskelblutungen oder Hämatome 30 - 60 Wiederholung der Injektion alle 12 bis 24 Stunden für 3 – 4 Tage, oder länger, bis zur Beseitigung des Schmerzzustandes und der akuten Bewegungseinschränkung
• +Lebensbedrohliche Blutungen 60 - 100 Wiederholung der Injektion alle 8 – 24 Stunden bis zur Aufhebung des lebensbedrohlichen Zustandes.
• -Kleinere Eingriffe einschliesslich Zahnextraktion 30-60 Alle 24 Stunden, mind. 1 Tag, bis Abschluss der Wundheilung
• -Grössere Eingriffe 80-100 (prä- und postoperativ) Wiederholung der Injektion alle 8-24 Stunden bis zum adäquaten Abschluss der Behandlung für mind. weitere 7 Tage zur Erhaltung einer Faktor VIII-Aktivität von 30-60% (IE/dl)
• +Kleinere Eingriffe einschliesslich Zahnextraktion 30 - 60 Alle 24 Stunden, mind. 1 Tag, bis Abschluss der Wundheilung
• +Grössere Eingriffe 80 - 100 (prä- und postoperativ) Wiederholung der Injektion alle 8 – 24 Stunden bis zum adäquaten Abschluss der Behandlung für mind. weitere 7 Tage zur Erhaltung einer Faktor VIII-Aktivität von 30 – 60% (IE/dl)
• -Haemate P enthält bis zu 70 mg Natrium pro 1000 IE. Dies sollte bei Patienten, die eine salzarme Diät einhalten müssen, berücksichtigt werden.
• +Natriumgehalt
• +Haemate P enthält bis zu 52,5 mg Natrium pro 1000 IE FVIII / 2400 IE vWF, entsprechend 2,63% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Dies sollte bei Patienten, die eine salzarme Diät einhalten müssen, berücksichtigt werden.
• -Bei der Anwendung eines VWF Produktes sollte sich der behandelnde Arzt bewusst sein, dass eine kontinuierliche Behandlung einen übermässigen Anstieg von FVIII:C verursachen kann. Bei Patienten, die FVIII-haltige vWF-Produkte erhalten, sollten die FVIII:C Plasmaspiegel überwacht werden, um länger anhaltende, übermässig hohe FVIII:C Plasmaspiegel, die das Risiko von thrombotischen Ereignissen erhöhen, zu vermeiden. Antithrombotische Massnahmen sollten dabei in Betracht gezogen werden.
• +Bei der Anwendung eines vWF Produktes sollte sich der behandelnde Arzt bewusst sein, dass eine kontinuierliche Behandlung einen übermässigen Anstieg von FVIII:C verursachen kann. Bei Patienten, die FVIII-haltige vWF-Produkte erhalten, sollten die FVIII:C Plasmaspiegel überwacht werden, um länger anhaltende, übermässig hohe FVIII:C Plasmaspiegel, die das Risiko von thrombotischen Ereignissen erhöhen, zu vermeiden. Antithrombotische Massnahmen sollten dabei in Betracht gezogen werden.
• -Inhibitoren
• +Inhibitoren:
• -Fälle von wiederkehrenden Inhibitoren (mit niedrigem Inhibitortiter/Inhibitorspiegel) wurden nach Umstellen von einem FVIII-Produkt zu einem anderen bei Patienten beobachtet, die zuvor während mehr als 100 Tagen behandelt worden waren und, eine Inhibitorentwicklung in der Vorgeschichte hatten. Deshalb wird empfohlen, alle Patienten nach jedem Wechsel des Produktes sorgfältig auf das Auftreten von Inhibitoren zu beobachten.
• +Fälle von wiederkehrenden Inhibitoren (mit niedrigem Inhibitortiter/Inhibitorspiegel) wurden nach Umstellen von einem FVIII-Produkt zu einem anderen bei Patienten beobachtet, die zuvor während mehr als 100 Tagen behandelt worden waren und eine Inhibitorentwicklung in der Vorgeschichte hatten. Deshalb wird empfohlen, alle Patienten nach jedem Wechsel des Produktes sorgfältig auf das Auftreten von Inhibitoren zu beobachten.
• -Für Patienten, die regelmässig FVIII/VWF-Präparate aus menschlichem Blut oder Plasma erhalten, wird grundsätzlich eine Impfung gegen Hepatitis A und Hepatitis B empfohlen.
• +Für Patienten, die regelmässig FVIII/vWF-Präparate aus menschlichem Blut oder Plasma erhalten, wird grundsätzlich eine Impfung gegen Hepatitis A und Hepatitis B empfohlen.
• -Bei der Behandlung ist zu berücksichtigen, dass postoperativ und postpartal Blutungen nach 10-12 Tagen nach dem Eingriff resp. Geburt auftreten können.
• +Bei der Behandlung ist zu berücksichtigen, dass postoperativ und postpartal Blutungen nach 10 – 12 Tagen nach dem Eingriff resp. Geburt auftreten können.
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofiles
• -Während der Behandlung mit Haemate bei Erwachsenen und Heranwachsenden können die folgenden Nebenwirkungen auftreten: Überempfindlichkeits- oder allergische Reaktionen, thromboembolische Ereignisse und Fieber. Des Weiteren können Patienten Inhibitoren gegen FVIII und VWF entwickeln.
• -Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen
• -Die unten aufgeführte Tabelle entspricht der MedDRA Systemorganklassifikation.
• +Während der Behandlung mit Haemate bei Erwachsenen und Heranwachsenden können die folgenden Nebenwirkungen auftreten: Überempfindlichkeits- oder allergische Reaktionen, thromboembolische Ereignisse und Fieber. Des Weiteren können Patienten Inhibitoren gegen FVIII und vWF entwickeln.
• +Auflistung der Nebenwirkungen
• +Die unten aufgeführte Liste entspricht der MedDRA Systemorganklassifikation.
• -gelegentlich: ≥1/1'000 und <1/100;
• -selten: ≥1/10'000 und <1/1'000;
• +gelegentlich: ≥1/1000 und <1/100;
• +selten: ≥1/10'000 und <1/1000;
• -MedDRA Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeit
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Hypervolämie Einzelfälle
• - Hämolyse Einzelfälle
• - VWF Inhibitoren Sehr selten
• - FVIII Inhibitoren Sehr selten
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Fieber Sehr selten
• -Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeitsreaktionen (allergische Reaktionen) Sehr selten
• -Gefässerkrankungen Thrombosen Sehr selten
• - Thromboembolien Sehr selten
• -
• -
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
• +Einzelfälle: Hypervolämie, Hämolyse.
• +Sehr selten: vWF Inhibitoren, FVIII Inhibitoren.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
• +Sehr selten: Fieber.
• +Erkrankungen des Immunsystems:
• +Sehr selten: Überempfindlichkeitsreaktionen (allergische Reaktionen)
• +Gefässerkrankungen:
• +Sehr selten: Thrombosen, Thromboembolien
• +
• -Bei Patienten, die vWF Produkte erhalten, können länger anhaltende, übermässig hohe FVIII:C Plasmaspiegel das Risiko von thrombotischen Ereignissen erhöhen (siehe auch Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».)
• +Bei Patienten, die vWF Produkte erhalten, können länger anhaltende, übermässig hohe FVIII:C Plasmaspiegel das Risiko von thrombotischen Ereignissen erhöhen (siehe auch Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Symptome einer Überdosierung mit vWF und FVIII sind bisher nicht berichtet worden.
• -Dennoch kann das Risiko einer Thrombose bei einer äusserst hohen Dosis nicht ausgeschlossen werden, besonders bei FVIII-haltigen vWF-Produkten mit einem hohen FVIII Gehalt.
• +Symptome einer Überdosierung mit vWF und FVIII sind bisher nicht berichtet worden.Dennoch kann das Risiko einer Thrombose bei einer äusserst hohen Dosis nicht ausgeschlossen werden, besonders bei FVIII-haltigen vWF-Produkten mit einem hohen FVIII Gehalt.
• -·vWF vermittelt die Bindung der Plättchen an das Subendothelgewebe verletzter Gefässe (VWF bindet sowohl an Gefässsubendothelgewebe als auch an die Plättchenmembran) und führt somit zu einer primären Blutstillung, was an der Verkürzung der Blutungszeit erkennbar ist. Dieser Effekt tritt unmittelbar ein und ist vorrangig abhängig vom hohen Anteil an hochmolekularen vWF-Multimeren.
• -·vWF führt zeitverzögert zu einer Korrektur des assoziierten FVIII-Mangels. Nach intravenöser Gabe bindet VWF an endogenen FVIII (der physiologischerweise vom Patienten selbst gebildet wird), stabilisiert diesen Faktor und verhindert somit dessen schnellen Abbau.
• +·vWF vermittelt die Bindung der Plättchen an das Subendothelgewebe verletzter Gefässe (vWF bindet sowohl an Gefässsubendothelgewebe als auch an die Plättchenmembran) und führt somit zu einer primären Blutstillung, was an der Verkürzung der Blutungszeit erkennbar ist. Dieser Effekt tritt unmittelbar ein und ist vorrangig abhängig vom hohen Anteil an hochmolekularen vWF-Multimeren.
• +·vWF führt zeitverzögert zu einer Korrektur des assoziierten FVIII-Mangels. Nach intravenöser Gabe bindet vWF an endogenen FVIII (der physiologischerweise vom Patienten selbst gebildet wird), stabilisiert diesen Faktor und verhindert somit dessen schnellen Abbau.
• -Die Pharmakokinetik von Haemate P wurde bei 28 Patienten mit von-Willebrand-Syndrom (Typ 1 n=10; Typ 2A n=10; Typ 2M n=1; Typ 3 n=7) im nicht blutenden Stadium untersucht. Die mediane terminale Halbwertszeit von VWF:RCo (2-Kompartment-Modell) war 9,9 Stunden (Bereich 2,8 bis 51,1 Stunden). Die initiale mediane Halbwertszeit beträgt 1,47 Stunden (Bereich 0,28 bis 13,86 Stunden). Die mediane in-vivo Recovery von vWF:RCo Aktivität betrug 1,9 (IE/dl)/(IE/kg) [Bereich 0,6 bis 4,5 (IE/dl)/(IE/kg)].
• -Die mediane AUC betrug 1664 IE/dl*h (Bereich 142 bis 3846 IE/dl*h), die mediane MRT war 13,7 Stunden (Bereich 3,0 bis 44,6 Stunden) und die mediane Clearance war 4,81 ml/kg/h (Bereich 2,08 bis 53,0 ml/kg/h). Die höchsten Plasmaspiegel für VWF sind ungefähr 50 Minuten nach der Injektion messbar. Die höchsten FVIII Spiegel treten zwischen 1 und 1,5 Stunden nach der Injektion auf.
• +Die Pharmakokinetik von Haemate P wurde bei 28 Patienten mit von-Willebrand-Syndrom (Typ 1 n=10; Typ 2A n=10; Typ 2M n=1; Typ 3 n=7) im nicht blutenden Stadium untersucht. Die mediane terminale Halbwertszeit von vWF:RCo (2-Kompartment-Modell) war 9,9 Stunden (Bereich 2,8 bis 51,1 Stunden). Die initiale mediane Halbwertszeit beträgt 1,47 Stunden (Bereich 0,28 bis 13,86 Stunden). Die mediane in-vivo Recovery von vWF:RCo Aktivität betrug 1,9 (IE/dl)/(IE/kg) [Bereich 0,6 bis 4,5 (IE/dl)/(IE/kg)].
• +Die mediane AUC betrug 1664 IE/dl*h (Bereich 142 bis 3846 IE/dl*h), die mediane MRT war 13,7 Stunden (Bereich 3,0 bis 44,6 Stunden) und die mediane Clearance war 4,81 ml/kg/h (Bereich 2,08 bis 53,0 ml/kg/h). Die höchsten Plasmaspiegel für vWF sind ungefähr 50 Minuten nach der Injektion messbar. Die höchsten FVIII Spiegel treten zwischen 1 und 1,5 Stunden nach der Injektion auf.
• -Nach intravenöser Gabe steigt die Faktor-VIII-Aktivität (FVIII:C) schnell an, gefolgt von einer zunächst schnellen und einer nachfolgend langsameren Phase der Aktivitätsabnahme. Studien bei Patienten mit Hämophilie A zeigten eine mediane Halbwertszeit von 12,6 Stunden (Bereich 5,0 bis 27,7 Stunden). Es wurde eine allgemeine mediane FVIII in vivo Recovery von 1,73 IE/dl pro IE/kg (Bereich 0,5 bis 4,13) erreicht. In einer Studie war die mediane Verweildauer (MRT) 19,0 Stunden (Bereich 14,8 bis 40,0 Stunden), die mediane AUC war 36,1 (% * Stunden)/(IE/kg) (Bereich 14,8 bis 72,4 (% * Stunden)/(IE/kg)), die mediane Clearance 2,8 ml/h/kg (Bereich 1,4 bis 6,7 ml/h/kg).
• +Nach intravenöser Gabe steigt die Faktor-VIII-Aktivität (FVIII:C) schnell an, gefolgt von einer zunächst schnellen und einer nachfolgend langsameren Phase der Aktivitätsabnahme. Studien bei Patienten mit Hämophilie A zeigten eine mediane Halbwertszeit von 12,6 Stunden (Bereich 5,0 bis 27,7 Stunden). Es wurde eine allgemeine mediane FVIII in vivo Recovery von 1,73 IE/dl pro IE/kg (Bereich 0,5 bis 4,13) erreicht. In einer Studie war die mediane Verweildauer (MRT) 19,0 Stunden (Bereich 14,8 bis 40,0 Stunden), die mediane AUC war 36,1 (% * Stunden) / (IE/kg) (Bereich 14,8 bis 72,4 (% * Stunden) / (IE/kg)), die mediane Clearance 2,8 ml/h/kg (Bereich 1,4 bis 6,7 ml/h/kg).
• -45780 (Swissmedic).
• +45780 (Swissmedic)
• -Haemate P 250 (B)
• -1 Vakuumflasche mit Lyophilisat zu 250 IE Faktor VIII und 600 IE von-Willebrand-Faktor + 1 Flasche mit 5 ml Aqua ad iniectabilia, 1 Gerätesatz zur Auflösung und Injektion.
• -Haemate P 500 (B)
• -1 Vakuumflasche mit Lyophilisat zu 500 IE Faktor VIII und 1200 IE von-Willebrand-Faktor + 1 Flasche mit 10 ml Aqua ad iniectabilia, 1 Gerätesatz zur Auflösung und Injektion.
• -Haemate P 1000 (B)
• -1 Vakuumflasche mit Lyophilisat zu 1000 IE Faktor VIII und 2400 IE von-Willebrand-Faktor + 1 Flasche mit 15 ml Aqua ad iniectabilia, 1 Gerätesatz zur Auflösung und Injektion.
• +Haemate P 250 IE / 600 IE (B)
• +1 Vakuumflasche mit Lyophilisat zu 250 IE Faktor VIII und 600 IE von-Willebrand-Faktor + 1 Flasche mit 5 ml Aqua ad iniectabilia, 1 Gerätesatz zur Auflösung und Injektion;
• +Haemate P 500 IE / 1200 IE (B)
• +1 Vakuumflasche mit Lyophilisat zu 500 IE Faktor VIII und 1200 IE von-Willebrand-Faktor + 1 Flasche mit 10 ml Aqua ad iniectabilia, 1 Gerätesatz zur Auflösung und Injektion;
• +Haemate P 1000 IE / 2400 IE (B)
• +1 Vakuumflasche mit Lyophilisat zu 1000 IE Faktor VIII und 2400 IE von-Willebrand-Faktor + 1 Flasche mit 15 ml Aqua ad iniectabilia, 1 Gerätesatz zur Auflösung und Injektion;
• -Juli 2018.
• +November 2019