• -Wirkstoff: Methotrexatum.
• +Wirkstoffe
• +Methotrexatum.
• -Tabletten: Excipiens pro compresso. Die Tabletten enthalten Lactose.
• +Tabletten: Lactosum monohydricum, Excipiens pro compresso.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Tabletten: 2.5 mg, 10 mg.
• -Lösungen zur parenteralen Anwendung: 5 mg/2 ml, 20 mg/8 ml, 50 mg/2 ml, 500 mg/20 ml, 1000 mg/40 ml, 5000 mg/200 ml.
• -Ältere Patienten
• -Es wurden besonders bei älteren Patienten nach der versehentlichen täglichen Anwendung der Wochendosis über Todesfälle berichtet. Die Patienten sollten daher eindringlich darauf hingewiesen werden, dass bei der Therapie der Arthritis und der Psoriasis die empfohlene Dosis wöchentlich angewendet wird.
• -Aufgrund der verminderten Leber- und Nierenfunktion, wie auch der eingeschränkten Speicherkapazität von Folsäure, sollte Methotrexat grundsätzlich niedrig dosiert werden. Ältere Patienten sollten eng überwacht werden, damit Symptome einer möglichen Toxizität früh erkannt werden.
• -Pädiatrie
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit in der pädiatrischen Anwendung sind nur in der antineoplastischen Chemotherapie etabliert (siehe oben).
• -Bei intravenöser und intrathekaler Anwendung sind Überdosierungen aufgetreten (v.a. bei Jugendlichen). Die Berechnung der Dosis muss mit besonderer Sorgfalt erfolgen.
• -Patienten mit Leberinsuffizienz
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Patienten mit Niereninsuffizienz
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Ältere Patienten
• +Es wurden besonders bei älteren Patienten nach der versehentlichen täglichen Anwendung der Wochendosis über Todesfälle berichtet. Die Patienten sollten daher eindringlich darauf hingewiesen werden, dass bei der Therapie der Arthritis und der Psoriasis die empfohlene Dosis wöchentlich angewendet wird.
• +Aufgrund der verminderten Leber- und Nierenfunktion, wie auch der eingeschränkten Speicherkapazität von Folsäure, sollte Methotrexat grundsätzlich niedrig dosiert werden. Ältere Patienten sollten eng überwacht werden, damit Symptome einer möglichen Toxizität früh erkannt werden.
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit in der pädiatrischen Anwendung sind nur in der antineoplastischen Chemotherapie etabliert (siehe oben).
• +Bei intravenöser und intrathekaler Anwendung sind Überdosierungen aufgetreten (v.a. bei Jugendlichen). Die Berechnung der Dosis muss mit besonderer Sorgfalt erfolgen.
• +Fertilität und Fortpflanzung
• +Fertilität
• +Es gibt Berichte darüber, dass Methotrexat beim Menschen während der Therapie und für kurze Zeit nach deren Absetzen zu Oligospermie, Menstruationsstörungen und Amenorrhö führt. Ausserdem kann es zur Beeinträchtigung der Fertilität führen, wobei Spermatogenese und Oogenese während der Dauer der Anwendung betroffen sind - diese Effekte scheinen nach Beendigung der Therapie reversibel zu sein.
• +Teratogenität - Fortpflanzungsrisiko
• +Methotrexat führt beim Menschen zu Embryotoxizität, Fehlgeburten und fetalen Fehlbildungen. Daher sind die möglichen Auswirkungen auf die Fortpflanzungsfähigkeit, Spontanaborte und kongenitale Fehlbildungen mit Patientinnen im gebärfähigen Alter zu besprechen (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»). Vor der Anwendung von Methotrexat Farmos muss bestätigt werden, dass keine Schwangerschaft vorliegt. Wenn Frauen im gebärfähigen Alter behandelt werden, müssen sie während der Therapie und für mindestens sechs Monate danach eine effektive Methode zur Empfängnisverhütung anwenden.
• +Für Hinweise zur Empfängnisverhütung bei Männern siehe Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit».
• -Fertilität: Von Fertilitätsstörungen, Oligospermie, Menstruationsstörungen und Amenorrhoe während der Methotrexatbehandlung und für gewisse Zeit nach Abbruch der Therapie wurde berichtet.
• -Bei geplanter Langzeittherapie ist vor Therapiebeginn die Leber auf mögliche Schäden und ihre Funktion hin zu untersuchen, einschliesslich der Bestimmung von Serumalbumin und der Thromboplastinzeit. Die Ergebnisse des Leberfunktionstests sind häufig normal bei der Entwicklung einer Fibrose oder Zirrhose. Diese Läsionen können nur durch eine Biopsie nachgewiesen werden. Daher wird die Durchführung einer Biopsie zu folgenden Zeitpunkten empfohlen: 1) vor oder kurz (2–4 Mo.) nach Therapiebeginn; 2) nach einer kumulativen Dosis von 1.5 g; 3) nach jeden weiteren 1–1.5 g. Im Fall einer mittelschweren Fibrose oder einer Zirrhose muss die Anwendung unterbrochen werden; bei einer leichten Fibrose wird eine erneute Biopsie nach 6 Monaten empfohlen.
• +Bei geplanter Langzeittherapie ist vor Therapiebeginn die Leber auf mögliche Schäden und ihre Funktion hin zu untersuchen, einschliesslich der Bestimmung von Serumalbumin und der Thromboplastinzeit. Die Ergebnisse des Leberfunktionstests sind häufig normal bei der Entwicklung einer Fibrose oder Zirrhose. Diese Läsionen können nur durch eine Biopsie nachgewiesen werden. Daher wird die Durchführung einer Biopsie zu folgenden Zeitpunkten empfohlen: 1) vor oder kurz (2-4 Mo.) nach Therapiebeginn; 2) nach einer kumulativen Dosis von 1.5 g; 3) nach jeden weiteren 1-1.5 g. Im Fall einer mittelschweren Fibrose oder einer Zirrhose muss die Anwendung unterbrochen werden; bei einer leichten Fibrose wird eine erneute Biopsie nach 6 Monaten empfohlen.
• -Bei jedem Patienten mit anhaltenden Veränderungen im Leberfunktionstest, der einer Leberbiopsie nicht zustimmt, sowie bei solchen Patienten, bei denen die Biopsie mässige bis schwerwiegende Veränderungen ergab (Roenigk-Grad IIIb, IV), sollte die Methotrexat-Behandlung abgebrochen werden. Bei rheumatoider Arthritis waren Alter und Dauer der Therapie Risikofaktoren für eine Hepatotoxizität. Eine Überprüfung der Leberwerte sollte bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, welche Methotrexat einnehmen, vor Aufnahme der Therapie und im Abstand von 4–8 Wochen vorgenommen werden. Leberbiopsien sollten vor Beginn der Therapie bei Patienten mit einer Anamnese von exzessivem Alkoholkonsum, andauernd abnormalen Leberwerten oder bei Patienten mit Hepatitis B oder C durchgeführt werden. Während der Therapie sollten Leberbiopsien bei persistenten abnormalen Leberwerten oder bei Abfall der Serumalbuminwerte unter die Norm vorgenommen werden.
• +Bei jedem Patienten mit anhaltenden Veränderungen im Leberfunktionstest, der einer Leberbiopsie nicht zustimmt, sowie bei solchen Patienten, bei denen die Biopsie mässige bis schwerwiegende Veränderungen ergab (Roenigk-Grad IIIb, IV), sollte die Methotrexat-Behandlung abgebrochen werden. Bei rheumatoider Arthritis waren Alter und Dauer der Therapie Risikofaktoren für eine Hepatotoxizität. Eine Überprüfung der Leberwerte sollte bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, welche Methotrexat einnehmen, vor Aufnahme der Therapie und im Abstand von 4-8 Wochen vorgenommen werden. Leberbiopsien sollten vor Beginn der Therapie bei Patienten mit einer Anamnese von exzessivem Alkoholkonsum, andauernd abnormalen Leberwerten oder bei Patienten mit Hepatitis B oder C durchgeführt werden. Während der Therapie sollten Leberbiopsien bei persistenten abnormalen Leberwerten oder bei Abfall der Serumalbuminwerte unter die Norm vorgenommen werden.
• -Lachgas Anästhesie
• +Lachgas Anästhesie:
• -Schwangerschaft:
• -Methotrexat kann bei der Verabreichung an schwangere Frauen zum Tod des Fötus, Embryotoxizität, Abort oder teratogenen Wirkungen (kraniofaziale, kardiovaskuläre und Extremitäten-Fehlbildungen) führen (siehe auch «Präklinische Daten»). Methotrexat ist für Schwangere kontraindiziert.
• -Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte deshalb vor Beginn der Behandlung eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Des Weiteren sollten sie über die schwerwiegenden Risiken für den Fötus bei Eintreten einer Schwangerschaft unter Methotrexat-Therapie (Absterben des Foeten und/oder Missbildungen) vollständig aufgeklärt werden. Ein Empfängnisschutz sollte praktiziert werden, wenn einer der Partner mit Methotrexat behandelt wird. Zum Zeitabstand zwischen Beendigung einer Methotrexat-Behandlung eines der beiden Partner und Beginn einer Schwangerschaft werden 3 bis 12 Monate in der Literatur angegeben. Das Risiko auf die Fortpflanzung sollte mit männlichen und weiblichen Patienten, welche mit Methotrexat behandelt werden, diskutiert werden.
• -Stillen:
• +Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Frauen
• +Frauen dürfen während der Methotrexat-Therapie nicht schwanger werden und müssen während und mindestens 6 Monate nach Abschluss der Therapie mit Methotrexat eine effektive Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Vor Behandlungsbeginn müssen gebärfähige Frauen über das Fehlbildungsrisiko durch Methotrexat aufgeklärt werden. Ausserdem muss eine bestehende Schwangerschaft durch geeignete Massnahmen wie einen Schwangerschaftstest mit Sicherheit ausgeschlossen werden. Während der Behandlung sollten Schwangerschaftstests nach klinischem Bedarf vorgenommen werden (z.B. nach nicht erfolgter Empfängnisverhütung). Gebärfähige Patientinnen müssen über Schwangerschaftsprävention und -planung beraten werden.
• +Empfängnisverhütung bei Männern
• +Es ist nicht bekannt, ob Methotrexat sich im Samen anreichert. In tierexperimentellen Studien hat sich Methotrexat als genotoxisch erwiesen, sodass das Risiko genotoxischer Auswirkungen auf das Sperma nicht vollständig ausgeschlossen werden kann. Begrenzte klinische Evidenz deutet nicht darauf hin, dass ein erhöhtes Risiko für Fehlbildungen oder Fehlgeburten besteht, wenn der Vater Methotrexat in geringen Dosen erhalten hat (weniger als 30 mg/Woche). Für höhere Dosen liegen keine ausreichenden Daten vor, um das Risiko für Fehlbildungen oder Fehlgeburten nach väterlicher Exposition einzuschätzen.
• +Als Vorsichtsmassnahme sollten sexuell aktive männliche Patienten oder ihre weiblichen Partner während und mindestens 6 Monate nach Abschluss der Therapie mit Methotrexat zuverlässige Empfängnisverhütungsmassnahmen anwenden. In diesem Zeitraum sollten Männer auch keinen Samen spenden.
• +Schwangerschaft
• +Methotrexat ist bei nicht-onkologischen Indikationen während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Wenn während der Behandlung mit Methotrexat und bis zu 6 Monate danach eine Schwangerschaft eintritt, muss eine medizinische Beratung über das Risiko schädlicher, im Zusammenhang mit der Therapie stehender Wirkungen auf das Kind erfolgen. Ausserdem sollten Ultraschalluntersuchungen durchgeführt werden, um die normale Entwicklung des Fetus zu bestätigen.
• +Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt, besonders im ersten Trimenon (siehe «Präklinische Daten»). Methotrexat erwies sich beim Menschen als teratogen; es wurde beobachtet, dass es den Tod des Fetus, Fehlgeburten und/oder fetale Fehlbildungen verursacht (wie kraniofazial, kardiovaskular, das Zentralnervensystem und die Extremitäten betreffend).
• +Methotrexat ist ein starkes humanes Teratogen, das bei einer Exposition während der Schwangerschaft das Risiko für Spontanaborte, intrauterine Wachstumsstörungen und kongenitale Fehlbildungen erhöht.
• +·Spontanaborte wurden bei 42.5% der Schwangeren unter Methotrexat in niedriger Dosierung (weniger als 30 mg/Woche) beobachtet. Bei Patientinnen mit vergleichbarer Erkrankung, die mit anderen Arzneimitteln als Methotrexat behandelt wurden, betrug die Rate gemeldeter Aborte 22.5%.
• +·Schwerwiegende Geburtsfehler traten bei 6.6% der Lebendgeburten von Frauen auf, die während der Schwangerschaft Methotrexat in niedriger Dosierung (weniger als 30 mg/Woche) erhalten hatten. Bei Patientinnen mit vergleichbarer Erkrankung, die mit anderen Arzneimitteln als Methotrexat behandelt wurden, waren etwa 4% der Lebendgeburten betroffen.
• +Für die Exposition gegenüber Methotrexat-Dosen höher als 30 mg/Woche während der Schwangerschaft liegen keine ausreichenden Daten vor, aber es sind höhere Raten von Spontanaborten und kongenitaler Fehlbildungen zu erwarten. War Methotrexat vor der Empfängnis abgesetzt worden, wurde über normale Schwangerschaften berichtet.
• +Stillzeit
• +Fertilität
• +Methotrexat beeinträchtigt die Spermatogenese und Oogenese und kann die Fertilität verringern. Es gibt Berichte, dass Methotrexat beim Menschen Oligospermie, Menstruationsstörungen und Amenorrhoe auslöst. Diese Effekte scheinen nach Beendigung der Therapie reversibel zu sein.
• -Nicht bekannt: Alveolitis, Brustschmerzen, Hypoxie, pulmonale Alveolarblutung (diese wurde bei Anwendung von Methotrexat in rheumatologischer und damit verwandten Indikationen berichtet).
• +Nicht bekannt: Alveolitis, Brustschmerzen, Hypoxie, pulmonale Alveolarblutung (diese wurde bei Anwendung von Methotrexat in rheumatologischer und damit verwandten Indikationen berichtet)
• -Affektionen der Leber und Gallenblase
• +Leber und Gallenerkrankungen
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Es liegen Berichte über orale Überdosierungen auf Grund irrtümlicher täglicher Einnahme von Methotrexat an Stelle wöchentlicher Einnahme vor – manchmal mit tödlichem Ausgang. In diesen Fällen betrafen die häufig berichteten Symptome hämatologische und gastrointestinale Reaktionen.
• +Es liegen Berichte über orale Überdosierungen auf Grund irrtümlicher täglicher Einnahme von Methotrexat an Stelle wöchentlicher Einnahme vor – manchmal mit tödlichem Ausgang.
• +Anzeichen und Symptome
• +In diesen Fällen betrafen die häufig berichteten Symptome hämatologische und gastrointestinale Reaktionen.
• -Therapiemassnahmen bei Überdosierung
• +Behandlung
• -Methotrexat, ein Folsäurederivat, ist ein Zytostatikum der Antimetabolitenreihe. Methotrexat dringt über einen aktiven Transporter für reduzierte Folate und aufgrund einer relativ irreversiblen Bindung in die Zelle ein. Dort wirkt es hauptsächlich während der «S-Phase» der Zellteilung durch kompetitive Hemmung der Dihydrofolsäurereduktase. Dihydrofolate werden durch dieses Enzym zu Tetrahydrofolaten reduziert, welche als Carrier für Einkohlenstoff-Gruppen für die Synthese von Purin-Nukleotiden und Thymidylaten fungieren. Methotrexat hemmt damit die DNS-/RNS-Synthese, -Reparatur und Zellproliferation. Die Affinität der Dihydrofolatreduktase für Methotrexat ist wesentlich grösser als die Affinität für Fol- oder Dihydrofolsäure. Aktiv proliferierende Gewebe wie maligne Zellen, Knochenmark, fetale Zellen, Mund- und Darm-Mukosa, Psoriasis-befallene Hautbereiche, Haarmatrix sowie die Zellen der Harnblase reagieren im Allgemeinen empfindlicher auf die Wirkung von Methotrexat.
• +Wirkungsmechanismus
• +Methotrexat, ein Folsäurederivat, ist ein Zytostatikum der Antimetabolitenreihe.
• +Pharmakodynamik
• +Methotrexat dringt über einen aktiven Transporter für reduzierte Folate und aufgrund einer relativ irreversiblen Bindung in die Zelle ein. Dort wirkt es hauptsächlich während der «S-Phase» der Zellteilung durch kompetitive Hemmung der Dihydrofolsäurereduktase. Dihydrofolate werden durch dieses Enzym zu Tetrahydrofolaten reduziert, welche als Carrier für Einkohlenstoff-Gruppen für die Synthese von Purin-Nukleotiden und Thymidylaten fungieren. Methotrexat hemmt damit die DNS-/RNS-Synthese, -Reparatur und Zellproliferation. Die Affinität der Dihydrofolatreduktase für Methotrexat ist wesentlich grösser als die Affinität für Fol- oder Dihydrofolsäure. Aktiv proliferierende Gewebe wie maligne Zellen, Knochenmark, fetale Zellen, Mund- und Darm-Mukosa, Psoriasis-befallene Hautbereiche, Haarmatrix sowie die Zellen der Harnblase reagieren im Allgemeinen empfindlicher auf die Wirkung von Methotrexat.
• +Klinische Wirksamkeit
• +
• -Die Bioverfügbarkeit von 7.5 mg–15 mg Methotrexat wird nach oraler Gabe durch Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt. Bei höheren Dosen ist bei Einnahme mit Nahrung, insbesondere mit Milchprodukten, eine erhebliche Verzögerung der Aufnahme berichtet worden.
• -Die Absorption von Methotrexat nach intramuskulärer Verabreichung ist rasch und praktisch vollständig (76–100%), maximale Serumspiegel werden nach 0.25–2 h erreicht.
• +Die Bioverfügbarkeit von 7.5 mg-15 mg Methotrexat wird nach oraler Gabe durch Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt. Bei höheren Dosen ist bei Einnahme mit Nahrung, insbesondere mit Milchprodukten, eine erhebliche Verzögerung der Aufnahme berichtet worden.
• +Die Absorption von Methotrexat nach intramuskulärer Verabreichung ist rasch und praktisch vollständig (76–100%), maximale Serumspiegel werden nach 0.25-2 h erreicht.
• -Maximale Serumspiegel werden bei oraler Verabreichung von 6.3–24.5 mg/m² Methotrexat nach 0.5–5 h erreicht.
• +Maximale Serumspiegel werden bei oraler Verabreichung von 6.3-24.5 mg/m2 Methotrexat nach 0.5-5 h erreicht.
• -Die terminale Halbwertzeit beträgt bei niedrigen Methotrexat-Dosen (≤30 mg/m²) ca. 3–10 Stunden, bei Hochdosistherapie 8–15 Stunden.
• -Die renale Elimination ist der Hauptausscheidungsweg mit aktiver tubulärer Sekretion. Bei der intravenösen Verabreichung werden 80–90% der verabreichten Dosis innerhalb von 24 Stunden unverändert im Urin ausgeschieden. Die biliäre Elimination ist beschränkt und beträgt maximal 10% der verabreichten Dosis. Eine enterohepatische Rezirkulation von Methotrexat wird angenommen.
• -Die Methotrexat-Clearance liegt im Mittel bei 12 l/h, wobei die Clearance-Rate grossen Schwankungen unterliegt und im Allgemeinen bei höheren Dosierungen geringer ist.
• +Die terminale Halbwertzeit beträgt bei niedrigen Methotrexat-Dosen (≤30 mg/m²) ca. 3-10 Stunden, bei Hochdosistherapie 8-15 Stunden.
• +Die renale Elimination ist der Hauptausscheidungsweg mit aktiver tubulärer Sekretion. Bei der intravenösen Verabreichung werden 80-90% der verabreichten Dosis innerhalb von 24 Stunden unverändert im Urin ausgeschieden. Die biliäre Elimination ist beschränkt und beträgt maximal 10% der verabreichten Dosis. Eine enterohepatische Rezirkulation von Methotrexat wird angenommen.
• +Die Methotrexat-Clearance liegt im Mittel bei 12 l/h, wobei die Clearance-Rate grossen Schwankungen unterliegt, und im Allgemeinen bei höheren Dosierungen geringer ist.
• -Niereninsuffizienz
• -Eine eingeschränkte Nierenfunktion kann die Methotrexat-Serumspiegel merklich erhöhen. Es wurde eine Korrelation zwischen der Methotrexat-Clearance und der endogenen Kreatinin-Clearance festgestellt.
• -Leberinsuffizienz
• -Untersuchungen bei Leberinsuffizienz liegen nicht vor.
• -Geriatrie
• +Leberfunktionsstörungen
• +Untersuchungen bei Leberinsuffizienz liegen nicht vor.
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Eine eingeschränkte Nierenfunktion kann die Methotrexat-Serumspiegel merklich erhöhen. Es wurde eine Korrelation zwischen der Methotrexat-Clearance und der endogenen Kreatinin-Clearance festgestellt.
• +Ältere Patienten
• -Pädiatrie
• +Kinder und Jugendliche
• -Haltbarkeit/Besondere Lagerungshinweise
• -Methotrexat Farmos, Tabletten und Lösung zur parenteralen Anwendung dürfen nur bis zu dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum verwendet werden.
• -Bei Raumtemperatur (15–25 °C), vor Licht geschützt in der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Haltbarkeit
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Haltbarkeit nach Anbruch
• +Besondere Lagerungshinweise
• +Bei Raumtemperatur (15-25 °C), vor Licht geschützt in der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Intrathekale und intraventrikuläre Verabreichung
• -Methotrexat Farmos muss vor Verabreichung mit NaCl 0.9% auf eine Konzentration von 1 mg/ml verdünnt werden. Es wird eine Injektion über 15–30 Sekunden empfohlen.
• -Intravenöse Verabreichung
• +Intrathekale und intraventrikuläre Verabreichung:
• +Methotrexat Farmos muss vor Verabreichung mit NaCl 0.9% auf eine Konzentration von 1 mg/ml verdünnt werden. Es wird eine Injektion über 15-30 Sekunden empfohlen.
• +Intravenöse Verabreichung:
• -Intraarterielle Verabreichung
• +Intraarterielle Verabreichung:
• -Intramuskuläre Verabreichung
• +Intramuskuläre Verabreichung:
• -Handhabung von Zytostatika
• +Handhabung von Zytostatika:
• -Tabletten
• -September 2018.
• +Juni 2019.