• -Spurenrückstände: Gentamicin aus dem Herstellungsprozess.
• +Spurenrückstände:
• +Gentamicin aus dem Herstellungsprozess.
• -a) 90-Minuten-Dosierungsschema für Patienten mit Myokardinfarkt, bei denen die Therapie innerhalb von 6 Stunden nach Symptomeintritt begonnen werden kann:
• -·15 mg als intravenöser Bolus, über 1-2 Minuten, 50 mg als intravenöse Infusion über die ersten 30 Minuten,
• -·gefolgt von einer intravenösen Infusion von 35 mg über weitere 60 Minuten,
• -·bis die Maximaldosis von 100 mg erreicht ist.
• -·Bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 65 kg sollte die Gesamtdosis nach folgendem Schema gewichtsabhängig angepasst werden:
• -·15 mg als intravenöser Bolus über 1-2 Minuten,
• -·und 0,75 mg/kg Körpergewicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten (maximal 50 mg),
• -·gefolgt von einer intravenösen Infusion von 0,5 mg/kg über weitere 60 Minuten (maximal 35 mg).
• -b) 3-Stunden-Dosierungsschema für Patienten, bei denen die Therapie innerhalb von 6-12 Stunden nach Symptomeintritt begonnen werden kann. Das folgende Schema entspricht dem bisher empfohlenen langsamen Ablauf der Verabreichung.
• -·10 mg als intravenöser Bolus,
• -·50 mg als intravenöse Infusion über die folgende Stunde,
• -·gefolgt von intravenösen Infusionen von 10 mg über 30 Minuten,
• -·bis die Maximaldosis von 100 mg in drei Stunden erreicht ist.
• -·Bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 65 kg sollte die Gesamtdosis 1,5 mg/kg nicht überschreiten.
• +a.90-Minuten-Dosierungsschema für Patienten mit Myokardinfarkt, bei denen die Therapie innerhalb von 6 Stunden nach Symptomeintritt begonnen werden kann:15 mg als intravenöser Bolus, über 1-2 Minuten, 50 mg als intravenöse Infusion über die ersten 30 Minuten, gefolgt von einer intravenösen Infusion von 35 mg über weitere 60 Minuten, bis die Maximaldosis von 100 mg erreicht ist.Bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 65 kg sollte die Gesamtdosis nach folgendem Schema gewichtsabhängig angepasst werden:15 mg als intravenöser Bolus über 1-2 Minuten, und 0,75 mg/kg Körpergewicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten (maximal 50 mg), gefolgt von einer intravenösen Infusion von 0,5 mg/kg über weitere 60 Minuten (maximal 35 mg).
• +b.3-Stunden-Dosierungsschema für Patienten, bei denen die Therapie innerhalb von 6-12 Stunden nach Symptomeintritt begonnen werden kann. Das folgende Schema entspricht dem bisher empfohlenen langsamen Ablauf der Verabreichung.10 mg als intravenöser Bolus, 50 mg als intravenöse Infusion über die folgende Stunde, gefolgt von intravenösen Infusionen von 10 mg über 30 Minuten, bis die Maximaldosis von 100 mg in drei Stunden erreicht ist.Bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 65 kg sollte die Gesamtdosis 1,5 mg/kg nicht überschreiten.
• -Nach der Actilyse-Behandlung sollte die Heparin-Therapie einsetzen (oder fortgesetzt werden), wenn die aPTT-Werte unter dem doppelten oberen Grenzwert der Normalwerte liegen. Die Infusion sollte auf einen aPTT-Erhaltungswert von 50–70 Sekunden (1,5- bis 2,5-facher Referenzwert) eingestellt werden.
• +Nach der Actilyse-Behandlung sollte die Heparin-Therapie einsetzen (oder fortgesetzt werden), wenn die aPTT-Werte unter dem doppelten oberen Grenzwert der Normalwerte liegen. Die Infusion sollte auf einen aPTT-Erhaltungswert von 50 – 70 Sekunden (1,5- bis 2,5-facher Referenzwert) eingestellt werden.
• -Sicherheit und Wirksamkeit dieser Dosierung in Kombination mit Heparin oder Acetylsalicylsäure innerhalb der ersten 24 Stunden nach Symptombeginn wurde nicht systematisch untersucht.
• -Antithrombotisch wirksame Substanzen wie z.B. Thrombozytenaggregationshemmer, Heparin oder Heparinoide sollen nicht gleichzeitig mit Actilyse verabreicht werden. Es empfiehlt sich, mit der Gabe solcher Substanzen, z.B. niedrig dosierte Acetylsalicylsäure, 24 Stunden zuzuwarten und sie dann, um den Langzeiterfolg zu verbessern, sekundärprophylaktisch einzusetzen. Falls sich die Gerinnungsparameter nach der Lyse schon nach 12 Stunden normalisiert haben, können Thrombozytenaggregationshemmer schon vor Ablauf von 24 Stunden gegeben werden. Falls Heparin anderweitig indiziert ist (z.B. Verhinderung von Beinvenenthrombosen), sollte die Dosis 5000 IE subkutan zweimal täglich nicht überschreiten. Erleidet ein Patient unter Acetylsalicylsäure einen ischämischen Hirnschlag, darf Actilyse angewendet werden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Sicherheit und Wirksamkeit dieser Dosierung in Kombination mit Heparin oder Acetylsalicylsäure innerhalb der ersten 24 Stunden nach Symptombeginn wurde nicht systematisch untersucht. Antithrombotisch wirksame Substanzen wie z.B. Thrombozytenaggregationshemmer, Heparin oder Heparinoide sollen nicht gleichzeitig mit Actilyse verabreicht werden. Es empfiehlt sich, mit der Gabe solcher Substanzen, z.B. niedrig dosierte Acetylsalicylsäure, 24 Stunden zuzuwarten und sie dann, um den Langzeiterfolg zu verbessern, sekundärprophylaktisch einzusetzen. Falls sich die Gerinnungsparameter nach der Lyse schon nach 12 Stunden normalisiert haben, können Thrombozytenaggregationshemmer schon vor Ablauf von 24 Stunden gegeben werden. Falls Heparin anderweitig indiziert ist (z.B. Verhinderung von Beinvenenthrombosen), sollte die Dosis 5000 IE subkutan zweimal täglich nicht überschreiten. Erleidet ein Patient unter Acetylsalicylsäure einen ischämischen Hirnschlag, darf Actilyse angewendet werden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Actilyse bei Kindern und Jugendlichen ist bisher noch nicht erwiesen.
• +Actilyse ist zur Therapie des akuten Schlaganfalls bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Ältere Patienten
• +Actilyse ist nicht angezeigt zur Therapie des akuten Schlaganfalls bei Erwachsenen, die älter als 80 Jahre sind (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion
• +Es liegen keine klinischen Daten vor.
• +
• -Für alle Indikationen gilt, dass Actilyse nicht an Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Alteplase, Gentamicin (Spurenrückstände aus dem Herstellungsprozess) oder einem der Hilfsstoffe verabreicht werden darf.
• -F��r alle Indikationen gilt ausserdem, dass Actilyse wie alle Thrombolytika bei erhöhtem Blutungsrisiko nicht angewendet werden sollte; dies gilt insbesondere bei:
• -·Manifester oder während der letzten 6 Monate eingetretener schwerer oder gefährlicher Blutung.
• -·Bekannter hämorrhagischer Diathese.
• -·Patienten, die eine Therapie mit oralen Antikoagulantien wie z.B. Acenocoumarol oder Phenprocoumon, die mit klinisch relevanten gerinnungshemmenden Wirkungen assoziiert sind erhalten und einen INR-Wert >1,3 aufweisen.
• -·Jedem Hinweis auf Schädel-Hirn-Trauma in den vergangenen 3 Monaten, intrakranieller oder spinaler Chirurgie oder anderen Affektionen des ZNS wie intrakranieller Neoplasie, arteriovenöser Missbildung oder Aneurysma.
• -·Früher erlittener Hirnblutung oder aktuellem Verdacht auf Hirnblutung.
• -·Subarachnoidaler oder Verdacht auf subarachnoidale Blutung.
• -·Unkontrollierter schwerer arterieller Hypertonie.
• -·Grösserem chirurgischem Eingriff oder Trauma während der letzten 10 Tage (einschliesslich möglichem Trauma im Zusammenhang mit dem aktuellen Infarkt).
• -·Kurz zurückliegender (weniger als 10 Tage) traumatischer äusserlicher Herzmassage, Entbindung, oder Punktion eines nicht abdrückbaren Blutgefässes (z.B. Vena subclavia oder jugularis).
• -·Schwerer Lebererkrankung einschliesslich Leberversagen, Zirrhose, Pfortaderhochdruck (Ösophagusvarizen) und aktiver Hepatitis.
• -·Bakterieller Endokarditis, Perikarditis.
• -·Akuter Pankreatitis.
• +Actilyse ist kontraindiziert bei:
• +Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Alteplase, Gentamicin (Spurenrückstände aus dem Herstellungsprozess) oder einem der Hilfsstoffe.
• +F��llen, in denen ein erhöhtes Blutungsrisiko besteht; dies gilt insbesondere bei:
• +·manifester oder während der letzten 6 Monate eingetretener schwerer oder gefährlicher Blutung, bekannter hämorrhagischer Diathese
• +·Patienten, die eine Therapie mit oralen Antikoagulantien wie z.B. Acenocoumarol oder Phenprocoumon, die mit klinisch relevanten gerinnungshemmenden Wirkungen assoziiert sind erhalten und einen INR-Wert >1,3 aufweisen
• +·jedem Hinweis auf Schädel-Hirn-Trauma in den vergangenen 3 Monaten, intrakranieller oder spinaler Chirurgie oder anderen Affektionen des ZNS wie intrakranieller Neoplasie, arteriovenöser Missbildung oder Aneurysma
• +·früher erlittener Hirnblutung oder aktuellem Verdacht auf Hirnblutung
• +·subarachnoidaler oder Verdacht auf subarachnoidale Blutung
• +·unkontrollierter schwerer arterieller Hypertonie
• +·grösserem chirurgischem Eingriff oder Trauma während der letzten 10 Tage (einschliesslich möglichem Trauma im Zusammenhang mit dem aktuellen Infarkt)
• +·kurz zurückliegender (weniger als 10 Tage) traumatischer äusserlicher Herzmassage, Entbindung, oder Punktion eines nicht abdrückbaren Blutgefässes (z.B. Vena subclavia oder jugularis)
• +·schwerer Lebererkrankung einschliesslich Leberversagen, Zirrhose, Pfortaderhochdruck (Ösophagusvarizen) und aktiver Hepatitis
• +·bakterieller Endokarditis, Perikarditis.
• +·akuter Pankreatitis.
• -Bei akutem Herzinfarkt oder Lungenembolie ist zudem folgende Kontraindikation zu beachten:
• +Bei akutem Herzinfarkt oder akuter massiver Lungenembolie ist zudem folgende Kontraindikation zu beachten:
• -·Patienten, bei denen der Zeitpunkt des Einsetzens der Symptome länger als 4.5 Stunden zurückliegt oder unbekannt ist.
• +·Patienten, bei denen der Zeitpunkt des Einsetzens der Symptome länger als 4.5 Stunden vor dem Infusionsstart zurückliegt oder unbekannt ist.
• -·Klinisch nachgewiesener schwerer Hirnschlag (z.B. NIHSS >25 und/oder bildtechnisch nachgewiesen).
• -·Bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren.
• +·Klinisch nachgewiesener schwerer Hirnschlag (z.B. NIHSS >25) und/oder bildtechnisch nachgewiesen.
• +·Bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren
• -·Gabe von peroralen Antikoagulantien und INR >1,3.
• -·Gabe von Heparin und verlängerte aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) bei Spitaleintritt.
• +·Gabe von Heparin innerhalb von 48 Stunden vor Symptombeginn und verlängerte aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) bei Spitaleintritt.
• -·Blutzuckerwerte <50 oder >400 mg/dl.
• +·Blutzuckerwerte <50 mg/dl oder >400 mg/dl.
• -Die geeignete Dosisstärke von Actilyse muss sorgfältig entsprechend der vorgesehenen Anwendung gewählt werden. Die Dosisstärke 2 mg von Actilyse Cathflo 2 mg ist nicht für die Anwendung bei akutem Myokardinfarkt, akuter Lungenembolie oder akutem ischämischem Hirnschlag indiziert (wegen des Risikos einer massiven Unterdosierung). Bei diesen Anwendungsgebieten sind nur die Dosisstärken 10, 20 und 50 mg von Actilyse indiziert.
• -Es wird empfohlen, dass die Behandlung mit Actilyse unter Reanimationsbedingungen erfolgt
• +Die geeignete Dosisstärke von Actilyse muss sorgfältig entsprechend der vorgesehenen Anwendung gewählt werden. Die Dosisstärke 2 mg von Actilyse Cathflo 2 mg ist nicht für die Anwendung bei akutem Myokardinfarkt, akuter massiver Lungenembolie oder akutem ischämischem Hirnschlag indiziert (wegen des Risikos einer massiven Unterdosierung). Bei diesen Anwendungsgebieten sind nur die Dosisstärken 10 mg, 20 mg und 50 mg von Actilyse indiziert.
• +Es wird empfohlen, dass die Behandlung mit Actilyse unter Reanimationsbedingungen erfolgt.
• -Anaphylaktoide Reaktionen in Verbindung mit der Gabe von Actilyse sind selten und können durch Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Alteplase, Gentamicin (Spurenrückstände aus dem Herstellungsprozess) oder einem der Hilfsstoffe verursacht werden. Der Stopfen der Injektionsflasche mit Actilyse-Lyophilisat enthält natürlichen Gummi (ein Latex-Derivat), der allergische Reaktionen hervorrufen kann.
• -Im Fall einer anaphylaktischen Reaktion sollte die Infusion beendet und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.
• -Eine genaue Überwachung ist angebracht, speziell bei Patienten, welche einen ACE-Hemmer einnehmen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die Erfahrungen mit einer erneuten Gabe von Actilyse sind begrenzt. In seltenen Fällen wurde die Bildung von Antikörpern gegen Actilyse kurz nach der Behandlung beobachtet, doch ist die klinische Relevanz dieser Beobachtung noch nicht restlos geklärt. Wiederholte Anwendungen sind aber selten.
• +Actilyse ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Alteplase, Gentamicin (Spurenrückstände aus dem Herstellungsprozess) oder einem der Hilfsstoffe (siehe unter «Kontraindikationen»).
• +Es wurde keine anhaltende Bildung von Antikörpern gegen das rekombinante humane gewebespezifische Plasminogenaktivator-Molekül nach der Behandlung beobachtet. Es liegen keine systematischen Erfahrungen zur erneuten Gabe von Actilyse vor.
• +Es sind keine eindeutigen anaphylaktischen (IgE-vermittelten) Reaktionen auf Actilyse bekannt. In seltenen Fällen wurde eine vorübergehende Bildung von Antikörpern mit niedrigen Titern gegen Actilyse beobachtet, doch ist die klinische Relevanz dieser Beobachtung nicht geklärt.
• +Anaphylaktoide Reaktionen in Verbindung mit der Gabe von Actilyse sind selten und können durch Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Alteplase, Gentamicin (Spurenrückstände aus dem Herstellungsprozess) oder einem der Hilfsstoffe verursacht werden. Der Stopfen der Injektionsflasche mit Actilyse-Lyophilisat enthält natürlichen Gummi (ein Latex-Derivat), der starke allergische Reaktionen hervorrufen kann.
• +Im Fall einer anaphylaktischen Reaktion sollte die Infusion beendet und eine geeignete antiallergische Behandlung eingeleitet werden. Die berichteten Fälle waren häufiger bei Patienten, die gleichzeitig mit Angiotensin Converting Enzyme (ACE)-Hemmern behandelt wurden. Eine genaue Überwachung ist angebracht, speziell bei Patienten, welche gleichzeitig mit einem ACE-Hemmer behandelt werden (siehe «Interaktionen»).
• -Der Gebrauch von starren Kathetern ist zu vermeiden, um Gefässe nicht zu verletzen.
• -Sollte eine bedrohliche Blutung (insbesondere Hirnblutung) auftreten, so ist die fibrinolytische Therapie abzubrechen. Eine Substitution der Gerinnungsfaktoren ist allerdings wegen der kurzen Halbwertszeit von Actilyse und wegen des geringen Einflusses auf die systemischen Gerinnungsfaktoren im Allgemeinen nicht notwendig. Bei den meisten Patienten, die eine Blutung erleiden, genügt es, die Thrombolyse- und Antikoagulantien-Therapie abzusetzen, den Volumenverlust auszugleichen und die Blutgefässe zu komprimieren. Falls Heparin innerhalb von 4 Stunden vor Blutungsbeginn oder noch anschliessend gegeben wurde, ist die Gabe von Protamin zu erwägen. Bei den wenigen Patienten, die auf diese konservativen Massnahmen nicht ansprechen, kann eine sorgfältige Anwendung von Transfusionspräparaten angezeigt sein. Zu erwägen sind Gaben von Kryopräzipitat, frisch gefrorenem Plasma und Thrombozyten, wobei nach jeder Verabreichung die klinischen Parameter und die Laborwerte zu kontrollieren sind. Bei Verabreichung von Kryopräzipitat soll ein Fibrinogenspiegel von 1 g/l angestrebt werden. Als letzte Alternative sind Antifibrinolytika verfügbar.
• +Der Gebrauch von starren Kathetern und unnötige Manipulation des Patienten sind zu vermeiden, um Gefässe nicht zu verletzen.
• +Sollte eine bedrohliche Blutung (insbesondere Hirnblutung) auftreten, so ist die fibrinolytische Therapie abzubrechen und eine begleitende Heparingabe ist sofort zu beenden. Eine Substitution der Gerinnungsfaktoren ist allerdings wegen der kurzen Halbwertszeit von Actilyse und wegen des geringen Einflusses auf die systemischen Gerinnungsfaktoren im Allgemeinen nicht notwendig. Bei den meisten Patienten, die eine Blutung erleiden, genügt es, die Thrombolyse- und Antikoagulantien-Therapie abzusetzen, den Volumenverlust auszugleichen und die Blutgefässe zu komprimieren. Falls Heparin innerhalb von 4 Stunden vor Blutungsbeginn oder noch anschliessend gegeben wurde, ist die Gabe von Protamin zu erwägen. Bei den wenigen Patienten, die auf diese konservativen Massnahmen nicht ansprechen, kann eine sorgfältige Anwendung von Transfusionspräparaten angezeigt sein. Zu erwägen sind Gaben von Kryopräzipitat, frisch gefrorenem Plasma und Thrombozyten, wobei nach jeder Verabreichung die klinischen Parameter und die Laborwerte zu kontrollieren sind. Bei Verabreichung von Kryopräzipitat soll ein Fibrinogenspiegel von 1 g/l angestrebt werden. Als weitere Alternative sind Antifibrinolytika verfügbar.
• -Zusätzlich sind für die Therapie des akuten Myokardinfarkts und der akuten Lungenembolie die folgenden Vorsichtsmassnahmen und Warnhinweise zu beachten:
• -Systolischer Blutdruck >160 mmHg.
• +Zusätzlich sind für die Therapie des akuten Myokardinfarkts und der akuten massiven Lungenembolie die folgenden Vorsichtsmassnahmen und Warnhinweise zu beachten:
• +·Systolischer Blutdruck >160 mmHg (siehe «Kontraindikationen»).
• -Koronare Thrombolyse kann Arrhythmien assoziiert mit Reperfusion auslösen. Reperfusionsarrhythmien können zum Herzstillstand führen, lebensbedrohlich sein und eine konventionelle antiarrhythmische Therapie erfordern.
• -Der gleichzeitige Gebrauch von GPIIb/IIIa Antagonisten erhöht das Blutungsrisiko.
• -Bei Patienten mit einem Linksherzthrombus kann der Gebrauch von Thrombolitika das Risiko thromboembolistischer Ereignisse erhöhen (z.B. Mitralstenose, Vorhofflimmern).
• +·Koronare Thrombolyse kann Arrhythmien assoziiert mit Reperfusion auslösen. Reperfusionsarrhythmien können zum Herzstillstand führen, lebensbedrohlich sein und eine konventionelle antiarrhythmische Therapie erfordern.
• +·Der gleichzeitige Gebrauch von GPIIb/IIIa Antagonisten erhöht das Blutungsrisiko.
• +·Bei Patienten mit einem Linksherzthrombus kann der Gebrauch von Thrombolitika das Risiko thromboembolistischer Ereignisse erhöhen (z.B. Mitralstenose, Vorhofflimmern).
• -Verglichen mit anderen Anwendungsgebieten tragen Patienten mit einem akuten ischämischen Hirnschlag, der mit Actilyse behandelt wird, ein deutlich höheres Risiko intrakranieller Blutungen, zumal die Blutungen vorwiegend in das vom Infarkt betroffene Gebiet hinein erfolgen. Dies gilt insbesondere unter folgenden Bedingungen:
• +Blutungen
• +Die intrazerebrale Blutung stellt die häufigste Nebenwirkung dar (bis zu 15% der Patienten), jedoch ohne einen relevanten Anstieg von Gesamtmorbidität oder Gesamtmortalität in einer Studie mit 624 Patienten (NINDS Studie).
• +Verglichen mit anderen Anwendungsgebieten tragen Patienten mit einem akuten ischämischen Hirnschlag, der mit Actilyse behandelt wird, ein signifikant höheres Risiko intrakranieller Blutungen, zumal die Blutungen vorwiegend in das vom Infarkt betroffene Gebiet hinein erfolgen. Dies gilt insbesondere unter folgenden Bedingungen:
• -·kleine, asymptomatische Aneurysmen der Hirngefässe,
• -·Patienten, die mit Acetylsalicylsäure (ASS) vorbehandelt sind, können ein höheres intrakranielles Blutungsrisiko haben, besonders wenn die Behandlung mit Actilyse sich verzögert. Im Hinblick auf das erhöhte Risiko von Gehirnblutungen sollten nicht mehr als 0,9 mg Alteplase/kg Körpergewicht bzw. 90 mg Alteplase verabreicht werden.
• +·Patienten, die mit Acetylsalicylsäure (ASS) vorbehandelt sind, können ein höheres intrakranielles Blutungsrisiko haben, besonders wenn die Behandlung mit Actilyse sich verzögert.
• -Die Behandlung der Patienten sollte nicht später als 4.5 Stunden nach Einsetzen der Symptome begonnen werden (siehe «Kontraindikationen»), da sich sonst ein ungünstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis ergibt, das sich wie folgt erklärt:
• +Die Behandlung der Patienten soll nicht später als 4.5 Stunden nach Einsetzen der Symptome begonnen werden (siehe «Kontraindikationen»), da sich sonst ein ungünstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis ergibt, das sich wie folgt erklärt:
• +Überwachung des Blutdrucks
• +
• -Der therapeutische Nutzen ist bei Patienten mit einem Hirnschlag in der Vorgeschichte oder einem schlecht eingestellten bzw. unbehandelten Diabetes von vornherein vermindert, dennoch ist auch bei diesen Patienten das Nutzen-Risiko-Verhältnis als positiv anzusehen.
• -Bei Patienten mit einem sehr leichten Hirnschlag überwiegen die Risiken den zu erwartenden Nutzen (siehe «Kontraindikationen»).
• -Patienten mit sehr schwerem Hirnschlag (z.B. mehr als 24 Punkte auf der Hirnschlagskala des National Institute of Health) sollten wegen des höheren Risikos von intrakraniellen Blutungen bzw. nicht zu überleben, nicht behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -
• +Spezielle Patientengruppen mit einem verminderten Nutzen gegenüber den Risiken
• +Der therapeutische Nutzen ist bei Patienten mit einem Hirnschlag in der Vorgeschichte (siehe «Kontraindikationen») oder einem schlecht eingestellten bzw. unbehandelten Diabetes von vornherein vermindert, dennoch ist auch bei diesen Patienten das Nutzen-Risiko-Verhältnis als positiv anzusehen.
• -Bei Hirnschlag-Patienten sind mit zunehmendem Lebensalter eine abnehmende Wahrscheinlichkeit für einen günstigen Ausgang, ein zunehmender Schweregrad von Hirnschlagfällen, sowie erhöhte Blutglukosespiegel zum Zeitpunkt der stationären Aufnahme zu erwarten; die Wahrscheinlichkeit für bleibende schwerwiegende Behinderungen, schwere intrakranielle Blutungen und Tod steigen dabei unabhängig von der Art der Behandlung. Patienten mit schwerem Hirnschlag (klinisch bzw. mit geeigneten bildgebenden Verfahren nachgewiesen) und Patienten mit Blutzuckerspiegeln unter 50 mg/100 ml oder über 400 mg/100 ml bei Aufnahme sollten nicht mit Actilyse behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Die Reperfusion des ischämischen Gebietes kann in der Infarktzone ein Gehirnödem auslösen. Wegen erhöhter Blutungsgefahr sollte innerhalb der ersten 24 Stunden nach Thrombolysebehandlung mit Actilyse keine Behandlung mit Thrombozytenaggregationshemmern begonnen werden.
• -Patienten mit langjährig ungenügend behandelter arterieller Hypertonie, solche mit Vorhofflimmern oder mit Leukenzephalopathie, weisen möglicherweise ein erhöhtes Risiko für einen Hirnschlag mit Behinderung oder Todesfolge und/oder mittlerer bis schwerer Gehirnblutung auf. Bei diesen Patienten soll die Indikation zur Thrombolyse besonders sorgfältig gegen die Risiken abgewogen werden.
• +Bei Schlaganfall-Patienten sinkt die Wahrscheinlichkeit für einen günstigen Ausgang mit der Zeitspanne, die zwischen Behandlungsbeginn und Auftreten der Symptome vergangen ist, zunehmendem Lebensalter, zunehmendem Schweregrad des Schlaganfalls sowie erhöhtem Blutglucosespiegel zum Zeitpunkt der stationären Aufnahme; die Wahrscheinlichkeit für bleibende schwerwiegende Behinderungen und Tod oder symptomatische intrakranielle Blutungen steigen dabei unabhängig von der Art der Behandlung.
• +Gehirnödem
• +Die Reperfusion des ischämischen Gebietes kann in der Infarktzone ein Gehirnödem auslösen. Patienten mit langjährig ungenügend behandelter arterieller Hypertonie, solche mit Vorhofflimmern oder mit Leukenzephalopathie, weisen möglicherweise ein erhöhtes Risiko für einen Hirnschlag mit Behinderung oder Todesfolge und/oder mittlerer bis schwerer Gehirnblutung auf. Bei diesen Patienten soll die Indikation zur Thrombolyse besonders sorgfältig gegen die Risiken abgewogen werden.
• +Kinder und Jugendliche
• +
• -Das Blutungsrisiko kann durch die Anwendung von Kumarinderivaten, Thrombozytenaggregationshemmern, Heparin und anderen Arzneimitteln, welche die Blutgerinnung beeinflussen, erhöht werden.
• +Wirkstoffe mit Auswirkungen auf die Blutgerinnung/Thrombozytenfunktion
• +Das Blutungsrisiko kann durch die Anwendung von Kumarinderivaten, Thrombozytenaggregationshemmern, Heparin und anderen Arzneimitteln, welche die Blutgerinnung beeinflussen vor, während und nach der Actilyse Therapie, erhöht werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Bei den berichteten Fällen einer anaphylaktischen Reaktion erhielten relativ viele Patienten gleichzeitig ACE-Hemmer. Daher kann bei gleichzeitiger Einnahme von ACE-Hemmer mit Actilyse ein erhöhtes Risiko einer anaphylaktischen Reaktion nicht ausgeschlossen werden.
• +ACE-Hemmer
• +Die gleichzeitige Behandlung mit ACE-Hemmern kann das Risiko für eine anaphylaktoide Reaktion erhöhen. Berichtete Fälle waren häufiger bei Patienten, die gleichzeitig mit ACE-Hemmern behandelt wurden.
• -Die symptomatische intrazerebrale Blutung stellt die häufigste Nebenwirkung dar (bis zu 10% der Patienten) in der Indikation akuter ischämischer Hirnschlag, jedoch ohne einen relevanten Anstieg von Gesamtmorbidität oder Gesamtmortalität.
• -Die verwendeten Frequenzen sind wie folgt definiert: sehr häufig: ≥10%, häufig (<10%-1%), gelegentlich (<1%-0,1%), selten (<0,1%-0,01%), sehr selten (<0,01%).
• -Störungen des Immunsystems
• +Die verwendeten Frequenzen sind wie folgt definiert: sehr häufig: ≥10%, häufig (<10% - 1%), gelegentlich (<1% - 0,1%), selten (<0,1% - 0,01%), sehr selten (<0,01%).
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Störungen des Nervensystems
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen und Frequenzen sind spezifisch für die Indikationen:
• -Akuter Myokardinfarkt und Lungenembolie:
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Die folgenden Frequenzen sind spezifisch für die Indikationen:
• +Akuter Myokardinfarkt und akute massive Lungenembolie:
• -Augenleiden
• +Augenerkrankungen
• -Funktionsstörungen des Herzens und der Gefässe
• -Sehr häufig: Blutungen wie Hämatom (12.8%).
• -Selten: perikardiale Blutung, thrombotische Embolie. Blutungen parenchymatöser Organe (wie Leber- und Lungenblutung).
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen und Frequenzen sind spezifisch für die Indikation
• -Akuter Myokardinfarkt:
• -Gelegentlich: Arrhythmien während der Reperfusion (wie Arrhythmie, Extrasystolen, Vorhofflimmern/- flattern, AV-Block I bis zum kompletten AV-Block, Bradykardie, Tachykardie, ventrikuläre Arrhythmie, Kammerflimmern, ventrikuläre Tachykardie, elektromechanische Entkopplung EMD) Reperfusionsarrhythmien können zu einem Herzstillstand führen, lebensbedrohlich sein und eine konventionelle antiarrhythmische Therapie benötigen.
• -Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)
• -Gelegentlich: Blutungen in den Atemwegen (wie Rachenblutungen, Hämoptyse, Nasenbluten).
• -Gastrointestinale Störungen
• -Häufig: Blutungen im gastrointestinalen Bereich (wie Magenblutung, Blutung eines Magengeschwürs, rektale Blutung Hämatemesis, Melaena, Blutung im Mund).
• -Gelegentlich: Zahnfleischbluten.
• +Herzerkrankungen
• +Selten: perikardiale Blutung.
• +Die folgenden unerwünschten Wirkungen und Frequenzen sind spezifisch für die Indikation akuter Myokardinfarkt:
• +Gelegentlich: Arrhythmien während der Reperfusion (wie Arrhythmie, Extrasystolen, Vorhofflimmern/-flattern, AV-Block I bis zum kompletten AV-Block, Bradykardie, Tachykardie, ventrikuläre Arrhythmie, Kammerflimmern, ventrikuläre Tachykardie, elektromechanische Entkopplung EMD) Reperfusionsarrhythmien können zu einem Herzstillstand führen, lebensbedrohlich sein und eine konventionelle antiarrhythmische Therapie benötigen.
• +Gefässerkrankungen
• +Sehr häufig: Blutungen wie Hämatom (17.1%).
• +Selten: thrombotische Embolie.
• +Unbekannte Frequenz*: Blutungen parenchymatöser Organe (wie Leberblutung).
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Häufig: Blutungen in den Atemwegen (wie Rachenblutungen).
• +Gelegentlich: Hämoptyse, Nasenbluten.
• +Selten: Lungenblutung.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Häufig: Blutungen im gastrointestinalen Bereich (wie Magenblutung, Blutung eines Magengeschwürs, rektale Blutung Hämatemesis, Melaena, Blutung im Mund, Zahnfleischbluten).
• -Unbekannte Frequenz: Erbrechen.
• +Unbekannte Frequenz*: Erbrechen.
• -Funktionsstörungen der Haut
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Allgemeine Störungen und Bedingungen am Applikationsort
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Unbekannte Frequenz: Erhöhung der Körpertemperatur.
• -Schädigungen und Vergiftungen
• -Unbekannte Frequenz: Fettembolien (Embolien durch Cholesterinkristalle).
• +Unbekannte Frequenz*: Erhöhung der Körpertemperatur.
• +Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• +Unbekannte Frequenz*: Fettembolien* (Embolien durch Cholesterinkristalle).
• +Chirurgische und medizinische Eingriffe
• +Unbekannte Frequenz*: Notwendigkeit der Gabe einer Bluttransfusion.
• +* Diese unerwünschten Reaktionen stammen aus Spontanmeldungen.
• +Symptome
• +Bei Überschreiten der empfohlenen Höchstdosis steigt das Risiko für intrakranielle Blutungen an.
• +Behandlung
• +
• -ATC-Code: B01AD02
• +ATC-Code: B01AD02.
• +Pharmakotherapeutische Gruppe: Antithrombotisches Mittel.
• +Wirkungsmechanismus
• +Pharmakodynamik
• +Klinische Wirksamkeit
• -Die beschleunigte Infusion von Actilyse wurde im Rahmen einer internationalen, multizentrischen Studie (GUSTO) untersucht, in der 41021 Patienten mit akutem Myokardinfarkt randomisiert vier Thrombolyse-Schemata zugeteilt wurden. Die Verabreichung von 100 mg Actilyse über 90 Minuten, in Kombination mit einer gleichzeitigen i.v. Heparin-Infusion, hatte eine geringere Mortalität nach 30 Tagen (6,3%) zur Folge als die Verabreichung von Streptokinase, 1,5 Millionen IE über 60 Minuten mit s.c. oder i.v. Heparin (7,3%). Die absolute Reduktion der 30-Tages-Mortalität unter Actilyse gegenüber Streptokinase von 1% war statistisch signifikant (p = 0,001).
• +Die beschleunigte Infusion von Actilyse wurde im Rahmen einer internationalen, multizentrischen Studie (GUSTO) untersucht, in der 41021 Patienten mit akutem Myokardinfarkt randomisiert vier Thrombolyse-Schemata zugeteilt wurden. Die Verabreichung von 100 mg Actilyse über 90 Minuten, in Kombination mit einer gleichzeitigen intravenösen Heparin-Infusion, hatte eine geringere Mortalität nach 30 Tagen (6,3%) zur Folge als die Verabreichung von Streptokinase, 1,5 Millionen IE über 60 Minuten mit subkutanem oder intravenösem Heparin (7,3%). Die absolute Reduktion der 30-Tages-Mortalität unter Actilyse gegenüber Streptokinase von 1% war statistisch signifikant (p = 0,001).
• -In einer doppelblinden, randomisierten Studie (721 Patienten), die Actilyse mit Placebo verglich, hatten Patienten, denen innerhalb von 5 Stunden nach Symptombeginn Actilyse infundiert wurde, 10–22 Tage nach der Behandlung eine bessere linksventrikuläre Funktion als die Patienten der Placebogruppe, wenn die globale Ejektionsfraktion mittels Kontrastventrikulographie bestimmt wurde (50,7% versus 48,5%, p = 0,01). Bei den mit Actilyse behandelten Patienten fiel der Infarkt signifikant um 20% kleiner aus [bestimmt über die kumulative freigesetzte HBD-(α-Hydroxybutyratdehydrogenase)-Aktivität] als bei den mit Placebo behandelten Patienten (p = 0,001). Mit Actilyse behandelte Patienten hatten weniger Episoden von kardiogenem Schock, Kammerflimmern und Perikarditis. Zudem war die 14-Tages-Mortalität bei den mit Actilyse behandelten Patienten auf 2,8% verringert, gegenüber 5,7% bei den mit Placebo behandelten Patienten (nicht signifikant). In der Actilyse Gruppe waren 6 Patienten mit dokumentierten hämorrhagischen Schlaganfall und 1 Patient mit einem ischämischen Schlaganfall, während in der Placebo Gruppe keine Schlaganfälle auftraten. Diese Daten belegen zwar nicht eindeutig eine signifikante Reduktion der Mortalität in dieser Studie, weisen aber auf eine Tendenz hin, die durch die Ergebnisse der ASSET-Studie unterstützt wird.
• -In einer placebokontrollierten Studie (LATE) mit 5711 Patienten mit akutem Myokardinfarkt und 6 bis 24 Stunden zurückliegendem Symptombeginn wurde die Infusion von 100 mg Actilyse über 3 Stunden mit Placebo verglichen. Unter Actilyse wurde eine nicht-signifikante Reduktion der 30-Tages-Mortalität um 14,1% (95%-KI: 0–28,1%; p >0,05) beobachtet. In einer vom Steering Committee verlangten Überlebensanalyse zu Patienten, die innerhalb von 12 Stunden nach Symptombeginn behandelt wurden, wurde eine signifikante Reduktion der Mortalität um 25,6% zugunsten von Actilyse (95%-KI: 6,3–45%; p = 0,023) beobachtet.
• -Patienten mit Lungenembolie
• -In einer randomisierten Vergleichsstudie zwischen Alteplase und Urokinase bei 63 Patienten mit angiographisch dokumentierter akuter massiver Lungenembolie war in beiden Behandlungsgruppen eine signifikante Reduktion der einer durch die Lungenembolie induzierten pulmonalen Hypertonie zu beobachten. Der pulmonäre arterielle Mitteldruck (PAPm) sank in beiden Gruppen innert 12 Std. von 28±7 mmHg auf 17±6 mmHg. Die pulmonale Hämodynamik verbesserte sich unter Actilyse signifikant schneller als unter Urokinase (Behandlung × Zeit-Interaktion: p= 0.0006).
• +In einer doppelblinden, randomisierten Studie (721 Patienten), die Actilyse mit Placebo verglich, hatten Patienten, denen innerhalb von 5 Stunden nach Symptombeginn Actilyse infundiert wurde, 10 – 22 Tage nach der Behandlung eine bessere linksventrikuläre Funktion als die Patienten der Placebogruppe, wenn die globale Ejektionsfraktion mittels Kontrastventrikulographie bestimmt wurde (50,7% versus 48,5%, p = 0,01). Bei den mit Actilyse behandelten Patienten fiel der Infarkt signifikant um 20% kleiner aus [bestimmt über die kumulative freigesetzte HBD-(α-Hydroxybutyratdehydrogenase)-Aktivität] als bei den mit Placebo behandelten Patienten (p = 0,001). Mit Actilyse behandelte Patienten hatten weniger Episoden von kardiogenem Schock, Kammerflimmern und Perikarditis. Zudem war die 14-Tages-Mortalität bei den mit Actilyse behandelten Patienten auf 2,8% verringert, gegenüber 5,7% bei den mit Placebo behandelten Patienten (nicht signifikant). In der Actilyse Gruppe waren 6 Patienten mit dokumentierten hämorrhagischen Schlaganfall und 1 Patient mit einem ischämischen Schlaganfall, während in der Placebo Gruppe keine Schlaganfälle auftraten. Diese Daten belegen zwar nicht eindeutig eine signifikante Reduktion der Mortalität in dieser Studie, weisen aber auf eine Tendenz hin, die durch die Ergebnisse der ASSET-Studie unterstützt wird.
• +In einer placebokontrollierten Studie (LATE) mit 5711 Patienten mit akutem Myokardinfarkt und 6 bis 24 Stunden zurückliegendem Symptombeginn wurde die Infusion von 100 mg Actilyse über 3 Stunden mit Placebo verglichen. Unter Actilyse wurde eine nicht-signifikante Reduktion der 30-Tages-Mortalität um 14,1% (95%-KI: 0 – 28,1%; p >0,05) beobachtet. In einer vom Steering Committee verlangten Überlebensanalyse zu Patienten, die innerhalb von 12 Stunden nach Symptombeginn behandelt wurden, wurde eine signifikante Reduktion der Mortalität um 25,6% zugunsten von Actilyse (95%-KI: 6,3 – 45%; p = 0,023) beobachtet.
• +Patienten mit akuter massiver Lungenembolie
• +In einer randomisierten Vergleichsstudie zwischen Alteplase und Urokinase bei 63 Patienten mit angiographisch dokumentierter akuter massiver Lungenembolie war in beiden Behandlungsgruppen eine signifikante Reduktion der einer durch die Lungenembolie induzierten pulmonalen Hypertonie zu beobachten. Der pulmonäre arterielle Mitteldruck (PAPm) sank in beiden Gruppen innert 12 Std. von 28±7 mmHg auf 17±6 mmHg. Die pulmonale Hämodynamik verbesserte sich unter Actilyse signifikant schneller als unter Urokinase (Behandlung x Zeit-Interaktion: p=0.0006).
• -Zum akuten ischämischen Hirnschlag wurden mehrere Studien durchgeführt. Die NINDS-Studie ist die einzige Studie ohne obere Altersbegrenzung, d.h. sie schliesst auch Patienten über 80 Jahren ein. Alle anderen Studien schlossen Patienten über 80 Jahren aus. Aus diesem Grund müssen Therapieentscheide in dieser Patientengruppe besonders sorgfältig und auf individueller Basis erfolgen.
• +Zum akuten ischämischen Hirnschlag wurden mehrere Studien durchgeführt. Die NINDS-Studie ist die einzige Studie ohne obere Altersbegrenzung, d.h. sie schliesst auch Patienten über 80 Jahren ein. Alle anderen Studien schlossen Patienten über 80 Jahren aus. Der Nutzen einer Thrombolyse bei Patienten mit akutem ischämischem Hirnschlag sollte individuell gegen die erwarteten Risiken abgewogen werden.
• -Die initiale Studie (NINDS-Teil 1, n = 291) beurteilte die neurologische Besserung 24 Stunden nach Eintritt des Hirnschlags. Der primäre Endpunkt, der Anteil der Patienten mit einer Besserung des Punktwertes auf der Hirnschlagskala der National Institutes of Health (NIHSS-Skala) um 4 Punkte oder mehr oder vollständiger Wiederherstellung (NIHSS-Score = 0), fiel zwischen den Behandlungsgruppen nicht signifikant unterschiedlich aus. Eine sekundäre Analyse wies anhand der folgenden Skalen für die Beurteilung des Hirnschlags auf ein besseres Behandlungsergebnis nach 3 Monaten im Zusammenhang mit der Actilyse-Behandlung hin: Barthel-Index, Modifizierte Rankin-Skala (mRS), Glasgow Outcome Scale und NIHSS-Skala. In einer zweiten Studie (NINDS-Teil 2, n = 333) war das Behandlungsergebnis nach 3 Monaten der primäre Endpunkt. Ein positives Behandlungsergebnis war definiert als minimale oder keine Behinderung auf den vier zur Beurteilung des Hirnschlags eingesetzten Skalen: Barthel-Index (Punktwert ≥95), Modifizierte Rankin-Skala (Punktwert ≤1), Glasgow Outcome Scale (Punktwert = 1) und NIHSS-Skala (Punktwert ≤1). Die Odds-Ratio für ein positives Behandlungsergebnis betrug in der Actilyse-Gruppe 1,7 (95%-KI: 1,2–2,6). Im Vergleich zu Placebo betrug die absolute Zunahme der Anzahl der Patienten mit minimaler oder keiner Behinderung 13% (mRS 0-1) (OR: 1,7; 95%-KI: 1,1–2,6). Darüber hinaus war auch auf anderen neurologischen Skalen und Invaliditäts-Skalen ein einheitlicher Nutzen von Actilyse zu beobachten. Sekundäre Analysen zeigten auf allen vier zur Beurteilung des Hirnschlags eingesetzten Skalen auf der Grundlage der Mediane der Punktwerte einheitlich eine funktionelle und neurologische Besserung. Diese Ergebnisse wiesen eine hohe Übereinstimmung mit den 3-Monats-Daten zur Wirkung der Behandlung in Teil 1 der Studie auf. Nach Behandlung mit Actilyse wurden signifikant mehr symptomatische intrakranielle Blutungen (gemäss NINDS-Definition) innerhalb von 36 Stunden beobachtet als unter Placebo (Actilyse 6,4%; Placebo 0,65%). Hingegen kam es bei den mit Actilyse-behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo nicht zu einer erhöhten 90-Tages-Mortalität oder erhöhten Inzidenz von schwerwiegenden Behinderungen (Actilyse 20,5%; Placebo 17,3%).
• +Die initiale Studie (NINDS-Teil 1, n = 291) beurteilte die neurologische Besserung 24 Stunden nach Eintritt des Hirnschlags. Der primäre Endpunkt, der Anteil der Patienten mit einer Besserung des Punktwertes auf der Hirnschlagskala der National Institutes of Health (NIHSS-Skala) um 4 Punkte oder mehr oder vollständiger Wiederherstellung (NIHSS-Score = 0), fiel zwischen den Behandlungsgruppen nicht signifikant unterschiedlich aus. Eine sekundäre Analyse wies anhand der folgenden Skalen für die Beurteilung des Hirnschlags auf ein besseres Behandlungsergebnis nach 3 Monaten im Zusammenhang mit der Actilyse-Behandlung hin: Barthel-Index, Modifizierte Rankin-Skala (mRS), Glasgow Outcome Scale und NIHSS-Skala. In einer zweiten Studie (NINDS-Teil 2, n = 333) war das Behandlungsergebnis nach 3 Monaten der primäre Endpunkt. Ein positives Behandlungsergebnis war definiert als minimale oder keine Behinderung auf den vier zur Beurteilung des Hirnschlags eingesetzten Skalen: Barthel-Index (Punktwert ≥95), Modifizierte Rankin-Skala (Punktwert ≤1), Glasgow Outcome Scale (Punktwert = 1) und NIHSS-Skala (Punktwert ≤1). Die Odds-Ratio für ein positives Behandlungsergebnis betrug in der Actilyse-Gruppe 1,7 (95%-KI: 1,2 – 2,6). Im Vergleich zu Placebo betrug die absolute Zunahme der Anzahl der Patienten mit minimaler oder keiner Behinderung 13% (mRS 0 - 1) (OR: 1,7; 95%-KI: 1,1 – 2,6). Darüber hinaus war auch auf anderen neurologischen Skalen und Invaliditäts-Skalen ein einheitlicher Nutzen von Actilyse zu beobachten. Sekundäre Analysen zeigten auf allen vier zur Beurteilung des Hirnschlags eingesetzten Skalen auf der Grundlage der Mediane der Punktwerte einheitlich eine funktionelle und neurologische Besserung. Diese Ergebnisse wiesen eine hohe Übereinstimmung mit den 3-Monats-Daten zur Wirkung der Behandlung in Teil 1 der Studie auf. Nach Behandlung mit Actilyse wurden signifikant mehr symptomatische intrakranielle Blutungen (gemäss NINDS-Definition) innerhalb von 36 Stunden beobachtet als unter Placebo (Actilyse 6,4%; Placebo 0,65%). Hingegen kam es bei den mit Actilyse-behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo nicht zu einer erhöhten 90-Tages-Mortalität oder erhöhten Inzidenz von schwerwiegenden Behinderungen (Actilyse 20,5%; Placebo 17,3%).
• -In einer grossen Beobachtungsstudie (SITS-MOST: The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study) wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Actilyse bei der Behandlung von akuten Hirnschlägen innerhalb von 3 Stunden im routinemässigen klinischen Alltag bestimmt und mit den Ergebnissen randomisierter klinischer Studien (RCT) verglichen. Bei allen Patienten mussten die Bedingungen der europäischen Fachinformation (EU-SPC) für Actilyse eingehalten werden. Es wurden Behandlungs- und Verlaufsdaten von 6483 Patienten aus 285 Zentren in 14 europäischen Ländern erhoben. Primärer Endpunkt waren symptomatische intrakranielle Blutungen innerhalb von 24 Stunden und die Mortalität nach 3 Monaten. Die in der SITS-MOST-Studie beobachtete Rate von symptomatischen intrakraniellen Blutungen zum Tage 7 war der aus randomisierten Studien beschriebenen Rate ähnlich: 7,3% (95%KI: 6,7–8,0) in der SITS-MOST-Studie versus 8,6% (95%-KI: 6,1–11,1) in RCT. Die Mortalität betrug in der SITS-MOST-Studie 11,3% (95%-KI: 10,5–12,1) gegenüber 17% (95%-KI: 13,9–20,7) in RCT. Die Ergebnisse der SITS-MOST-Studie weisen darauf hin, dass die innerhalb von 3 Stunden nach Eintreten des Hirnschlags erfolgende Anwendung von Actilyse im routinemässigen klinischen Alltag ebenso sicher ist wie in klinischen Studien beschrieben.
• -Die ECASS-III-Studie war eine placebokontrollierte, doppelblinde Studie bei Patienten mit akutem Hirnschlag und einem Behandlungs-Zeitfenster von 3 bis 4,5 Stunden. Die Studie schloss Patienten mit messbarem neurologischem Defizit ein, bei denen die Bedingungen der europäischen Fachinformation (EU-SPC) mit Ausnahme des Zeitfensters eingehalten wurden. Nach Ausschluss einer Hirnblutung oder eines grösseren Infarkts mittels Computertomographie wurden Patienten mit akutem ischämischem Hirnschlag randomisiert und doppelblind im Verhältnis 1:1 entweder intravenöser Alteplase (0,9 mg/kg Körpergewicht) oder Placebo zugeteilt. Primärer Endpunkt war eine Behinderung nach 90 Tagen, aufgeteilt nach günstigem (modifizierte Rankin-Skala [mRS] 0 bis 1) oder ungünstigem (mRS 2 bis 6) Verlauf. Wichtigster sekundärer Endpunkt war eine globale Verlaufsanalyse anhand der Kombination aus vier neurologischen Skalen und Invaliditäts-Skalen. Sicherheitsendpunkte umfassten Mortalität, symptomatische intrakranielle Blutungen und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse. Insgesamt wurden 821 Patienten (418 Alteplase/403 Placebo) randomisiert. Mehr der mit Alteplase (52,4%) als der mit Placebo (45,2%; Odds-Ratio [OR]: 1,34; 95%-KI 1,02–1,76; p = 0,038) behandelten Patienten erzielten ein günstiges Ergebnis. Auch bei der globalen Analyse ergab sich ein besseres Behandlungsergebnis unter Alteplase (OR: 1,28; 95%-KI: 1,00–1,65; p = 0,048). Die mit Alteplase behandelten Patienten wiesen eine höhere Inzidenz von (symptomatischen/nicht-Symptomatischen) intrakraniellen Blutungen auf als die mit Placebo behandelten Patienten (alle intrakraniellen Blutungen: 27,0% versus 17,6%, p = 0,0012; symptomatische intrakranielle Blutungen gemäss NINDS-Definition: 7,9% versus 3,5%, p = 0,006; symptomatische intrakranielle Blutungen gemäss ECASS-III-Definition 2.4% versus 0.2%, p = 0.008). Die Mortalität war gering und fiel unter Alteplase (7,7%) und Placebo nicht signifikant unterschiedlich aus (8,4%; p = 0,681). Die Ergebnisse der ECASS-III-Studie zeigen, dass Actilyse bei Verabreichung zwischen 3 und 4,5 Stunden nach Symptombeginn den klinischen Verlauf bei Patienten mit akutem ischämischem Hirnschlag signifikant verbessert.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Actilyse bei der Behandlung von akuten ischämischen Hirnschlägen im Zeitfenster von bis zu 4,5 Stunden zwischen Erstsymptomen und Behandlungsbeginn (onset to treatment time, OTT) wurde anhand eines laufenden Registers zu akuten ischämischen Hirnschlägen untersucht (SITS-ISTR: The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke registry). Es wurden die Daten für das primäre Behandlungsergebnis und Mortalitätsdaten von 15'294 Patienten, die im Zeitfenster 0 bis 3 Stunden behandelt wurden, mit den Daten von 947 Patienten verglichen, die 3 bis 4,5 Stunden nach Eintreten des akuten ischämischen Hirnschlags behandelt wurden. Nach 3 Monaten war die Inzidenz von symptomatischen intrazerebralen Blutungen (gemäss NINDS-Definition) im Zeitfenster 3 bis 4,5 Stunden etwas höher (9,13%; 95%-KI: 7,38–11,24) als im Zeitfenster bis 3 Stunden (7,49%; KI: 7,07–7,93). Die Mortalitätsrate fiel für das Zeitfenster 3 bis 4,5 Stunden (12,4%) vergleichbar hoch aus wie für das Zeitfenster 0 bis 3 Stunden (12,3%).
• +In einer grossen Beobachtungsstudie (SITS-MOST: The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study) wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Actilyse bei der Behandlung von akuten Hirnschlägen innerhalb von 3 Stunden im routinemässigen klinischen Alltag bestimmt und mit den Ergebnissen randomisierter klinischer Studien (RCT) verglichen. Bei allen Patienten mussten die Bedingungen der europäischen Fachinformation (EU-SPC) für Actilyse eingehalten werden. Es wurden Behandlungs- und Verlaufsdaten von 6483 Patienten aus 285 Zentren in 14 europäischen Ländern erhoben. Primärer Endpunkt waren symptomatische intrakranielle Blutungen innerhalb von 24 Stunden und die Mortalität nach 3 Monaten. Die in der SITS-MOST-Studie beobachtete Rate von symptomatischen intrakraniellen Blutungen zum Tage 7 war der aus randomisierten Studien beschriebenen Rate ähnlich: 7,3% (95%KI: 6,7 – 8,0) in der SITS-MOST-Studie versus 8,6% (95%-KI: 6,1 – 11,1) in RCT. Die Mortalität betrug in der SITS-MOST-Studie 11,3% (95%-KI: 10,5 – 12,1) gegenüber 17% (95%-KI: 13,9 – 20,7) in RCT. Die Ergebnisse der SITS-MOST-Studie weisen darauf hin, dass die innerhalb von 3 Stunden nach Eintreten des Hirnschlags erfolgende Anwendung von Actilyse im routinemässigen klinischen Alltag ebenso sicher ist wie in klinischen Studien beschrieben.
• +Die ECASS-III-Studie war eine placebokontrollierte, doppelblinde Studie bei Patienten mit akutem Hirnschlag und einem Behandlungs-Zeitfenster von 3 bis 4,5 Stunden. Die Studie schloss Patienten mit messbarem neurologischem Defizit ein, bei denen die Bedingungen der europäischen Fachinformation (EU-SPC) mit Ausnahme des Zeitfensters eingehalten wurden. Nach Ausschluss einer Hirnblutung oder eines grösseren Infarkts mittels Computertomographie wurden Patienten mit akutem ischämischem Hirnschlag randomisiert und doppelblind im Verhältnis 1:1 entweder intravenöser Alteplase (0,9 mg/kg Körpergewicht) oder Placebo zugeteilt. Primärer Endpunkt war eine Behinderung nach 90 Tagen, aufgeteilt nach günstigem (modifizierte Rankin-Skala [mRS] 0 bis 1) oder ungünstigem (mRS 2 bis 6) Verlauf. Wichtigster sekundärer Endpunkt war eine globale Verlaufsanalyse anhand der Kombination aus vier neurologischen Skalen und Invaliditäts-Skalen. Sicherheitsendpunkte umfassten Mortalität, symptomatische intrakranielle Blutungen und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse. Insgesamt wurden 821 Patienten (418 Alteplase/403 Placebo) randomisiert. Mehr der mit Alteplase (52,4%) als der mit Placebo (45,2%; Odds-Ratio [OR]: 1,34; 95%-KI 1,02 – 1,76; p = 0,038) behandelten Patienten erzielten ein günstiges Ergebnis. Auch bei der globalen Analyse ergab sich ein besseres Behandlungsergebnis unter Alteplase (OR: 1,28; 95%-KI: 1,00 – 1,65; p = 0,048). Die mit Alteplase behandelten Patienten wiesen eine höhere Inzidenz von (symptomatischen/nicht-Symptomatischen) intrakraniellen Blutungen auf als die mit Placebo behandelten Patienten (alle intrakraniellen Blutungen: 27,0% versus 17,6%, p = 0,0012; symptomatische intrakranielle Blutungen gemäss NINDS-Definition: 7,9% versus 3,5%, p = 0,006; symptomatische intrakranielle Blutungen gemäss ECASS-III-Definition 2.4% versus 0.2%, p = 0.008). Die Mortalität war gering und fiel unter Alteplase (7,7%) und Placebo nicht signifikant unterschiedlich aus (8,4%; p = 0,681). Die Ergebnisse der ECASS-III-Studie zeigen, dass Actilyse bei Verabreichung zwischen 3 und 4,5 Stunden nach Symptombeginn den klinischen Verlauf bei Patienten mit akutem ischämischem Hirnschlag signifikant verbessert.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Actilyse bei der Behandlung von akuten ischämischen Hirnschlägen im Zeitfenster von bis zu 4,5 Stunden zwischen Erstsymptomen und Behandlungsbeginn (onset to treatment time, OTT) wurde anhand eines laufenden Registers zu akuten ischämischen Hirnschlägen untersucht (SITS-ISTR: The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke registry). Es wurden die Daten für das primäre Behandlungsergebnis und Mortalitätsdaten von 15'294 Patienten, die im Zeitfenster 0 bis 3 Stunden behandelt wurden, mit den Daten von 947 Patienten verglichen, die 3 bis 4,5 Stunden nach Eintreten des akuten ischämischen Hirnschlags behandelt wurden. Nach 3 Monaten war die Inzidenz von symptomatischen intrazerebralen Blutungen (gemäss NINDS-Definition) im Zeitfenster 3 bis 4,5 Stunden etwas höher (9,13%; 95%-KI: 7,38 – 11,24) als im Zeitfenster bis 3 Stunden (7,49%; KI: 7,07 – 7,93). Die Mortalitätsrate fiel für das Zeitfenster 3 bis 4,5 Stunden (12,4%) vergleichbar hoch aus wie für das Zeitfenster 0 bis 3 Stunden (12,3%).
• -Die rekonstituierte Lösung kann mit steriler physiologischer Kochsalzlösung (0,9%) bis zu einer Mindestkonzentration von 0,2 mg/ml weiter verdünnt werden, wobei das Auftreten einer Trübung der rekonstituierten Lösung nicht ausgeschlossen werden kann.
• -Eine weitere Verdünnung mit Wasser für Injektionszwecke oder die Verwendung von kohlenhydrathaltigen Infusionslösungen (z.B. Dextrose) wird aufgrund einer erhöhten Trübungsbildung nicht empfohlen.
• -Der Inhalt einer Injektionsflasche Actilyse (10, 20 oder 50 mg) Trockensubstanz wird unter aseptischen Bedingungen mit sterilisiertem Wasser für Injektionszwecke (10, 20 oder 50 ml, je nach Grösse der Actilyse-Flasche) zu einer Konzentration von 1 mg Actilyse pro ml gelöst.
• +Der Inhalt einer Injektionsflasche Actilyse (10 mg, 20 mg oder 50 mg) Trockensubstanz wird unter aseptischen Bedingungen mit sterilisiertem Wasser für Injektionszwecke (10 ml, 20 ml oder 50 ml, je nach Grösse der Actilyse-Flasche) zu einer Konzentration von 1 mg Actilyse pro ml gelöst.
• - Bei Blasenbildung lassen Sie die Lösung einige Minuten ruhig stehen, bis sich die Bläschen aufgelöst haben. (image)
• + Bei Blasenbildung lassen Sie die Lösung einige Minuten ruhig stehen, bis sich die Bläschen aufgelöst haben. (image)
• -Die rekonstituierte 1 mg/ml Lösung kann mit steriler Natriumchlorid-Injektionslösung mit 9 mg/ml (0,9%) bis auf eine Mindestkonzentration von 0,2 mg/ml weiter verdünnt werden (siehe auch «Sonstige Hinweise», «Inkompatibilitäten»).
• +Die rekonstituierte 1 mg/ml Lösung kann mit steriler Natriumchlorid-Injektionslösung mit 9 mg/ml (0,9%) bis auf eine Mindestkonzentration von 0,2 mg/ml weiter verdünnt werden, wobei das Auftreten einer Trübung der rekonstituierten Lösung nicht ausgeschlossen werden kann.
• +Eine weitere Verdünnung der rekonstituierten 1 mg/ml Lösung mit sterilem Wasser für Injektionszwecke oder die Verwendung von kohlenhydrathaltigen Infusionslösungen (z.B. Dextrose) wird aufgrund einer erhöhten Trübungsbildung nicht empfohlen.
• +Actilyse darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, weder in derselben Infusionsflasche noch über denselben Venenzugang (auch nicht mit Heparin).
• -Juli 2017.
• +Juni 2018.