• -Hilfsstoffe: Natrii chloridum, Aqua ad iniect.
• +Hilfsstoffe: Natrii chloridum, Aqua ad iniectabilia.
• -Zur Behandlung und Prophylaxe der Meningeosis leucaemica muss Methotrexat intrathekal (Konzentration 5 mg/ml) verabreicht werden (siehe «Hinweise für die Handhabung»).
• -Die Dosierung ist vom Alter abhängig:
• -<1 Jahr: 7,5 mg.
• +Zur Behandlung und Prophylaxe der Meningeosis leucaemica muss Methotrexat intrathekal (Konzentration 1 mg/ml) verabreicht werden (siehe «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung»). Zerebrospinalflüssigkeit sollte im Volumen der verabreichten Methotrexat-Dosis entnommen werden.
• +Die maximale Einzeldosis beträgt 15 mg (auch bei intraventrikulärer Anwendung).
• +Zur Prophylaxe und Therapie der Meningeosis leucaemica bzw. zur Therapie der primär zerebralen ZNS-Lymphome hat sich die intrathekale Anwendung von Methotrexat als wirksam erwiesen. Einzelheiten, z.B. zur Kombination der intrathekalen Methotrexat-Applikation mit weiteren intrathekal oder systemisch angewandten Arzneimitteln oder mit Radiotherapie, sind der speziellen Fachliteratur zu entnehmen.
• +Zeitpunkt, Häufigkeit und Anwendungsdauer der intrathekalen Methotrexat-Injektionen bestimmt der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung von speziellen Therapieprotokollen und der individuellen Therapiesituation.
• +Pädiatrie
• +Das folgende Dosierungsschema basiert auf dem Patientenalter anstatt auf der Köperoberfläche, da sich das Volumen der Zerebrospinalflüssigkeit eher mit dem Alter, als mit der Körperoberfläche entwickelt. An Kinder sollte eine konstante Dosis wie folgt verabreicht werden:
• +<1 Jahr: 6 mg.
• -·Serum-Bilirubin unter 1,2 mg/dl.
• -·Bei Therapiebeginn darf keine Mucositis bestehen.
• +·Serum-Bilirubin unter 1,2 mg/dl;
• +·Bei Therapiebeginn darf keine Mucositis bestehen;
• -·Vor Therapiebeginn muss das Serumkreatinin im Normbereich liegen und die Kreatininclearance >60 ml/min sein.
• -·Methotrexat und seine Metaboliten sind im sauren Milieu schlecht löslich. Daher ist insbesondere bei der Hochdosistherapie auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr (ev. Hydrierung) vor Beginn der Therapie und eine Alkalisierung des Harns (durch Infusion von Bicarbonatlösung) zu achten, um eine intrarenale Präzipitation zu vermeiden.
• +·Vor Therapiebeginn muss das Serumkreatinin im Normbereich liegen und die Kreatininclearance >60 ml/min sein;
• +·Methotrexat und seine Metaboliten sind im sauren Milieu schlecht löslich. Daher ist insbesondere bei der Hochdosistherapie auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr (ev. Hydrierung) vor Beginn der Therapie und eine Alkalisierung des Harns (durch Infusion von Bicarbonatlösung) zu achten, um eine intrarenale Präzipitation zu vermeiden;
• -Tumorlyse: Bei Patienten mit schnellwachsenden Tumoren kann Methotrexat wie andere zytotoxische Arzneimittel ein Tumorlysesyndrom induzieren. Geeignete unterstützende und pharmakologische Massnahmen können diese Komplikation verhindern oder mildern.
• -Lymphome: Bei der Anwendung von niedrig dosiertem Methotrexat können maligne Lymphome auftreten. Diese können sich nach Absetzen von Methotrexat ohne Behandlung zurückbilden. Zunächst sollte beim Auftreten von Lymphomen die Therapie abgebrochen werden und erst, wenn das Lymphom nicht zurückgeht, sollte eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
• -Infektionen: Während der Methotrexat-Therapie können opportunistische Infektionen, einschliesslich Pneumocystis carinii Pneumonie auftreten, die tödlich verlaufen können. Methotrexat sollte bei bestehenden aktiven Infektionen nur unter äusserster Vorsicht angewandt werden.
• -Impfungen: Die Verabreichung von Lebend- oder attenuierten Impfstoffen bei durch eine Chemotherapie (einschliesslich Methotrexat) immunsupprimierten Patienten kann schwere oder fatale Infektionen verursachen. Die Immunisierung mit Lebendimpfstoffen sollte bei Patienten unter Methotrexat vermieden werden.
• +Tumorlyse
• +Bei Patienten mit schnellwachsenden Tumoren kann Methotrexat wie andere zytotoxische Arzneimittel ein Tumorlysesyndrom induzieren. Geeignete unterstützende und pharmakologische Massnahmen können diese Komplikation verhindern oder mildern.
• +Lymphome
• +Bei der Anwendung von niedrig dosiertem Methotrexat können maligne Lymphome auftreten. Diese können sich nach Absetzen von Methotrexat ohne Behandlung zurückbilden. Zunächst sollte beim Auftreten von Lymphomen die Therapie abgebrochen werden und erst, wenn das Lymphom nicht zurückgeht, sollte eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
• +Infektionen
• +Während der Methotrexat-Therapie können opportunistische Infektionen, einschliesslich Pneumocystis carinii Pneumonie auftreten, die tödlich verlaufen können. Methotrexat sollte bei bestehenden aktiven Infektionen nur unter äusserster Vorsicht angewandt werden.
• +Impfungen
• +Die Verabreichung von Lebend- oder attenuierten Impfstoffen bei durch eine Chemotherapie (einschliesslich Methotrexat) immunsupprimierten Patienten kann schwere oder fatale Infektionen verursachen. Die Immunisierung mit Lebendimpfstoffen sollte bei Patienten unter Methotrexat vermieden werden.
• -Fertilität: Von Fertilitätsstörungen, Oligospermie, Menstruationsstörungen und Amenorrhoe während der Methotrexatbehandlung und für gewisse Zeit nach Abbruch der Therapie wurde berichtet.
• -Gastrointestinaltrakt: Beim Auftreten von Erbrechen, Diarrhöe, ulzerativer Stomatitis und Dehydratation, sollten unterstützende Massnahmen eingeleitet und eine Unterbrechung der Therapie in Erwägung gezogen werden, da ansonsten, hämorrhagische Enteritis und durch Darmperforation bedingte Todesfälle auftreten können. Methotrexat sollte nur unter strengen Vorsichtsmassnahmen bei Vorliegen von Magengeschwüren oder ulzerativer Kolitis angewendet werden.
• -Haut: Über das Auftreten schwerer, gelegentlich tödlich verlaufender Hautreaktionen wie Steven-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) wurde nach einmaliger oder mehrmaliger Methotrexat-Gabe berichtet.
• -Lunge: Durch Methotrexat induzierte akute oder chronische Lungenerkrankungen sowie Pleuraerguss können zu jeder Zeit der Therapie akut auftreten und wurden schon bei geringen Dosen von 7,5 mg/Woche berichtet. Diese Erkrankungen waren nicht immer vollständig reversibel und über Todesfälle ist berichtet worden. Beim Auftreten typischer Symptome wie trockener Reizhusten sollte ein sofortiger Abbruch der Therapie und eine sorgfältige Untersuchung erwogen werden.
• -Leber: Methotrexat verursacht potentiell Hepatotoxizität, Fibrosen und Zirrhosen, meist jedoch nur nach einer Langzeittherapie. Vorübergehende pathologische Veränderungen der Leberenzyme wurden unter Methotrexat-Therapie häufig beobachtet und sind in der Regel kein Grund für eine Änderung des Therapieschemas. Anhaltende Veränderungen der Leberenzyme und/oder ein Abfall des Serumalbumins können Anzeichen für eine schwere Lebertoxizität sein.
• +Fertilität
• +Von Fertilitätsstörungen, Oligospermie, Menstruationsstörungen und Amenorrhoe während der Methotrexatbehandlung und für gewisse Zeit nach Abbruch der Therapie wurde berichtet.
• +Gastrointestinaltrakt
• +Beim Auftreten von Erbrechen, Diarrhöe, ulzerativer Stomatitis und Dehydratation, sollten unterstützende Massnahmen eingeleitet und eine Unterbrechung der Therapie in Erwägung gezogen werden, da ansonsten, hämorrhagische Enteritis und durch Darmperforation bedingte Todesfälle auftreten können. Methotrexat sollte nur unter strengen Vorsichtsmassnahmen bei Vorliegen von Magengeschwüren oder ulzerativer Kolitis angewendet werden.
• +Haut
• +Über das Auftreten schwerer, gelegentlich tödlich verlaufender Hautreaktionen wie Steven-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) wurde nach einmaliger oder mehrmaliger Methotrexat-Gabe berichtet.
• +Lunge
• +Durch Methotrexat induzierte akute oder chronische Lungenerkrankungen sowie Pleuraerguss können zu jeder Zeit der Therapie akut auftreten und wurden schon bei geringen Dosen von 7,5 mg/Woche berichtet. Diese Erkrankungen waren nicht immer vollständig reversibel und über Todesfälle ist berichtet worden. Beim Auftreten typischer Symptome wie trockener Reizhusten sollte ein sofortiger Abbruch der Therapie und eine sorgfältige Untersuchung erwogen werden.
• +Niere
• +Methotrexat kann Nierenschädigungen bis hin zum akuten Nierenversagen verursachen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es wird empfohlen, die Nierenfunktion aufmerksam zu beobachten. Dies beinhaltet eine adäquate Hydratation, Urin-Alkalisierung und Messung der Serum-Methotrexatspiegel sowie der Nierenfunktion.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Protonenpumpen-Inhibitoren (PPI) und hoch dosiertem Methotrexat sollte vermieden werden, besonders bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.
• +Leber
• +Methotrexat verursacht potentiell Hepatotoxizität, Fibrosen und Zirrhosen, meist jedoch nur nach einer Langzeittherapie. Vorübergehende pathologische Veränderungen der Leberenzyme wurden unter Methotrexat-Therapie häufig beobachtet und sind in der Regel kein Grund für eine Änderung des Therapieschemas. Anhaltende Veränderungen der Leberenzyme und/oder ein Abfall des Serumalbumins können Anzeichen für eine schwere Lebertoxizität sein.
• -Blut und blutbildende Organe: Methotrexat kann die Hämatopoese unterdrücken und sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit bestehender Beeinträchtigung des hämatopoetischen Systems.
• +Blut und blutbildende Organe
• +Methotrexat kann die Hämatopoese unterdrücken und sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit bestehender Beeinträchtigung des hämatopoetischen Systems.
• -Intrathekale Anwendung: Es muss berücksichtigt werden, dass bei intrathekaler Gabe infolge langsamen Übertritts von Methotrexat ins Plasma über längere Zeit Plasmakonzentrationen aufrecht erhalten bleiben und eine systemische Toxizität hervorrufen können (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Hochdosis-Therapie: Die Anwendung von hochdosiertem Methotrexat bedarf einer äusserst genauen Überwachung (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Intrathekale Anwendung
• +Es muss berücksichtigt werden, dass bei intrathekaler Gabe infolge langsamen Übertritts von Methotrexat ins Plasma über längere Zeit Plasmakonzentrationen aufrecht erhalten bleiben und eine systemische Toxizität hervorrufen können (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Hochdosis-Therapie
• +Die Anwendung von hochdosiertem Methotrexat bedarf einer äusserst genauen Überwachung (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Während der antineoplastischen Therapie sind häufige Kontrollen des Blutbildes sowie der Leberenzyme und Nierenfunktionen notwendig. Zu Beginn der Behandlung, bei Dosierungsänderung oder während einer Phase, in der ein erhöhtes Risiko für erhöhte Methotrexat-Spiegel besteht (z.B. Dehydratation), kann auch eine häufigere Kontrolle erforderlich sein.
• +Während der antineoplastischen Therapie sind häufige Kontrollen des Blutbildes sowie der Leberenzyme und Nierenfunktionen erforderlich. Zu Beginn der Behandlung, bei Dosierungsänderung oder während einer Phase, in der ein erhöhtes Risiko für erhöhte Methotrexat-Spiegel besteht (z.B. Dehydratation), kann auch eine häufigere Kontrolle erforderlich sein.
• -Leber
• -Siehe weiter oben.
• -Die gleichzeitige Gabe von Protonenpumpen-Inhibitoren (PPI) könnte die Ausscheidung von Methotrexat verringern, und dadurch erhöhte Methotrexat Plasma-Spiegel mit klinischen Anzeichen und Symptomen von Toxizität verursachen. Die gleichzeitige Verabreichung von PPIs und hoch dosiertem Methotrexat sollte wenn möglich vermieden werden und für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist erhöhte Vorsicht geboten.
• +Die gleichzeitige Gabe von Protonenpumpen-Inhibitoren (PPI) könnte die Ausscheidung von Methotrexat verringern, und dadurch erhöhte Methotrexat Plasma-Spiegel mit klinischen Anzeichen und Symptomen von Toxizität verursachen. Die gleichzeitige Verabreichung von PPIs und hoch dosiertem Methotrexat sollte deshalb vermieden werden, besonders bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.
• -Das Auftreten und der Schweregrad akuter Nebenwirkungen sind im Allgemeinen abhängig von der Dosierung und Häufigkeit der Anwendung. Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen sind ulzerative Stomatitis, Nausea, Erbrechen, Diarrhoe, Schwindel, Kopfschmerzen, Husten, Alopezie, Erschöpfung und ein Anstieg der Leberenzyme. Obschon sehr selten wurden auch anaphylaktische Reaktionen auf Methotrexat beobachtet. Andere wichtige Nebenwirkungen sind verminderte Resistenz gegenüber Infektionen, abnormale (gewöhnlich «megaloblastische») Erythrozytenmorphologie, lymphoproliferative Störungen, Unwohlsein, übermässige Erschöpfung, Schüttelfrost, Fieber und Schwindel.
• +Das Auftreten und der Schweregrad akuter Nebenwirkungen sind im Allgemeinen abhängig von der Dosierung und Häufigkeit der Anwendung.
• +Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen sind ulzerative Stomatitis, Nausea, Erbrechen, Diarrhoe, Schwindel, Kopfschmerzen, Husten, Alopezie, Erschöpfung und ein Anstieg der Leberenzyme. Obschon sehr selten wurden auch anaphylaktische Reaktionen auf Methotrexat beobachtet. Andere wichtige Nebenwirkungen sind verminderte Resistenz gegenüber Infektionen, abnormale (gewöhnlich «megaloblastische») Erythrozytenmorphologie, lymphoproliferative Störungen, Unwohlsein, übermässige Erschöpfung, Schüttelfrost, Fieber und Schwindel.
• -Berichte von: Infektionen wie Pneumonie, Pneumocystis carinii Pneumonie, Nokardiose, Histoplasmose, Cryptococcus-Mykose, Herpes zoster, Herpes simplex, Hepatitis, disseminierter Herpes simplex und Zytomegalievirus-Infektionen (inklusive Zytomegalievirus-Pneumonie).
• -Reaktivierung einer Hepatitis B Infektion, Verschlechterung einer Hepatitis C Infektion.
• +Berichte von: Infektionen wie Pneumonie, Pneumocystis carinii Pneumonie, Nokardiose, Histoplasmose, Cryptococcus-Mykose, Herpes zoster, Herpes simplex, Hepatitis, disseminierter Herpes simplex und Zytomegalievirus-Infektionen (inklusive Zytomegalievirus-Pneumonie).Reaktivierung einer Hepatitis B Infektion, Verschlechterung einer Hepatitis C Infektion.
• -Erkrankungen des Blutes- und des Lymphsystems
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Gelegentlich: Verminderte Hämatopoese.
• +Gelegentlich: verminderte Hämatopoese.
• -Häufig: Verminderter Appetit.
• +Häufig: verminderter Appetit.
• -Sehr selten: Vorübergehende Blindheit/Sehverlust.
• +Sehr selten: vorübergehende Blindheit/Sehverlust.
• -Nicht bekannt: Intestinale Perforation, nicht-infektiöse Peritonitis, Glossitis.
• +Nicht bekannt: intestinale Perforation, nicht-infektiöse Peritonitis, Glossitis.
• -Häufig: Erythematöse Hautausschläge, Pruritus, Dermatitis, Photosensitivität, Hautulzeration.
• +Häufig: erythematöse Hautausschläge, Pruritus, Dermatitis, Photosensitivität, Hautulzeration.
• -Erkrankungen der Niere und Harnwege
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Sehr häufig: Fatigue (26%)
• +Sehr häufig: Fatigue (26%).
• -Bei Fällen von massiver Überdosierung können Hydratation und Alkalisierung des Urins notwendig sein, um ein Ausfällen von Methotrexat und/oder seiner Metaboliten in den renalen Tubuli zu verhindern. Eine hohe Durchflussrate von Flüssigkeit sowie Alkalisierung des Urins zu pH 6,5–7,0 durch orale oder intravenöse Anwendung von Natrium-Bicarbonat (5×625 mg oral alle 3 Stunden) oder Acetazolamid (500 mg oral 4× täglich) wird als vorbeugende Massnahme empfohlen.
• +Bei Fällen von massiver Überdosierung können Hydratation und Alkalisierung des Urins notwendig sein, um ein Ausfällen von Methotrexat und/oder seiner Metaboliten in den renalen Tubuli zu verhindern. Eine hohe Durchflussrate von Flüssigkeit sowie Alkalisierung des Urins zu pH 6,5–7,0 durch orale oder intravenöse Anwendung von Natrium-Bicarbonat (5× 625 mg oral alle 3 Stunden) oder Acetazolamid (500 mg oral 4× täglich) wird als vorbeugende Massnahme empfohlen.
• -Die Absorption nach oraler Verabreichung ist dosisabhängig. Bei Dosen von ≤30 mg/m² beträgt die mittlere Bioverfügbarkeit 60%, bei Dosen über 40 mg/m² ist sie signifikant geringer, wahrscheinlich aufgrund eines Sättigungseffektes. Maximale Serumspiegel werden nach 1–2 Stunden erreicht. Die Absorption unterliegt grossen interindividuellen Schwankungen. Die Absorption von Methotrexat nach intramuskulärer Verabreichung ist rasch und praktisch vollständig (76–100%).
• +Die Absorption von Methotrexat nach intramuskulärer Verabreichung ist rasch und praktisch vollständig (76–100%, maximale Serumspiegel werden nach 0.25-2 Stunden erreicht).
• -Methotrexat-Teva onco muss vor Verabreichung mit NaCl 0,9% auf eine Konzentration von 5 mg/ml verdünnt werden. Es wird eine Injektion über 15–30 Sekunden empfohlen.
• -Intravenöse und intraarterielle Verabreichung
• -Methotrexat-Teva onco wird entweder unverdünnt als i.v. Bolusinjektion oder nach Verdünnung als intravenöse Infusion über 20 Minuten bis zu 48 Stunden (je nach Indikation und Dosierung, siehe «Dosierung/Anwendung») verabreicht. Die Verdünnung erfolgt mit NaCl 0,9% oder Glukoselösung.
• -Intramuskuläre Verabreichung:
• +Methotrexat-Teva onco muss vor Verabreichung mit NaCl 0,9% auf eine Konzentration von 1 mg/ml verdünnt werden. Es wird eine Injektion über 15–30 Sekunden empfohlen.
• +Intravenöse Verabreichung
• +Methotrexat-Teva onco wird entweder unverdünnt als i.v. Bolusinjektion oder nach Verdünnung als intravenöse Infusion über 20 Minuten bis zu 48 Stunden (je nach Indikation und Dosierung, siehe «Dosierung/Anwendung») verabreicht. Die Verdünnung erfolgt mit NaCl 0,9% oder 5% Glukoselösung.
• +Intraarterielle Verabreichung
• +Bei der intraarteriellen Verabreichung wird Methotrexat unverdünnt verabreicht.
• +Intramuskuläre Verabreichung
• -November 2015.
• -Interne Versionsnummer 3.2
• +Mai 2016.
• +Interne Versionsnummer 4.2