• -Die Dosierung hängt vom Körpergewicht resp. der Körperoberfläche des Patienten ab. Die Dosis sollte im Falle hämatologischer Suppression oder Leber- und Niereninsuffizienz reduziert werden (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»). Die Injektionslösung von Methotrexat-Teva onco kann intramuskulär, intravenös, intraarteriell, intrathekal und intraventrikulär verabreicht werden.
• +Die Dosierung hängt vom Körpergewicht resp. der Körperoberfläche des Patienten ab. Die Dosis sollte im Falle hämatologischer Suppression oder Leber- und Niereninsuffizienz reduziert werden. Die Injektionslösung von Methotrexat-Teva onco kann intramuskulär, intravenös, intraarteriell, intrathekal und intraventrikulär verabreicht werden.
• -240 i.v. als Infusion (20 min.) alle 4-7 Tage +
• +240 i.v. als Infusion (20 min) alle 4-7 Tage +
• -Zur Behandlung und Prophylaxe der Meningeosis leucaemica muss Methotrexat intrathekal (Konzentration 1 mg/ml) verabreicht werden (siehe «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung»). Zerebrospinalflüssigkeit sollte im Volumen der verabreichten Methotrexat-Dosis entnommen werden.
• +Zur Behandlung und Prophylaxe der Meningeosis leucaemica muss Methotrexat intrathekal (Konzentration 1 mg/ml) verabreicht werden (siehe «Sonstige Hinweise», «Hinweise für die Handhabung»). Zerebrospinalflüssigkeit sollte im Volumen der verabreichten Methotrexat-Dosis entnommen werden.
• -Die Maximaldosis bei der intrathekalen (oder intraventrikulären) Verabreichung beträgt 15 mg.
• -·Pleura-, Pericardergüsse, Aszites u.a. sollten vor Therapiebeginn drainiert werden.
• +·Pleura-, Pericardergüsse, Aszites u.a. sollten vor Therapiebeginn drainiert werden;
• +Ältere Patienten
• +Aufgrund der verminderten Leber- und Nierenfunktion, wie auch der eingeschränkten Speicherkapazität von Folsäure, sollte Methotrexat grundsätzlich niedrig dosiert werden. Ältere Patienten sollten eng überwacht werden, damit Symptome einer möglichen Toxizität früh erkannt werden.
• +Art der Anwendung
• +Lösung zur parenteralen Anwendung
• +Siehe «Sonstige Hinweise»: «Hinweise für die Handhabung».
• +Intrathekale Gabe von Methotrexat nach Lachgas Anästhesie.
• +Verabreichung von Methotrexat nach Lachgas Anästhesie.
• +Aufgrund der Möglichkeit schwerer toxischer Reaktionen (die auch tödlich verlaufen können) sollte Methotrexat nur bei neoplastischen Erkrankungen angewendet werden.
• -Über das Auftreten schwerer, gelegentlich tödlich verlaufender Hautreaktionen wie Steven-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) wurde nach einmaliger oder mehrmaliger Methotrexat-Gabe berichtet.
• +Über das Auftreten schwerer, gelegentlich tödlich verlaufender Hautreaktionen wie Steven-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) wurden nach einmaliger oder mehrmaliger Methotrexat-Gabe berichtet.
• +Ausserdem wurde von pulmonaler alveolärer Blutung bei der Anwendung von Methotrexat bei rheumatologischen und ähnlichen Indikationen berichtet. Dieses Ereignis kann auch mit Vaskulitis und anderen Komorbiditäten in Verbindung stehen. Es sollte eine sofortige Untersuchung in Betracht gezogen werden, wenn Verdacht auf eine pulmonale alveoläre Blutung besteht, um die Diagnose zu bestätigen.
• +
• -Unter hochdosierter Methotrexat-Therapie wurde auch ein vorübergehendes akutes neurologisches Syndrom beobachtet, welches sich u.a. in Verhaltensanomalien, fokalen sensomotorischen Zeichen – einschliesslich vorübergehender Erblindung - und anomalen Reflexen manifestieren kann, wobei die genaue Ursache unbekannt ist.
• +Unter hochdosierter Methotrexat-Therapie wurde auch ein vorübergehendes akutes neurologisches Syndrom beobachtet, welches sich u.a. in Verhaltensanomalien, fokalen sensomotorischen Zeichen - einschliesslich vorübergehender Erblindung - und anomalen Reflexen manifestieren kann, wobei die genaue Ursache unbekannt ist.
• -Während der antineoplastischen Therapie sind häufige Kontrollen des Blutbildes sowie der Leberenzyme und Nierenfunktionen erforderlich. Zu Beginn der Behandlung, bei Dosierungsänderung oder während einer Phase, in der ein erhöhtes Risiko für erhöhte Methotrexat-Spiegel besteht (z.B. Dehydratation), kann auch eine häufigere Kontrolle erforderlich sein.
• +Häufigere Untersuchungen sind im Allgemeinen während der antineoplastischen Therapie erforderlich. Zu Beginn der Behandlung, bei Dosierungsänderung oder während einer Phase, in der ein erhöhtes Risiko für erhöhte Methotrexat-Spiegel besteht (z.B. Dehydratation), kann auch eine häufigere Kontrolle erforderlich sein.
• -Einige Patienten können eine verzögerte Methotrexat-Clearance ohne Vorhandensein der genannten Zustände haben. Es ist wichtig, dass diese Patienten innerhalb von 48 Stunden identifiziert werden können, da die Methotrexat-Toxizität irreversibel sein kann, wenn ein entsprechender Leucovorin-Rescue erst später als 42–48 Stunden nach der Methotrexat-Gabe durchgeführt wird.
• -Die Methode zur Kontrolle der Methotrexat-Serumspiegel variiert von Einrichtung zu Einrichtung. Die Beobachtung der Methotrexat-Konzentrationen sollte die Bestimmung der Methotrexat-Spiegel nach 24, 48 oder 72 Stunden umfassen sowie eine Einschätzung der Abnahme der Methotrexat-Konzentration (um die Dauer des notwendigen Leucovorin-Rescues bestimmen zu können).
• +Einige Patienten können eine verzögerte Methotrexat-Clearance ohne Vorhandensein der genannten Zustände haben. Es ist wichtig, dass diese Patienten innerhalb von 48 h identifiziert werden können, da die Methotrexat-Toxizität irreversibel sein kann, wenn ein entsprechender Leucovorin-Rescue erst später als 42–48 h nach der Methotrexat-Gabe durchgeführt wird.
• +Die Methode zur Kontrolle der Methotrexat-Serumspiegel variiert von Einrichtung zu Einrichtung. Die Beobachtung der Methotrexat-Konzentrationen sollte die Bestimmung der Methotrexat-Spiegel nach 24, 48 oder 72 h umfassen sowie eine Einschätzung der Abnahme der Methotrexat-Konzentration (um die Dauer des notwendigen Leucovorin-Rescues bestimmen zu können).
• +Lachgas Anästhesie
• +Die Verabreichung von Methotrexat nach Lachgasanästhesie ist kontraindiziert. Die Verwendung von Distickstoffmonoxid Anästhetika verstärkt den Effekt von Methotrexat auf den Folat Stoffwechsel, was zu einer erhöhten Toxizität wie schwerwiegende unvorhersehbare Myelosuppression, Stomatitis und Neurotoxizität führt (siehe «Kontraindikationen»). Schwerwiegende Neurotoxizität mit fatalem Ausgang wurde insbesondere bei intrathekaler Anwendung von Methotrexat nach Lachgas Anästhesie beobachtet. Dieser Effekt kann durch Folat-Supplementation reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen sind bei Verabreichung von Methotrexat 36 Stunden nach erfolgter Lachgasanästhesie aufgetreten. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen sind auch nach diesem Intervall noch möglich.
• +
• -Die gleichzeitige Einnahme des Antiprotozoikum Pyrimethamin kann den toxischen Effekt von Methotrexat aufgrund der antifolativen Wirkung verstärken.
• +Die gleichzeitige Einnahme des Antiprotozoikums Pyrimethamin kann den toxischen Effekt von Methotrexat aufgrund der antifolativen Wirkung verstärken.
• -Die Verwendung von Distickstoffmonoxid Anästhetika verstärkt den Effekt von Methotrexat auf den Folat Stoffwechsel, was zu schwerwiegender unvorhersehbarer Myelosuppression und Stomatitis führt. Dieser Effekt kann durch Folat-Supplementation reduziert werden.
• +Die Verabreichung von Methotrexat nach Lachgasanästhesie ist kontraindiziert. Die Verwendung von Distickstoffmonoxid Anästhetika verstärkt den Effekt von Methotrexat auf den Folat Stoffwechsel, was zu einer erhöhten Toxizität wie schwerwiegende unvorhersehbare Myelosuppression Stomatitis und Neurotoxizität führt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Dieser Effekt kann durch Folat-Supplementation reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Methotrexat kann bei der Verabreichung an schwangere Frauen zum Tod des Fötus, Embryotoxizität, Abort oder teratogenen Wirkungen (kraniofaziale, kardiovaskuläre und Extremitäten-Fehlbildungen) führen (siehe auch «Präklinische Daten»). Methotrexat ist für Schwangere kontraindiziert. Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte deshalb vor Beginn der Behandlung eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Des Weiteren sollten sie über die schwerwiegenden Risiken für den Fötus bei Eintreten einer Schwangerschaft unter Methotrexat-Therapie (Absterben des Foeten und/oder Missbildungen) vollständig aufgeklärt werden. Ein Empfängnisschutz sollte praktiziert werden, wenn einer der Partner mit Methotrexat behandelt wird. Zum Zeitabstand zwischen Beendigung einer Methotrexat-Behandlung eines der beiden Partner und Beginn einer Schwangerschaft werden 3 bis 12 Monate in der Literatur angegeben. Das Risiko auf die Fortpflanzung sollte mit männlichen und weiblichen Patienten, welche mit Methotrexat behandelt werden diskutiert werden.
• +Methotrexat kann bei der Verabreichung an schwangere Frauen zum Tod des Fötus, Embryotoxizität, Abort oder teratogenen Wirkungen (kraniofaziale, kardiovaskuläre und Extremitäten-Fehlbildungen) führen (siehe auch «Präklinische Daten»). Methotrexat ist für Schwangere kontraindiziert. Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte deshalb vor Beginn der Behandlung eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Des Weiteren sollten sie über die schwerwiegenden Risiken für den Fötus bei Eintreten einer Schwangerschaft unter Methotrexat-Therapie (Absterben des Foeten und/oder Missbildungen) vollständig aufgeklärt werden. Ein Empfängnisschutz sollte praktiziert werden, wenn einer der Partner mit Methotrexat behandelt wird. Zum Zeitabstand zwischen Beendigung einer Methotrexat-Behandlung eines der beiden Partner und Beginn einer Schwangerschaft werden 3 bis 12 Monate in der Literatur angegeben. Das Risiko auf die Fortpflanzung sollte mit männlichen und weiblichen Patienten, welche mit Methotrexat behandelt werden diskutiert werden.
• -Das Auftreten und der Schweregrad akuter Nebenwirkungen sind im Allgemeinen abhängig von der Dosierung und Häufigkeit der Anwendung.
• -Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen sind ulzerative Stomatitis, Nausea, Erbrechen, Diarrhoe, Schwindel, Kopfschmerzen, Husten, Alopezie, Erschöpfung und ein Anstieg der Leberenzyme. Obschon sehr selten wurden auch anaphylaktische Reaktionen auf Methotrexat beobachtet. Andere wichtige Nebenwirkungen sind verminderte Resistenz gegenüber Infektionen, abnormale (gewöhnlich «megaloblastische») Erythrozytenmorphologie, lymphoproliferative Störungen, Unwohlsein, übermässige Erschöpfung, Schüttelfrost, Fieber und Schwindel.
• +Das Auftreten und der Schweregrad akuter Nebenwirkungen sind im Allgemeinen abhängig von der Dosierung und Häufigkeit der Anwendung. Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen sind ulzerative Stomatitis, Nausea, Erbrechen, Diarrhoe, Schwindel, Kopfschmerzen, Husten, Alopezie, Erschöpfung und ein Anstieg der Leberenzyme. Obschon sehr selten wurden auch anaphylaktische Reaktionen auf Methotrexat beobachtet. Andere wichtige Nebenwirkungen sind verminderte Resistenz gegenüber Infektionen, abnormale (gewöhnlich «megaloblastische») Erythrozytenmorphologie, lymphoproliferative Störungen, Unwohlsein, übermässige Erschöpfung, Schüttelfrost, Fieber und Schwindel.
• -Häufigkeitsangaben
• -Sehr häufig: ≥10%, Häufig: ≥1%-<10%, Gelegentlich: ≥0,1%-<1%, Selten: ≥0,01%-<0,1%, Sehr selten: <0,01%.
• +Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen angegeben, welche unter der Anwendung von Methotrexat beschrieben wurden. Die Häufigkeiten sind dabei definiert als «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• -Gelegentlich: Krämpfe (nach i.v.-Gabe), Enzephalopathie/Leukenzephalopathie (nach i.v.-Gabe), Hemiparese.
• +Gelegentlich: Krämpfe (nach i.v.-Gabe), Enzephalopathie/Leukenzephalopathie (nach parenteraler Verabreichung), Hemiparese.
• -Bei pädiatrischen Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL) trat nach Behandlung mit hochdosiertem intravenösem Methotrexat (1 g/m²) mit unerwartet erhöhter Häufigkeit eine schwere Neurotoxizität auf, die sich häufig als generalisierter oder fokaler epileptischer Anfall äusserte.
• -Unter hochdosierter Methotrexat-Therapie wurde auch ein vorübergehendes akutes neurologisches Syndrom beobachtet, welches sich u.a. in Verhaltensanomalien, fokalen sensomotorischen Zeichen – einschliesslich vorübergehender Erblindung – und anomalen Reflexen manifestieren kann, wobei die genaue Ursache unbekannt ist.
• -Nicht bekannt: Alveolitis, Brustschmerzen, Hypoxie.
• +Nicht bekannt: Alveolitis, Brustschmerzen, Hypoxie, pulmonale Alveolarblutung (diese wurde bei Anwendung von Methotrexat in rheumatologischer und damit verwandten Indikationen berichtet).
• -Die Symptome umfassen auch die Symptome, die nach pharmakologischen Dosen auftreten können(insbesondere hämatologische und gastrointestinale Reaktionen) wie z.B. Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie, Panzytopenie, Knochenmarkdepression, Mukositis, Stomatitis, Übelkeit, Erbrechen, gastrointestinale Ulzerationen und Blutungen. In einigen Fällen traten keine Symptome auf. Es gibt Berichte über Todesfälle aufgrund einer Überdosierung. In diesen Fällen wurde auch über Sepsis, septischen Schock, Nierenversagen und aplastische Anämie berichtet.
• +Die Symptome umfassen auch die Symptome, die nach pharmakologischen Dosen auftreten können(insbesondere hämatologische und gastrointestinale Reaktionen) wie z.B. Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie, Panzytopenie, Knochenmarkdepression, Mukositis, Stomatitis, Übelkeit, Erbrechen, gastrointestinale Ulzerationen und Blutungen. In einigen Fällen traten keine Symptome auf. Es gibt Berichte über Todesfälle aufgrund einer dauerhaften Überdosierung. In diesen Fällen wurde auch über Sepsis, septischen Schock, Nierenversagen und aplastische Anämie berichtet.
• -Bei Fällen von massiver Überdosierung können Hydratation und Alkalisierung des Urins notwendig sein, um ein Ausfällen von Methotrexat und/oder seiner Metaboliten in den renalen Tubuli zu verhindern. Eine hohe Durchflussrate von Flüssigkeit sowie Alkalisierung des Urins zu pH 6,5–7,0 durch orale oder intravenöse Anwendung von Natrium-Bicarbonat (5× 625 mg oral alle 3 Stunden) oder Acetazolamid (500 mg oral 4× täglich) wird als vorbeugende Massnahme empfohlen.
• +Bei Fällen von massiver Überdosierung können Hydratation und Alkalisierung des Urins notwendig sein, um ein Ausfällen von Methotrexat und/oder seiner Metaboliten in den renalen Tubuli zu verhindern. Eine hohe Durchflussrate von Flüssigkeit sowie Alkalisierung des Urins zu pH 6,5–7,0 durch orale oder intravenöse Anwendung von Natrium-Bicarbonat (5×625 mg oral alle 3 h) oder Acetazolamid (500 mg oral 4× täglich) wird als vorbeugende Massnahme empfohlen.
• -Die Absorption von Methotrexat nach intramuskulärer Verabreichung ist rasch und praktisch vollständig (76–100%, maximale Serumspiegel werden nach 0.25-2 Stunden erreicht).
• +Die Absorption von Methotrexat nach intramuskulärer Verabreichung ist rasch und praktisch vollständig (76–100%, maximale Serumspiegel werden nach 0.25-2 h erreicht).
• -Die terminale Halbwertzeit beträgt bei niedrigen Methotrexat-Dosen (≤30 mg/m²) ca. 3–10 Stunden, bei Hochdosistherapie 8–15 Stunden.
• -Die renale Elimination ist der Hauptausscheidungsweg mit aktiver tubulärer Sekretion. Bei der intravenösen Verabreichung werden 80–90% der verabreichten Dosis innerhalb von 24 Stunden unverändert im Urin ausgeschieden. Die biliäre Elimination ist beschränkt und beträgt maximal 10% der verabreichten Dosis. Eine enterohepatische Rezirkulation von Methotrexat wird angenommen.
• +Die terminale Halbwertzeit beträgt bei niedrigen Methotrexat-Dosen (≤30 mg/m²) ca. 3–10 h, bei Hochdosistherapie 8–15 h.
• +Die renale Elimination ist der Hauptausscheidungsweg mit aktiver tubulärer Sekretion. Bei der intravenösen Verabreichung werden 80–90% der verabreichten Dosis innerhalb von 24 h unverändert im Urin ausgeschieden. Die biliäre Elimination ist beschränkt und beträgt maximal 10% der verabreichten Dosis. Eine enterohepatische Rezirkulation von Methotrexat wird angenommen.
• -Bei pädiatrischen Patienten ist die orale Resorption ebenfalls dosisabhängig; es sind jedoch erhebliche Schwankungen möglich (23%-95%). Es fand sich bei Methotrexat-Dosen von 6,3–30 mg/m² eine terminale Halbwertszeit von 0,7–5,8 Stunden.
• +Bei pädiatrischen Patienten ist die orale Resorption ebenfalls dosisabhängig; es sind jedoch erhebliche Schwankungen möglich (23% - 95%). Es fand sich bei Methotrexat-Dosen von 6,3–30 mg/m² eine terminale Halbwertszeit von 0,7–5,8 h.
• -Haltbarkeit/besondere Lagerungshinweise
• +Haltbarkeit/Besondere Lagerungshinweise
• +Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden, es sei denn, die Methode des Verdünnens schliesst das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus.
• +
• -Methotrexat-Teva onco muss vor Verabreichung mit NaCl 0,9% auf eine Konzentration von 1 mg/ml verdünnt werden. Es wird eine Injektion über 15–30 Sekunden empfohlen.
• +Methotrexat-Teva onco muss vor Verabreichung mit einem entsprechenden, sterilen konservierungsmittelfreiem Medium, wie NaCl 0,9% auf eine Konzentration von 1 mg/ml verdünnt werden. Es wird eine Injektion über 15–30 Sekunden empfohlen.
• -Methotrexat-Teva onco wird entweder unverdünnt als i.v. Bolusinjektion oder nach Verdünnung als intravenöse Infusion über 20 Minuten bis zu 48 Stunden (je nach Indikation und Dosierung, siehe «Dosierung/Anwendung») verabreicht. Die Verdünnung erfolgt mit NaCl 0,9% oder 5% Glukoselösung.
• +Methotrexat-Teva onco wird entweder unverdünnt als i.v. Bolusinjektion oder nach Verdünnung als intravenöse Infusion über 20 Minuten bis zu 48 h (je nach Indikation und Dosierung, siehe «Dosierung/Anwendung») verabreicht. Die Verdünnung erfolgt mit NaCl 0,9% oder 5% Glukoselösung.
• -Mai 2016.
• -Interne Versionsnummer 4.2
• +September 2018.
• +Interne Versionsnummer 5.3