• -Die empfohlene Dosis für die Monotherapie beim Erwachsenen ohne vorangehende Chemo- und/oder Strahlentherapie und mit normaler Nierenfunktion beträgt 400 mg/m² Körperfläche als Einzeldosis. Alternativ kann die Dosierung nach der Calvert-Formel berechnet werden.
• -Diese Behandlung darf frühestens nach 4 Wochen wiederholt werden und/oder falls die Neutrophilenzahl ≥2000 Zellen/mm³ und die Thrombozytenzahl ≥100’000 Zellen/mm³ ist.
• -In jedem Fall muss die Dosierung bei jeder folgenden Behandlung individuell neu angepasst werden, gestützt auf die während des vorhergehenden Behandlungszyklus wöchentlich kontrollierten Leukozyten- und Thrombozytenwerte.
• +Die empfohlene Dosis für die Monotherapie beim Erwachsenen ohne vorangehende Chemo- und/oder Strahlentherapie und mit normaler Nierenfunktion beträgt 400 mg/m2 Körperfläche als Einzeldosis. Alternativ kann die Dosierung nach der Calvert-Formel berechnet werden.
• +Diese Behandlung darf frühestens nach 4 Wochen wiederholt werden und/oder falls die Neutrophilenzahl ≥2000 Zellen/mm3 und die Thrombozytenzahl ≥100'000 Zellen/mm3 ist. In jedem Fall muss die Dosierung bei jeder folgenden Behandlung individuell neu angepasst werden, gestützt auf die während des vorhergehenden Behandlungszyklus wöchentlich kontrollierten Leukozyten- und Thrombozytenwerte.
• -Alternativ zu oben angegebener Initialdosis kann diese über folgende mathematische Formel berechnet werden, die die Nierenfunktion einbezieht. Dadurch wird die Gefahr einer Über- oder Unterdosierung aufgrund individueller Unterschiede der Nierenfunktion reduziert.
• -(Calvert A.H. et al., J. Clin. Oncol. 1989; 7: 1748–56.)
• -Dosis (mg) = angestrebter AUC-Wert* (mg/ml × min) × [GFR(ml/min) + 25].
• -Hinweis: Die Formel nach Calvert errechnet die Dosis in mg, nicht in mg/m².
• -*Angestrebter Geplante Behandlungsstatus
• -AUC-Wert Therapie des Patienten
• -5–7 mg/ml min Carboplatin- keine Vorbehandlung
• - Monotherapie
• -4–6 mg/ml min Carboplatin- myelosuppressive
• - Monotherapie Vorbehandlung
• -4–6 mg/ml min Carboplatin keine Vorbehandlung
• - und Cyclo-
• - phosphamid
• -
• +Alternativ zu oben angegebener Initialdosis kann diese über folgende mathematische Formel berechnet werden, die die Nierenfunktion einbezieht.
• +(Calvert A.H. et al., J. Clin. Oncol. 1989; 7: 1748-56)
• +Dosis (mg) = angestrebter AUC-Wert* (mg/ml × min) × [GFR(ml/min) + 25]
• +Hinweis: Die Formel nach Calvert errechnet die Dosis in mg, nicht in mg/m2.
• +Dadurch wird die Gefahr einer Über- oder Unterdosierung aufgrund individueller Unterschiede der Nierenfunktion reduziert.
• +* angestrebter AUC-Wert Geplante Therapie Behandlungsstatus des Patienten
• +5–7 mg/ml min Carboplatin-Monotherapie keine Vorbehandlung
• +4–6 mg/ml min Carboplatin-Monotherapie myelosuppressive Vorbehandlung
• +4–6 mg/ml min Carboplatin u. Cyclophosphamid keine Vorbehandlung
• -Bei Männern
• -Kreatinin-Clearance [ml/min] = ((140 – Alter [Jahre]) × Körpergewicht [kg]) : (0,8136 × Serum-Kreatinin [µmol/l]).
• -Bei Frauen
• +Bei Männern:
• +Kreatinin-Clearance [ml/min] = ((140 – Alter[Jahre]) × Körpergewicht [kg]) : (0,8136 × Serum-Kreatinin [μmol/l]).
• +Bei Frauen:
• -Als allgemeine Regel gilt, dass die Kombination mit anderen myelosuppressiv wirkenden Arzneimitteln die hämatologische Toxizität von Paraplatin verstärkt und eine Dosisreduktion bei einem oder mehreren der verwendeten Arzneimittel notwendig macht.
• -Bei Patienten, die bereits eine myelosuppressive Behandlung erhalten haben, und bei solchen, deren Allgemeinzustand als schlecht beurteilt wird (weniger als 80% auf der Karnofsky-Skala oder 2–4 auf der WHO-Skala), empfiehlt sich eine Reduktion der Dosis um 20–25%.
• +Als allgemeine Regel gilt, dass die Kombination mit anderen myelosuppressiv wirkenden Arzneimitteln die hämatologische Toxizität von Paraplatin verstärkt und eine Dosisreduktion bei einem oder mehreren der verwendeten Arzneimittel notwendig macht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +Bei Patienten, die bereits eine myelosuppressive Behandlung erhalten haben, und bei solchen, deren Allgemeinzustand als schlecht beurteilt wird (weniger als 80% auf der Karnofsky-Skala oder 2-4 auf der WHO-Skala), empfiehlt sich eine Reduktion der Dosis um 20-25%.
• -Bei erhöhtem Serum-Kreatinin muss die Dosierung der Kreatinin-Clearance angepasst werden, da unter 60 ml/min die Myelotoxizität stark erhöht ist. Die Inzidenz einer schweren Myelotoxizität liegt bei der initial empfohlenen Dosierung von 250 mg/m² und einer Clearance von 41–59 ml/min und bei einer Dosierung von 200 mg/m² und einer Clearance von 16–40 ml/min bei etwa 25%. Jede nachfolgende Behandlung muss den hämatologischen Parametern angepasst werden, entweder durch Dosisreduktion oder Verlängerung des Dosierungsintervalls. Schwere Niereninsuffizienz siehe «Kontraindikationen».
• +Bei erhöhtem Serum-Kreatinin muss die Dosierung der Kreatinin-Clearance angepasst werden, da unter 60 ml/min die Myelotoxizität stark erhöht ist. Die Inzidenz einer schweren Myelotoxizität liegt bei der initial empfohlenen Dosierung von 250 mg/m2 und einer Clearance von 41-59 ml/min und bei einer Dosierung von 200 mg/m2 und einer Clearance von 16-40 ml/min bei etwa 25%. Jede nachfolgende Behandlung muss den hämatologischen Parametern angepasst werden, entweder durch Dosisreduktion oder Verlängerung des Dosierungsintervalls. Schwere Niereninsuffizienz siehe «Kontraindikationen».
• -Ein grosses Blutbild, Nieren- und Leberfunktionsprüfungen sowie eine Kontrolle des neurologischen Status sollten regelmässig durchgeführt werden. Die Behandlung sollte bei ausgeprägter Knochenmarksdepression oder schweren Nieren- und Leberfunktionsstörungen abgebrochen werden (s. «Kontraindikationen»).
• +Leber- und Nierenfunktion; neurologische Symptome
• +Ein grosses Blutbild, Nieren- und Leberfunktionsprüfungen sowie eine Kontrolle des neurologischen Status (siehe «Unerwünschte Wirkungen») sollten regelmässig durchgeführt werden. Die Behandlung sollte bei ausgeprägter Knochenmarksdepression oder schweren Nieren- und Leberfunktionsstörungen abgebrochen werden (s. «Kontraindikationen»).
• -Die Myelosuppression ist dosisabhängig und dosislimitierend. Sie ist bei einer Monotherapie mit Paraplatin in der empfohlenen Dosierung reversibel und nicht kumulativ. Sie kann besonders stark ausgeprägt sein bei Patienten mit Niereninsuffizienz, bei Patienten, die eine intensive myelosuppressive Behandlung oder Cisplatin erhalten haben, sowie bei Personen, deren Allgemeinzustand beeinträchtigt ist. Die Initialdosen bei diesen Patienten sollten deshalb reduziert werden (s. «Dosierung/Anwendung»). Periphere Blutbestimmungen sollten während der Behandlung mit Paraplatin häufig gemacht werden, im Falle einer Suppression bis zur Erholung. Bei Patienten, die nur mit Paraplatin therapiert werden, beträgt der Median des Nadir 21 Tage und bei Patienten, welche Paraplatin in Kombination erhalten, beträgt dieser 15 Tage. Innerhalb von 28 Tagen steigt die Thrombozytenzahl bei 90% der Patienten wieder auf über 100’000/mm³ an, die Neutrophilenzahl bei 74% der Patienten auf über 2000/mm³ und die Leukozyten bei 67% der Patienten auf über 4000/mm³. Eine wiederholte Anwendung sollte nicht erfolgen, bis sich die Leukozyten, Granulozyten und Thrombozyten normalisiert haben.
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Aminoglykosiden sollte beachtet werden, dass eine verstärkte Nieren- und Ototoxizität auftreten kann (s. «Interaktionen»).
• -Bei Kindern kann eine schwere Beeinträchtigung des Hörvermögens auftreten, falls höhere als die bei Erwachsenen empfohlenen Carboplatin-Dosen verabreicht werden oder Carboplatin in Kombination mit anderen ototoxischen Substanzen gegeben wird.
• +Hämatologische Toxizität
• +Die Myelosuppression ist dosisabhängig und dosislimitierend. Sie ist bei einer Monotherapie mit Paraplatin in der empfohlenen Dosierung reversibel und nicht kumulativ. Sie kann besonders stark ausgeprägt sein bei Patienten mit Niereninsuffizienz, bei Patienten, die eine intensive myelosuppressive Behandlung oder Cisplatin erhalten haben, sowie bei Personen, deren Allgemeinzustand beeinträchtigt ist. Die Initialdosen bei diesen Patienten sollten deshalb reduziert werden (s. «Dosierung/Anwendung»). Periphere Blutbestimmungen sollten während der Behandlung mit Paraplatin häufig gemacht werden, im Falle einer Suppression bis zur Erholung. Bei Patienten, die nur mit Paraplatin therapiert werden, beträgt der Median des Nadir 21 Tage und bei Patienten, welche Paraplatin in Kombination erhalten, beträgt dieser 15 Tage. Innerhalb von 28 Tagen steigt die Thrombozytenzahl bei 90% der Patienten wieder auf über 100'000/mm3 an, die Neutrophilenzahl bei 74% der Patienten auf über 2000/mm3 und die Leukozyten bei 67% der Patienten auf über 4000/mm3. Eine wiederholte Anwendung sollte nicht erfolgen, bis sich die Leukozyten, Granulozyten und Thrombozyten normalisiert haben.
• +Ototoxizität
• +Es gibt Berichte über Hörstörungen während einer Behandlung mit Carboplatin. Ototoxizität kann bei Kindern ausgeprägter sein. Als Risikofaktoren werden jüngeres Alter, höhere kumulative Chemotherapie-Dosis, Carboplatin Konditionierung für HCT, ZNS-Tumore, Niereninsuffizienz sowie gleichzeitige Verabreichung von anderen ototoxischen Arzneimitteln (z.B. Aminoglykoside), Bestrahlung mit Einbezug vom Ohr ≥30 Gy oder ZNS-Bestrahlung betrachtet. Es gibt Berichte über Fälle von Hörverlust mit verzögertem Beginn bei pädiatrischen Patienten. In dieser Population ist ein Hörtest vor Therapiebeginn und eine langfristige audiometrische Nachverfolgung mit jährlichen, im Falle eines entdeckten Hörverlusts auch häufigeren, Hörtests empfohlen.
• +Elektrolyte
• +Reaktionen an Injektionsstelle
• +Impfungen
• +Die gleichzeitige Anwendung von Paraplatin mit einem Lebendimpfstoff kann die Replikation des Impferregers um ein Vielfaches beschleunigen und/oder die unerwünschte Reaktion auf den Impferreger verstärken, da die normalen Abwehrmechanismen durch Paraplatin möglicherweise unterdrückt werden. Bei einem mit Paraplatin behandelten Patienten kann eine Impfung mit einem Lebendimpfstoff zu einer schweren Infektion führen. Die Antikörperreaktion des Patienten auf Impfstoffe kann verringert sein. Die Anwendung von Lebendimpfstoffen ist zu vermeiden und der Rat eines entsprechenden Spezialisten ist einzuholen. Abgetötete oder inaktivierte Impfstoffe können angewendet werden, jedoch könnte die Antwort auf solche Impfstoffe vermindert sein (siehe «Interaktionen».)
• -Die Verabreichung nephrotoxischer und/oder ototoxischer Medikamente (z.B. Aminoglykoside) sollte während der Behandlung mit Paraplatin nach Möglichkeit vermieden werden.
• +Die Verabreichung nephrotoxischer und/oder ototoxischer Medikamente sollte während der Behandlung mit Paraplatin nach Möglichkeit vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Amnioglykoside
• +Wenn Paraplatin gleichzeitig mit Aminoglykosiden verabreicht wird, ist aufgrund kumulativer Nephrotoxizität und Ototoxizität Vorsicht geboten, vor allem bei Patienten mit Niereninsuffizienz.
• +Schleifendiuretika
• +Wenn Paraplatin gleichzeitig mit Scheifendiuretika verabreicht wird, ist aufgrund kumulativer Nephrotoxizität und Ototoxizität Vorsicht geboten, vor allem bei Patienten mit Niereninsuffizienz.
• +Impfstoffe
• +Bei gleichzeitiger Anwendung mit Lebendimpfstoffen besteht ein erhöhtes Risiko einer tödlich verlaufenden systemischen Impfkrankheit. Lebendimpfstoffe werden bei immunsupprimierten Patienten nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnamen»).
• +Fertilität
• +Angesichts des mutagenen Potenzials von Paraplatin ist sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Patienten eine wirksame Kontrazeption während der Behandlung und bis zu 6 Monate nach Therapieende erforderlich. Da Paraplatin die männliche Fertilität beeinträchtigen kann, kann eine Spermienkonservierung zum Zweck einer späteren Vaterschaft in Betracht gezogen werden (siehe «Präklinische Daten»).
• -Infektionen
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Neoplasien
• +Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Blut- und Lymphsystem
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Immunsystem
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Nervensystem
• +Sehr selten: Tumorlyse-Syndrom
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Auge
• +Augenerkrankungen
• -Ohr und Innenohr
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Herz und Gefässe
• +Anfangs betrifft es die höheren Frequenzen (≥4 kHz); es kann fortschreiten und auch die Sprachfrequenzen (<4kHz) einschliessen. Bei Patienten mit einer durch Cisplatin verursachten Hörbehinderung kann während einer Behandlung mit Carboplatin eine weitere Verschlechterung der Hörfunktion erfolgen.
• +Herzerkrankungen
• -Atmungsorgane
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Diarrhö, Obstipation, Mukositis.
• +Häufig: Diarrhoe, Obstipation, Mukositis.
• -Leber
• +Affektionen der Leber und Gallenblase
• -Haut
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Muskelskelettsystem
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Nieren und Harnwege
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Bei den für die Behandlung empfohlenen Dosierungen und normaler oder leicht herabgesetzter Kreatinin-Clearance (≥60 ml/min) zeigt sich eine lineare Korrelation zwischen der verabreichten Dosis und der Plasmakonzentration. Die tägliche Verabreichung während 4–5 Tagen führt nicht zu einer Kumulation bzw. einem Anstieg des Plasmaspiegels.
• +Bei den für die Behandlung empfohlenen Dosierungen und normaler oder leicht herabgesetzter Kreatinin-Clearance (≥60 ml/min) zeigt sich eine lineare Korrelation zwischen der verabreichten Dosis und der Plasmakonzentration. Die tägliche Verabreichung während 4-5 Tagen führt nicht zu einer Kumulation bzw. einem Anstieg des Plasmaspiegels.
• -Carboplatin wird nicht an Plasmaproteine gebunden, jedoch die aus Carboplatin gebildeten platinhaltigen Abbauprodukte. 24 Stunden nach der Verabreichung sind ungefähr 87% des totalen Platins an Proteine gebunden. Das Verteilungsvolumen beträgt für totales Platin 23–117 l/m², für ungebundenes Platin 10–20 l/m² und für Carboplatin 9–25 l/m². Platin wird weitgehend in die Körpergewebe verteilt. Es ist jedoch nicht bekannt, ob es die Plazentaschranke passiert oder in die Muttermilch übertritt.
• +Carboplatin wird nicht an Plasmaproteine gebunden, jedoch die aus Carboplatin gebildeten platinhaltigen Abbauprodukte. 24 Stunden nach der Verabreichung sind ungefähr 87% des totalen Platins an Proteine gebunden. Das Verteilungsvolumen beträgt für totales Platin 23–117 l/m2, für ungebundenes Platin 10-20 l/m2 und für Carboplatin 9-25 l/m2. Platin wird weitgehend in die Körpergewebe verteilt. Es ist jedoch nicht bekannt, ob es die Plazentaschranke passiert oder in die Muttermilch übertritt.
• -Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich über die Nieren; bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von ≥60 ml/min werden 70% der Dosis innerhalb von 12–16 h in gänzlich unveränderter Form renal eliminiert. Die renale Elimination erfolgt durch glomeruläre Filtration und durch tubuläre Sekretion.
• -Die Elimination der unveränderten Substanz erfolgt bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von ≥60 ml/min und Dosierungen von 300–500 mg/m² biphasisch mit einer initialen Halbwertszeit t = 1,6 h und einer terminalen Halbwertszeit t = ca. 3 h. Das Platin, das an Plasmaproteine gebunden ist, wird langsamer eliminiert (t ≥5 Tage).
• +Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich über die Nieren; bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von ≥60 ml/min werden 70% der Dosis innerhalb von 12-16 h in gänzlich unveränderter Form renal eliminiert. Die renale Elimination erfolgt durch glomeruläre Filtration und durch tubuläre Sekretion.
• +Die Elimination der unveränderten Substanz erfolgt bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von ≥60 ml/min und Dosierungen von 300-500 mg/m2 biphasisch mit einer initialen Halbwertszeit t½α = 1.6 h und einer terminalen Halbwertszeit t½β = ca. 3 h. Das Platin, das an Plasmaproteine gebunden ist, wird langsamer eliminiert (t½ ≥5 Tage).
• -Carboplatin erwies sich sowohl in vitro als auch in vivo als genotoxische/mutagene Substanz. Das karzinogene Potential von Carboplatin wurde nicht untersucht. Substanzen mit ähnlichen Wirkmechanismen und ähnlicher Mutagenität sind jedoch als karzinogen beschrieben worden.
• +Carboplatin erwies sich sowohl in vitro als auch in vivo als genotoxische/mutagene Substanz. In Ratten, die während der Organogenese Carboplatin erhielten, zeigten sich embryotoxische und teratogene Wirkungen. Das karzinogene Potential von Carboplatin wurde nicht untersucht. Substanzen mit ähnlichen Wirkmechanismen und ähnlicher Mutagenität sind jedoch als karzinogen beschrieben worden.
• -Kontakt mit Aluminium kann zu Ausfällung und/oder Wirkungsverlust führen.
• -Nadeln oder i.v.-Geräte, die Aluminium enthalten, welches in Kontakt mit der Paraplatin-Lösung kommen kann, sollten zur Zubereitung nicht verwendet werden.
• +Kontakt mit Aluminium kann zu Ausfällung und/oder Wirkungsverlust führen. Nadeln oder i.v.-Geräte, die Aluminium enthalten, welches in Kontakt mit der Paraplatin-Lösung kommen kann, sollten zur Zubereitung nicht verwendet werden.
• -Bei Raumtemperatur (15–25 °C) lagern.
• +Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern.
• -Zubereitung und Verabreichung
• -Paraplatin wird ausschliesslich streng intravenös verabreicht. Die Konzentration der Infusionslösung beträgt 10 mg Carboplatin pro ml.
• -Die Lösung kann unverdünnt oder mit 5%iger Glucoselösung oder 0,9%iger Natriumchloridlösung verdünnt (bis zu einer Konzentration von 0,5 mg/ml) verabreicht werden. Paraplatin muss mittels Infusion über 15–60 Minuten verabreicht werden. Nach Entnahme bzw. Verdünnung in 5%iger Glucoselösung oder 0,9%iger Natriumchloridlösung ist die physikalische und chemische Stabilität bei Konzentrationen von 0,5–10 mg/ml während 8 Stunden bei 25 °C gewährleistet. Paraplatin enthält keine Konservierungsmittel. Nach Ablauf von 8 Stunden nach Zubereitung dürfen die Lösungen nicht mehr verabreicht werden.
• -Handhabung von Zytostatika
• +Zubereitung und Verabreichung:
• +Paraplatin wird ausschliesslich streng intravenös verabreicht. Die Konzentration der Infusionslösung beträgt 10 mg Carboplatin pro ml. Die Lösung kann unverdünnt oder mit 5%iger Glucoselösung oder 0,9%iger Natriumchloridlösung verdünnt (bis zu einer Konzentration von 0,5 mg/ml) verabreicht werden. Paraplatin muss mittels Infusion über 15-60 Minuten verabreicht werden. Nach Entnahme bzw. Verdünnung in 5%iger Glucoselösung oder 0,9%iger Natriumchloridlösung ist die physikalische und chemische Stabilität bei Konzentrationen von 0,5-10 mg/ml während 8 Stunden bei 25 °C gewährleistet. Paraplatin enthält keine Konservierungsmittel. Nach Ablauf von 8 Stunden nach Zubereitung dürfen die Lösungen nicht mehr verabreicht werden.
• +Handhabung von Zytostatika:
• -Paraplatin Lös 150 mg Durchstfl 1 × 15 ml. (A)
• -Paraplatin Lös 450 mg Durchstfl 1 × 45 ml. (A)
• +Stechampullen zu 150 mg/15 ml: 1, A
• +Stechampullen zu 450 mg/45 ml: 1, A
• -Dezember 2010.
• +November 2016.