• +Die rekonstituierte Lösung wird intravenös angewendet und soll unmittelbar nach der Zubereitung verabreicht werden (siehe auch «Art der Anwendung» und «Sonstige Hinweise»).
• -·50 mg als intravenöse Infusion über die ersten 30 Minuten, gefolgt von einer intravenösen Infusion von
• -·35 mg über 60 Minuten, bis die Maximaldosis von 100 mg erreicht ist.
• -Bei Patienten mit einem Körpergewicht <65 kg sollte die Gesamtdosis nach folgendem Schema gewichtsabhängig angepasst werden:
• +·50 mg als intravenöse Infusion über die ersten 30 Minuten, unmittelbar gefolgt von einer intravenösen Infusion von
• +·35 mg über 60 Minuten, bis die Maximaldosis von insgesamt 100 mg erreicht ist.
• +Bei Patienten mit einem Körpergewicht < 65 kg sollte die Gesamtdosis nach folgendem Schema gewichtsabhängig angepasst werden:
• -·0,75 mg/kg Körpergewicht als intravenöse Infusion über die ersten 30 Minuten (maximal 50 mg), gefolgt von einer intravenösen Infusion von
• +·0,75 mg/kg Körpergewicht als intravenöse Infusion über die ersten 30 Minuten (maximal 50 mg), unmittelbar gefolgt von einer intravenösen Infusion von
• -·50 mg als intravenöse Infusion über die erste Stunde, gefolgt von einer intravenösen Infusion von
• -·40 mg über die nächsten 2 Stunden, bis die Maximaldosis von 100 mg erreicht ist.
• -Bei Patienten mit einem Körpergewicht <65 kg:
• +·50 mg als intravenöse Infusion über die erste Stunde, unmittelbar gefolgt von einer intravenösen Infusion von
• +·40 mg über 2 Stunden, bis die Maximaldosis von insgesamt 100 mg erreicht ist.
• +Bei Patienten mit einem Körpergewicht < 65 kg:
• -·einer intravenösen Infusion bis zu einer maximalen Gesamtdosis von 1,5 mg/kg.
• +·einer intravenösen Infusion über 3 Stunden bis zu einer maximalen Gesamtdosis von 1,5 mg/kg Körpergewicht.
• -·90 mg als intravenöse Infusion über 2 Stunden bis die Gesamtdosis von 100 mg erreicht ist.
• -Bei Patienten mit einem Körpergewicht <65 kg:
• +·90 mg als intravenöse Infusion über 2 Stunden bis die maximale Gesamtdosis von 100 mg erreicht ist.
• +Bei Patienten mit einem Körpergewicht < 65 kg:
• -·einer intravenösen Infusion bis zu einer maximalen Gesamtdosis von 1,5 mg/kg.
• +·einer intravenösen Infusion über 2 Stunden bis zu einer maximalen Gesamtdosis von 1,5 mg/kg Körpergewicht.
• -DOSIERUNGSTABELLE BEI AKUTEM ISCHÄMISCHEM HIRNSCHLAG
• -Gewicht (kg) Gesamtdosis (mg) Bolusdosis (mg) Infusionsdosis (mg) Verabreichung der Infusion (50-ml-Spritzen, Konzentration 1mg/ml)
• -1. Spritze 2. Spritze Infusionsgeschwindigkeit* (ml/Stunde)
• -40 36.0 3.6 32.4 32.4 n.z. 32.4
• -42 37.8 3.8 34.0 34.0 n.z. 34.0
• -44 39.6 4.0 35.6 35.6 n.z. 35.6
• -46 41.4 4.1 37.3 37.3 n.z. 37.3
• -48 43.2 4.3 38.9 38.9 n.z. 38.9
• -50 45.0 4.5 40.5 40.5 n.z. 40.5
• -52 46.8 4.7 42.1 42.1 n.z. 42.1
• -54 48.6 4.9 43.7 43.7 n.z. 43.7
• -56 50.4 5.0 45.4 45.4 n.z. 45.4
• -58 52.2 5.2 47.0 47.0 n.z. 47.0
• -60 54.0 5.4 48.6 48.6 n.z. 48.6
• -62 55.8 5.6 50.2 50.2 n.z. 50.2
• -64 57.6 5.8 51.8 50.0 1.8 51.8
• -66 59.4 5.9 53.5 50.0 3.5 53.5
• -68 61.2 6.1 55.1 50.0 5.1 55.1
• -70 63.0 6.3 56.7 50.0 6.7 56.7
• -72 64.8 6.5 58.3 50.0 8.3 58.3
• -74 66.6 6.7 59.9 50.0 9.9 59.9
• -76 68.4 6.8 61.6 50.0 11.6 61.6
• -78 70.2 7.0 63.2 50.0 13.2 63.2
• -80 72.0 7.2 64.8 50.0 14.8 64.8
• -82 73.8 7.4 66.4 50.0 16.4 66.4
• -84 75.6 7.6 68.0 50.0 18.0 68.0
• -86 77.4 7.7 69.7 50.0 19.7 69.7
• -88 79.2 7.9 71.3 50.0 21.3 71.3
• -90 81.0 8.1 72.9 50.0 22.9 72.9
• -92 82.8 8.3 74.5 50.0 24.5 74.5
• -94 84.6 8.5 76.1 50.0 26.1 76.1
• -96 86.4 8.6 77.8 50.0 27.8 77.8
• -98 88.2 8.8 79.4 50.0 29.4 79.4
• -100+ 90.0 9.0 81.0 50.0 31.0 81.0
• -* Die Infusionsgeschwindigkeit ist für die erste und zweite Spritze identisch.
• +DOSIERUNGSTABELLE BEI AKUTEM ISCHÄMISCHEM HIRNSCHLAG Bei Anwendung der empfohlenen Standardkonzentration von 1 mg/ml entspricht das anzuwendende Volumen (ml) der empfohlenen Dosierung (mg)
• +Gewicht (kg) Gesamtdosis (mg) Bolusdosis (mg) Infusionsdosis* (mg)
• +40 36.0 3.6 32.4
• +42 37.8 3.8 34.0
• +44 39.6 4.0 35.6
• +46 41.4 4.1 37.3
• +48 43.2 4.3 38.9
• +50 45.0 4.5 40.5
• +52 46.8 4.7 42.1
• +54 48.6 4.9 43.7
• +56 50.4 5.0 45.4
• +58 52.2 5.2 47.0
• +60 54.0 5.4 48.6
• +62 55.8 5.6 50.2
• +64 57.6 5.8 51.8
• +66 59.4 5.9 53.5
• +68 61.2 6.1 55.1
• +70 63.0 6.3 56.7
• +72 64.8 6.5 58.3
• +74 66.6 6.7 59.9
• +76 68.4 6.8 61.6
• +78 70.2 7.0 63.2
• +80 72.0 7.2 64.8
• +82 73.8 7.4 66.4
• +84 75.6 7.6 68.0
• +86 77.4 7.7 69.7
• +88 79.2 7.9 71.3
• +90 81.0 8.1 72.9
• +92 82.8 8.3 74.5
• +94 84.6 8.5 76.1
• +96 86.4 8.6 77.8
• +98 88.2 8.8 79.4
• +100+ 90.0 9.0 81.0
• +*angewendet in einer Konzentration von 1 mg/ml über 60 min
• +Art der Anwendung
• +Die rekonstituierte Lösung sollte intravenös angewendet werden und ist für die unmittelbare Anwendung bestimmt.
• +Für die Anleitung zur Rekonstitution der Lösung und Anwendung bitte auch die Angaben in der Rubrik «Sonstige Hinweise» unter «Hinweise für die Handhabung» beachten.
• -·Patienten, die eine Therapie mit oralen Antikoagulantien wie z.B. Acenocoumarol oder Phenprocoumon, die mit klinisch relevanten gerinnungshemmenden Wirkungen assoziiert sind erhalten und einen INR-Wert >1,3 aufweisen
• +·Patienten, die eine Therapie mit oralen Antikoagulantien, die mit klinisch relevanten gerinnungshemmenden Wirkungen assoziiert sind, erhalten wie z.B. Acenocoumarol oder Phenprocoumon mit einem INR-Wert >1,3
• -·Blutzuckerwerte <50 mg/dl oder >400 mg/dl.
• +·Blutzuckerwerte <50 mg/dl oder >400 mg/dl (<2.8 mmol/l oder >22.2 mmol/l).
• -Es wird empfohlen, dass die Behandlung mit Actilyse unter Reanimationsbedingungen erfolgt
• +Es wird empfohlen, dass die Behandlung mit Actilyse unter Reanimationsbedingungen erfolgt.
• -·Der gleichzeitige Gebrauch von GPIIb/IIIa Antagonisten erhöht das Blutungsrisiko.
• +·Der gleichzeitige Gebrauch von GPIIb/IIIa Rezeptorantagonisten erhöht das Blutungsrisiko.
• -Fertilität
• -Klinische Daten zur Fruchtbarkeit liegen für Alteplase nicht vor.
• -Das Blutungsrisiko kann durch die Anwendung von Kumarinderivaten, Thrombozytenaggregationshemmern, Heparin und anderen Arzneimitteln, welche die Blutgerinnung beeinflussen vor, während und nach der Actilyse Therapie, erhöht werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Kumarinderivate, Thrombozytenaggregationshemmer, Heparin und andere Arzneimittel, welche die Blutgerinnung beeinflussen, können das Blutungsrisiko vor, während und nach der Actilyse Therapie, erhöhen und sollten in den ersten 24 Stunden nach der Behandlung eines akuten ischämischen Schlaganfalls vermieden werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Vorsicht ist geboten, wenn Actilyse einer stillenden Frau verabreicht wird, und es muss entschieden werden, ob das Stillen in den ersten 24 Stunden nach der Verabreichung von Actilyse unterbrochen werden sollte.
• +Fertilität
• +Klinische Daten zur Fertilität mit Alteplase liegen nicht vor. Tierstudien mit Alteplase haben keine negativen Auswirkungen auf die Fertilität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
• +
• -Nicht zutreffend.
• +Nicht zutreffend
• -Die verwendeten Frequenzen sind wie folgt definiert:
• -«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100 bis <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000 bis <1/100), «selten» (≥1/10'000 bis <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• +Die verwendeten Frequenzen sind wie folgt definiert: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100 bis <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000 bis <1/100), «selten» (≥1/10'000 bis <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• -Selten: anaphylaktoide Reaktionen (wie Rash, Urtikaria, Bronchospasmen, Hypotonie, Angio-Ödem, Schock).
• +Selten: anaphylaktoide Reaktionen (wie Hautausschlag, Urtikaria, Bronchospasmen, Hypotonie, Angio-Ödem, Schock).
• -Akuter Myokardinfarkt und akute massive Lungenembolie:
• -Häufig: intrakranielle Blutungen (wie Gehirnblutung, zerebrales Hämatom, hämorrhagischer Hirnschlag, hämorrhagische Transformation des Hirninsultes, intrakranielles Hämatom, subarachnoidale Blutung).
• -Akuter ischämischer Hirnschlag:
• -Sehr häufig: intrakranielle Blutungen (NINDS: 15.4%; ECASS III: 14.1%) wie Gehirnblutung, zerebrales Hämatom, hämorrhagischer Hirnschlag, hämorrhagische Transformation des Hirninsultes, intrakranielles Hämatom, subarachnoidale Blutung.
• +·akuter Myokardinfarkt und akute massive Lungenembolie:Häufig: intrakranielle Blutungen (wie Gehirnblutung, zerebrales Hämatom, hämorrhagischer Hirnschlag, hämorrhagische Transformation des Hirninsultes, intrakranielles Hämatom, subarachnoidale Blutung).
• +·akuter ischämischer Hirnschlag:Sehr häufig: intrakranielle Blutungen (NINDS: 15.4%; ECASS III: 14.1%) wie Gehirnblutung, zerebrales Hämatom, hämorrhagischer Hirnschlag, hämorrhagische Transformation des Hirninsultes, intrakranielles Hämatom, subarachnoidale Blutung.
• -Gelegentlich: Arrhythmien während der Reperfusion (wie Arrhythmie, Extrasystolen, Vorhofflimmern/-flattern, AV-Block I bis zum kompletten AV-Block, Bradykardie, Tachykardie, ventrikuläre Arrhythmie, Kammerflimmern, ventrikuläre Tachykardie, elektromechanische Entkopplung EMD) Reperfusionsarrhythmien können zu einem Herzstillstand führen, lebensbedrohlich sein und eine konventionelle antiarrhythmische Therapie benötigen.
• +Gelegentlich: Arrhythmien während der Reperfusion (wie Arrhythmie, Extrasystolen, Vorhofflimmern/-flattern, AV-Block I bis zum kompletten AV-Block, Bradykardie, Tachykardie, ventrikuläre Arrhythmie, Kammerflimmern, ventrikuläre Tachykardie, elektromechanische Entkopplung EMD). Reperfusionsarrhythmien können zu einem Herzstillstand führen, lebensbedrohlich sein und eine konventionelle antiarrhythmische Therapie benötigen.
• -Häufig: Blutungen im gastrointestinalen Bereich (wie Magenblutung, Blutung eines Magengeschwürs, rektale Blutung Hämatemesis, Melaena, Blutung im Mund, Zahnfleischbluten).
• +Häufig: Blutungen im gastrointestinalen Bereich (wie Magenblutung, Blutung eines Magengeschwürs, rektale Blutung, Hämatemesis, Melaena, Blutung im Mund, Zahnfleischbluten).
• -Die beschleunigte Infusion von Actilyse wurde im Rahmen einer internationalen, multizentrischen Studie (GUSTO) untersucht, in der 41021 Patienten mit akutem Myokardinfarkt randomisiert vier Thrombolyse-Schemata zugeteilt wurden. Die Verabreichung von 100 mg Actilyse über 90 Minuten, in Kombination mit einer gleichzeitigen intravenösen Heparin-Infusion, hatte eine geringere Mortalität nach 30 Tagen (6,3%) zur Folge als die Verabreichung von Streptokinase, 1,5 Millionen IE über 60 Minuten mit subkutanem oder intravenösem Heparin (7,3%). Die absolute Reduktion der 30-Tages-Mortalität unter Actilyse gegenüber Streptokinase von 1% war statistisch signifikant (p = 0,001).
• +Die beschleunigte Infusion von Actilyse wurde im Rahmen einer internationalen, multizentrischen Studie (GUSTO) untersucht, in der 41021 Patienten mit akutem Myokardinfarkt randomisiert vier Thrombolyse-Schemata zugeteilt wurden. Die Verabreichung von 100 mg Actilyse über 90 Minuten, in Kombination mit einer gleichzeitigen intravenösen Heparin-Infusion, hatte eine geringere Mortalität nach 30 Tagen (6,3 %) zur Folge als die Verabreichung von Streptokinase, 1,5 Millionen IE über 60 Minuten mit subkutanem oder intravenösem Heparin (7,3 %). Die absolute Reduktion der 30-Tages-Mortalität unter Actilyse gegenüber Streptokinase von 1 % war statistisch signifikant (p = 0,001).
• -Eine grosse Mortalitätsstudie (ASSENT 2) mit etwa 17000 Patienten zeigte, dass Alteplase und Tenecteplase im Hinblick auf die Reduktion der Mortalität therapeutisch äquivalent sind (6,2% für beide Behandlungen, nach 30 Tagen). Die Anwendung von Tenecteplase war mit einer signifikant niedrigeren Inzidenz von nicht-intrakraniellen Blutungen verbunden als die Anwendung von Alteplase (26,4% versus 28,9%, p = 0,0003). Die Verringerung des Blutungsrisikos steht wahrscheinlich im Zusammenhang mit der höheren Fibrin-Spezifität von Tenecteplase und dem gewichtsabhängigen Dosisschema.
• +Eine grosse Mortalitätsstudie (ASSENT 2) mit etwa 17000 Patienten zeigte, dass Alteplase und Tenecteplase im Hinblick auf die Reduktion der Mortalität therapeutisch äquivalent sind (6,2 % für beide Behandlungen, nach 30 Tagen). Die Anwendung von Tenecteplase war mit einer signifikant niedrigeren Inzidenz von nicht-intrakraniellen Blutungen verbunden als die Anwendung von Alteplase (26,4 % versus 28,9 %, p = 0,0003). Die Verringerung des Blutungsrisikos steht wahrscheinlich im Zusammenhang mit der höheren Fibrin-Spezifität von Tenecteplase und dem gewichtsabhängigen Dosisschema.
• -In einer doppelblinden, randomisierten Studie (5013 Patienten), die Actilyse mit Placebo verglich (ASSET-Studie), zeigten Patienten, denen innerhalb von 5 Stunden nach Beginn der Symptome eines akuten Myokardinfarkts Actilyse infundiert wurde, eine Verbesserung des 30-Tages-Überlebens gegenüber mit Placebo behandelten Patienten. Nach 1 Monat betrug die allgemeinen Mortalitätsrate in der Actilyse-Behandlungsgruppe 7,2% und in der Placebogruppe 9,8% (p = 0,001). Dieser Vorteil in der Actilyse-Gruppe gegenüber der Placebogruppe blieb über 6 Monate erhalten (10,4% vs. 13,1%, p = 0,008).
• -In einer doppelblinden, randomisierten Studie (721 Patienten), die Actilyse mit Placebo verglich, hatten Patienten, denen innerhalb von 5 Stunden nach Symptombeginn Actilyse infundiert wurde, 10 – 22 Tage nach der Behandlung eine bessere linksventrikuläre Funktion als die Patienten der Placebogruppe, wenn die globale Ejektionsfraktion mittels Kontrastventrikulographie bestimmt wurde (50,7% versus 48,5%, p = 0,01). Bei den mit Actilyse behandelten Patienten fiel der Infarkt signifikant um 20% kleiner aus [bestimmt über die kumulative freigesetzte HBD-(α-Hydroxybutyratdehydrogenase)-Aktivität] als bei den mit Placebo behandelten Patienten (p = 0,001). Mit Actilyse behandelte Patienten hatten weniger Episoden von kardiogenem Schock, Kammerflimmern und Perikarditis. Zudem war die 14-Tages-Mortalität bei den mit Actilyse behandelten Patienten auf 2,8% verringert, gegenüber 5,7% bei den mit Placebo behandelten Patienten (nicht signifikant). In der Actilyse Gruppe waren 6 Patienten mit dokumentierten hämorrhagischen Schlaganfall und 1 Patient mit einem ischämischen Schlaganfall, während in der Placebo Gruppe keine Schlaganfälle auftraten. Diese Daten belegen zwar nicht eindeutig eine signifikante Reduktion der Mortalität in dieser Studie, weisen aber auf eine Tendenz hin, die durch die Ergebnisse der ASSET-Studie unterstützt wird.
• -In einer placebokontrollierten Studie (LATE) mit 5711 Patienten mit akutem Myokardinfarkt und 6 bis 24 Stunden zurückliegendem Symptombeginn wurde die Infusion von 100 mg Actilyse über 3 Stunden mit Placebo verglichen. Unter Actilyse wurde eine nicht-signifikante Reduktion der 30-Tages-Mortalität um 14,1% (95%-KI: 0 – 28,1%; p >0,05) beobachtet. In einer vom Steering Committee verlangten Überlebensanalyse zu Patienten, die innerhalb von 12 Stunden nach Symptombeginn behandelt wurden, wurde eine signifikante Reduktion der Mortalität um 25,6% zugunsten von Actilyse (95%-KI: 6,3 – 45%; p = 0,023) beobachtet.
• +In einer doppelblinden, randomisierten Studie (5013 Patienten), die Actilyse mit Placebo verglich (ASSET-Studie), zeigten Patienten, denen innerhalb von 5 Stunden nach Beginn der Symptome eines akuten Myokardinfarkts Actilyse infundiert wurde, eine Verbesserung des 30-Tages-Überlebens gegenüber mit Placebo behandelten Patienten. Nach 1 Monat betrug die allgemeinen Mortalitätsrate in der Actilyse-Behandlungsgruppe 7,2 % und in der Placebogruppe 9,8 % (p = 0,001). Dieser Vorteil in der Actilyse-Gruppe gegenüber der Placebogruppe blieb über 6 Monate erhalten (10,4 % vs. 13,1 %, p = 0,008).
• +In einer doppelblinden, randomisierten Studie (721 Patienten), die Actilyse mit Placebo verglich, hatten Patienten, denen innerhalb von 5 Stunden nach Symptombeginn Actilyse infundiert wurde, 10 – 22 Tage nach der Behandlung eine bessere linksventrikuläre Funktion als die Patienten der Placebogruppe, wenn die globale Ejektionsfraktion mittels Kontrastventrikulographie bestimmt wurde (50,7 % versus 48,5 %, p = 0,01). Bei den mit Actilyse behandelten Patienten fiel der Infarkt signifikant um 20 % kleiner aus [bestimmt über die kumulative freigesetzte HBD-(α-Hydroxybutyratdehydrogenase)-Aktivität] als bei den mit Placebo behandelten Patienten (p = 0,001). Mit Actilyse behandelte Patienten hatten weniger Episoden von kardiogenem Schock, Kammerflimmern und Perikarditis. Zudem war die 14-Tages-Mortalität bei den mit Actilyse behandelten Patienten auf 2,8 % verringert, gegenüber 5,7 % bei den mit Placebo behandelten Patienten (nicht signifikant). In der Actilyse Gruppe waren 6 Patienten mit dokumentierten hämorrhagischen Schlaganfall und 1 Patient mit einem ischämischen Schlaganfall, während in der Placebo Gruppe keine Schlaganfälle auftraten. Diese Daten belegen zwar nicht eindeutig eine signifikante Reduktion der Mortalität in dieser Studie, weisen aber auf eine Tendenz hin, die durch die Ergebnisse der ASSET-Studie unterstützt wird.
• +In einer placebokontrollierten Studie (LATE) mit 5711 Patienten mit akutem Myokardinfarkt und 6 bis 24 Stunden zurückliegendem Symptombeginn wurde die Infusion von 100 mg Actilyse über 3 Stunden mit Placebo verglichen. Unter Actilyse wurde eine nicht-signifikante Reduktion der 30-Tages-Mortalität um 14,1 % (95%-KI: 0 – 28,1 %; p > 0,05) beobachtet. In einer vom Steering Committee verlangten Überlebensanalyse zu Patienten, die innerhalb von 12 Stunden nach Symptombeginn behandelt wurden, wurde eine signifikante Reduktion der Mortalität um 25,6 % zugunsten von Actilyse (95%-KI: 6,3 – 45 %; p = 0,023) beobachtet.
• -Zwei placebokontrollierte, doppelblinde Studien (NINDS t-PA Stroke Trial, Teil 1 und Teil 2) schlossen Patienten mit messbarem neurologischem Defizit ein, die innerhalb von 3 Stunden nach Symptombeginn ein Screening absolvieren und die Behandlung beginnen konnten. Vor der Behandlung wurde eine Computertomographie (CT) des Schädels angefertigt, um eine symptomatische intrakranielle Blutung auszuschliessen. Ausserdem wurden Patienten ausgeschlossen, die mit einem erhöhten Blutungsrisiko einhergehende Störungen, ein geringes neurologisches Defizit, eine sich schnell bessernde Symptomatik vor Beginn der Studienbehandlung oder einen Blutzuckerspiegel <50 mg/dl oder >400 mg/dl aufwiesen. Die Patienten wurden randomisiert einer Behandlung mit 0,9 mg/kg Actilyse (maximal 90 mg) oder Placebo zugeteilt. Actilyse wurde als initialer Bolus von 10% der Dosis über 1 Minute mit anschliessender intravenöser Dauerinfusion der restlichen Dosis über 60 Minuten verabreicht.
• -Die initiale Studie (NINDS-Teil 1, n = 291) beurteilte die neurologische Besserung 24 Stunden nach Eintritt des Hirnschlags. Der primäre Endpunkt, der Anteil der Patienten mit einer Besserung des Punktwertes auf der Hirnschlagskala der National Institutes of Health (NIHSS-Skala) um 4 Punkte oder mehr oder vollständiger Wiederherstellung (NIHSS-Score = 0), fiel zwischen den Behandlungsgruppen nicht signifikant unterschiedlich aus. Eine sekundäre Analyse wies anhand der folgenden Skalen für die Beurteilung des Hirnschlags auf ein besseres Behandlungsergebnis nach 3 Monaten im Zusammenhang mit der Actilyse-Behandlung hin: Barthel-Index, Modifizierte Rankin-Skala (mRS), Glasgow Outcome Scale und NIHSS-Skala. In einer zweiten Studie (NINDS-Teil 2, n = 333) war das Behandlungsergebnis nach 3 Monaten der primäre Endpunkt. Ein positives Behandlungsergebnis war definiert als minimale oder keine Behinderung auf den vier zur Beurteilung des Hirnschlags eingesetzten Skalen: Barthel-Index (Punktwert ≥95), Modifizierte Rankin-Skala (Punktwert ≤1), Glasgow Outcome Scale (Punktwert = 1) und NIHSS-Skala (Punktwert ≤1). Die Odds-Ratio für ein positives Behandlungsergebnis betrug in der Actilyse-Gruppe 1,7 (95%-KI: 1,2 – 2,6). Im Vergleich zu Placebo betrug die absolute Zunahme der Anzahl der Patienten mit minimaler oder keiner Behinderung 13% (mRS 0 - 1) (OR: 1,7; 95%-KI: 1,1 – 2,6). Darüber hinaus war auch auf anderen neurologischen Skalen und Invaliditäts-Skalen ein einheitlicher Nutzen von Actilyse zu beobachten. Sekundäre Analysen zeigten auf allen vier zur Beurteilung des Hirnschlags eingesetzten Skalen auf der Grundlage der Mediane der Punktwerte einheitlich eine funktionelle und neurologische Besserung. Diese Ergebnisse wiesen eine hohe Übereinstimmung mit den 3-Monats-Daten zur Wirkung der Behandlung in Teil 1 der Studie auf. Nach Behandlung mit Actilyse wurden signifikant mehr symptomatische intrakranielle Blutungen (gemäss NINDS-Definition) innerhalb von 36 Stunden beobachtet als unter Placebo (Actilyse 6,4%; Placebo 0,65%). Hingegen kam es bei den mit Actilyse-behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo nicht zu einer erhöhten 90-Tages-Mortalität oder erhöhten Inzidenz von schwerwiegenden Behinderungen (Actilyse 20,5%; Placebo 17,3%).
• -Eine gepoolte Analyse mit 2775 Patienten aus 6 grösseren randomisierten klinischen Studien (NINDS Teil 1 und 2, zwei ECASS-Studien und ATLANTIS Teil A und B) untersuchte den Behinderungsstatus von mit Actilyse oder Placebo behandelten Patienten. In dieser Analyse nahm die Chance auf ein positives Behandlungsergebnis nach 3 Monaten zu, je kürzer die Zeit bis zur Actilyse-Behandlung gewesen war. Symptomatische intrakranielle Blutungen waren bei 5,9% der mit Actilyse behandelten Patienten gegenüber 1,1% der Kontrollen zu beobachten (p <0,0001) und zeigten einen Zusammenhang mit dem Alter, nicht jedoch mit der Zeit bis zur Behandlung. Diese Analyse bietet starke Unterstützung für die Feststellung, dass eine schnelle Behandlung mit Actilyse mit einem besseren Behandlungsergebnis nach 3 Monaten verbunden ist. Darüber hinaus liefert sie Evidenz, dass das therapeutische Fenster bis auf 4,5 Stunden ausgedehnt werden kann.
• -In einer grossen Beobachtungsstudie (SITS-MOST: The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study) wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Actilyse bei der Behandlung von akuten Hirnschlägen innerhalb von 3 Stunden im routinemässigen klinischen Alltag bestimmt und mit den Ergebnissen randomisierter klinischer Studien (RCT) verglichen. Bei allen Patienten mussten die Bedingungen der europäischen Fachinformation (EU-SPC) für Actilyse eingehalten werden. Es wurden Behandlungs- und Verlaufsdaten von 6483 Patienten aus 285 Zentren in 14 europäischen Ländern erhoben. Primärer Endpunkt waren symptomatische intrakranielle Blutungen innerhalb von 24 Stunden und die Mortalität nach 3 Monaten. Die in der SITS-MOST-Studie beobachtete Rate von symptomatischen intrakraniellen Blutungen zum Tage 7 war der aus randomisierten Studien beschriebenen Rate ähnlich: 7,3% (95%KI: 6,7 – 8,0) in der SITS-MOST-Studie versus 8,6% (95%-KI: 6,1 – 11,1) in RCT. Die Mortalität betrug in der SITS-MOST-Studie 11,3% (95%-KI: 10,5 – 12,1) gegenüber 17% (95%-KI: 13,9 – 20,7) in RCT. Die Ergebnisse der SITS-MOST-Studie weisen darauf hin, dass die innerhalb von 3 Stunden nach Eintreten des Hirnschlags erfolgende Anwendung von Actilyse im routinemässigen klinischen Alltag ebenso sicher ist wie in klinischen Studien beschrieben.
• -Die ECASS-III-Studie war eine placebokontrollierte, doppelblinde Studie bei Patienten mit akutem Hirnschlag und einem Behandlungs-Zeitfenster von 3 bis 4,5 Stunden. Die Studie schloss Patienten mit messbarem neurologischem Defizit ein, bei denen die Bedingungen der europäischen Fachinformation (EU-SPC) mit Ausnahme des Zeitfensters eingehalten wurden. Nach Ausschluss einer Hirnblutung oder eines grösseren Infarkts mittels Computertomographie wurden Patienten mit akutem ischämischem Hirnschlag randomisiert und doppelblind im Verhältnis 1:1 entweder intravenöser Alteplase (0,9 mg/kg Körpergewicht) oder Placebo zugeteilt. Primärer Endpunkt war eine Behinderung nach 90 Tagen, aufgeteilt nach günstigem (modifizierte Rankin-Skala [mRS] 0 bis 1) oder ungünstigem (mRS 2 bis 6) Verlauf. Wichtigster sekundärer Endpunkt war eine globale Verlaufsanalyse anhand der Kombination aus vier neurologischen Skalen und Invaliditäts-Skalen. Sicherheitsendpunkte umfassten Mortalität, symptomatische intrakranielle Blutungen und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse. Insgesamt wurden 821 Patienten (418 Alteplase/403 Placebo) randomisiert. Mehr der mit Alteplase (52,4%) als der mit Placebo (45,2%; Odds-Ratio [OR]: 1,34; 95%-KI 1,02 – 1,76; p = 0,038) behandelten Patienten erzielten ein günstiges Ergebnis. Auch bei der globalen Analyse ergab sich ein besseres Behandlungsergebnis unter Alteplase (OR: 1,28; 95%-KI: 1,00 – 1,65; p = 0,048). Die mit Alteplase behandelten Patienten wiesen eine höhere Inzidenz von (symptomatischen/nicht-Symptomatischen) intrakraniellen Blutungen auf als die mit Placebo behandelten Patienten (alle intrakraniellen Blutungen: 27,0% versus 17,6%, p = 0,0012; symptomatische intrakranielle Blutungen gemäss NINDS-Definition: 7,9% versus 3,5%, p = 0,006; symptomatische intrakranielle Blutungen gemäss ECASS-III-Definition 2.4% versus 0.2%, p = 0.008). Die Mortalität war gering und fiel unter Alteplase (7,7%) und Placebo nicht signifikant unterschiedlich aus (8,4%; p = 0,681). Die Ergebnisse der ECASS-III-Studie zeigen, dass Actilyse bei Verabreichung zwischen 3 und 4,5 Stunden nach Symptombeginn den klinischen Verlauf bei Patienten mit akutem ischämischem Hirnschlag signifikant verbessert.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Actilyse bei der Behandlung von akuten ischämischen Hirnschlägen im Zeitfenster von bis zu 4,5 Stunden zwischen Erstsymptomen und Behandlungsbeginn (onset to treatment time, OTT) wurde anhand eines laufenden Registers zu akuten ischämischen Hirnschlägen untersucht (SITS-ISTR: The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke registry). Es wurden die Daten für das primäre Behandlungsergebnis und Mortalitätsdaten von 21'566 Patienten, die im Zeitfenster 0 bis 3 Stunden behandelt wurden, mit den Daten von 2376 Patienten, die 3 bis 4,5 Stunden nach Eintreten des akuten ischämischen Hirnschlags (Daten von 2010) behandelt wurden verglichen. Die Inzidenz von symptomatischen intrazerebralen Blutungen (gemäss SITS-MOST-Definition) war im Zeitfenster 3 bis 4,5 Stunden etwas höher (2.2%) als im Zeitfenster bis 3 Stunden (1.7%). Die Mortalitätsrate nach 3 Monaten fiel für das Zeitfenster 3 bis 4,5 Stunden (12,0%) vergleichbar hoch aus wie für das Zeitfenster 0 bis 3 Stunden (12,3%).
• -Ältere Patienten (>80 Jahren)
• -Metaanalysen von adjustierten Daten von 6756 Patienten, darunter auch Personen über 80 Jahren, aus neun randomisierten Studien, in denen Alteplase mit Placebo oder unverblindeten Kontrollen verglichen wurde, untersuchten das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Alteplase bei Patienten >80 Jahren.
• -Die Wirkung der Alteplase-Behandlung war bei Patienten bis 80 Jahren [mittlere Behandlungsverzögerung 4,1 Stunden: 990/2512 (39%) mit Alteplase behandelte Patienten vs. 853/2515 (34%) Patienten in der Kontrollgruppe erzielten ein gutes Behandlungsergebnis an Tag 90/180; OR 1,25, 95%-KI 1,10 - 1,42] ähnlich wie bei jenen über 80 Jahren [mittlere Behandlungsverzögerung 3,7 Stunden: 155/879 (18%) mit Alteplase behandelte Patienten vs. 112/850 (13%) Patienten in der Kontrollgruppe erzielten ein gutes Behandlungsergebnis; OR 1,56, 95%-KI 1,17 - 2,08].
• -Bei Patienten über 80 Jahren, die bis zu 3 Stunden nach dem Ereignis mit Alteplase behandelt wurden, wurde ein gutes Behandlungsergebnis bei 55/302 (18,2%) im Vergleich zu 30/264 (11,4%) in der Kontrollgruppe erzielt (OR 1,86, 95%-KI 1,11 – 3,13); bei jenen Patienten, die zwischen 3 und 4,5 Stunden nach dem Ereignis mit Alteplase behandelt wurden, war das Behandlungsergebnis bei 58/342 (17,0%) gut, im Vergleich zu 50/364 (13,7%) in der Kontrollgruppe (OR 1,36, 95%-KI 0,87 - 2,14).
• +Zwei placebokontrollierte, doppelblinde Studien (NINDS t-PA Stroke Trial, Teil 1 und Teil 2) schlossen Patienten mit messbarem neurologischem Defizit ein, die innerhalb von 3 Stunden nach Symptombeginn ein Screening absolvieren und die Behandlung beginnen konnten. Vor der Behandlung wurde eine Computertomographie (CT) des Schädels angefertigt, um eine symptomatische intrakranielle Blutung auszuschliessen. Ausserdem wurden Patienten ausgeschlossen, die mit einem erhöhten Blutungsrisiko einhergehende Störungen, ein geringes neurologisches Defizit, eine sich schnell bessernde Symptomatik vor Beginn der Studienbehandlung oder einen Blutzuckerspiegel < 50 mg/dl oder > 400 mg/dl aufwiesen. Die Patienten wurden randomisiert einer Behandlung mit 0,9 mg/kg Actilyse (maximal 90 mg) oder Placebo zugeteilt. Actilyse wurde als initialer Bolus von 10 % der Dosis über 1 Minute mit anschliessender intravenöser Dauerinfusion der restlichen Dosis über 60 Minuten verabreicht.
• +Die initiale Studie (NINDS-Teil 1, n = 291) beurteilte die neurologische Besserung 24 Stunden nach Eintritt des Hirnschlags. Der primäre Endpunkt, der Anteil der Patienten mit einer Besserung des Punktwertes auf der Hirnschlagskala der National Institutes of Health (NIHSS-Skala) um 4 Punkte oder mehr oder vollständiger Wiederherstellung (NIHSS-Score = 0), fiel zwischen den Behandlungsgruppen nicht signifikant unterschiedlich aus. Eine sekundäre Analyse wies anhand der folgenden Skalen für die Beurteilung des Hirnschlags auf ein besseres Behandlungsergebnis nach 3 Monaten im Zusammenhang mit der Actilyse-Behandlung hin: Barthel-Index, Modifizierte Rankin-Skala (mRS), Glasgow Outcome Scale und NIHSS-Skala. In einer zweiten Studie (NINDS-Teil 2, n = 333) war das Behandlungsergebnis nach 3 Monaten der primäre Endpunkt. Ein positives Behandlungsergebnis war definiert als minimale oder keine Behinderung auf den vier zur Beurteilung des Hirnschlags eingesetzten Skalen: Barthel-Index (Punktwert ≥95), Modifizierte Rankin-Skala (Punktwert ≤1), Glasgow Outcome Scale (Punktwert = 1) und NIHSS-Skala (Punktwert ≤1). Die Odds-Ratio für ein positives Behandlungsergebnis betrug in der Actilyse-Gruppe 1,7 (95%-KI: 1,2 – 2,6). Im Vergleich zu Placebo betrug die absolute Zunahme der Anzahl der Patienten mit minimaler oder keiner Behinderung 13 % (mRS 0 – 1) (OR: 1,7; 95%-KI: 1,1 – 2,6). Darüber hinaus war auch auf anderen neurologischen Skalen und Invaliditäts-Skalen ein einheitlicher Nutzen von Actilyse zu beobachten. Sekundäre Analysen zeigten auf allen vier zur Beurteilung des Hirnschlags eingesetzten Skalen auf der Grundlage der Mediane der Punktwerte einheitlich eine funktionelle und neurologische Besserung. Diese Ergebnisse wiesen eine hohe Übereinstimmung mit den 3-Monats-Daten zur Wirkung der Behandlung in Teil 1 der Studie auf. Nach Behandlung mit Actilyse wurden signifikant mehr symptomatische intrakranielle Blutungen (gemäss NINDS-Definition) innerhalb von 36 Stunden beobachtet als unter Placebo (Actilyse 6,4 %; Placebo 0,65 %). Hingegen kam es bei den mit Actilyse-behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo nicht zu einer erhöhten 90-Tages-Mortalität oder erhöhten Inzidenz von schwerwiegenden Behinderungen (Actilyse 20,5 %; Placebo 17,3 %).
• +Eine gepoolte Analyse mit 2775 Patienten aus 6 grösseren randomisierten klinischen Studien (NINDS Teil 1 und 2, zwei ECASS-Studien und ATLANTIS Teil A und B) untersuchte den Behinderungsstatus von mit Actilyse oder Placebo behandelten Patienten. In dieser Analyse nahm die Chance auf ein positives Behandlungsergebnis nach 3 Monaten zu, je kürzer die Zeit bis zur Actilyse-Behandlung gewesen war. Symptomatische intrakranielle Blutungen waren bei 5,9 % der mit Actilyse behandelten Patienten gegenüber 1,1 % der Kontrollen zu beobachten (p < 0,0001) und zeigten einen Zusammenhang mit dem Alter, nicht jedoch mit der Zeit bis zur Behandlung. Diese Analyse bietet starke Unterstützung für die Feststellung, dass eine schnelle Behandlung mit Actilyse mit einem besseren Behandlungsergebnis nach 3 Monaten verbunden ist. Darüber hinaus liefert sie Evidenz, dass das therapeutische Fenster bis auf 4,5 Stunden ausgedehnt werden kann.
• +In einer grossen Beobachtungsstudie (SITS-MOST: The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study) wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Actilyse bei der Behandlung von akuten Hirnschlägen innerhalb von 3 Stunden im routinemässigen klinischen Alltag bestimmt und mit den Ergebnissen randomisierter klinischer Studien (RCT) verglichen. Bei allen Patienten mussten die Bedingungen der europäischen Fachinformation (EU-SPC) für Actilyse eingehalten werden. Es wurden Behandlungs- und Verlaufsdaten von 6483 Patienten aus 285 Zentren in 14 europäischen Ländern erhoben. Primärer Endpunkt waren symptomatische intrakranielle Blutungen innerhalb von 24 Stunden und die Mortalität nach 3 Monaten. Die in der SITS-MOST-Studie beobachtete Rate von symptomatischen intrakraniellen Blutungen zum Tage 7 war der aus randomisierten Studien beschriebenen Rate ähnlich: 7,3 % (95%KI: 6,7 – 8,0) in der SITS-MOST-Studie versus 8,6 % (95%-KI: 6,1 – 11,1) in RCT. Die Mortalität betrug in der SITS-MOST-Studie 11,3 % (95%-KI: 10,5 – 12,1) gegenüber 17 % (95%-KI: 13,9 – 20,7) in RCT. Die Ergebnisse der SITS-MOST-Studie weisen darauf hin, dass die innerhalb von 3 Stunden nach Eintreten des Hirnschlags erfolgende Anwendung von Actilyse im routinemässigen klinischen Alltag ebenso sicher ist wie in klinischen Studien beschrieben.
• +Die ECASS-III-Studie war eine placebokontrollierte, doppelblinde Studie bei Patienten mit akutem Hirnschlag und einem Behandlungs-Zeitfenster von 3 bis 4,5 Stunden. Die Studie schloss Patienten mit messbarem neurologischem Defizit ein, bei denen die Bedingungen der europäischen Fachinformation (EU-SPC) mit Ausnahme des Zeitfensters eingehalten wurden. Nach Ausschluss einer Hirnblutung oder eines grösseren Infarkts mittels Computertomographie wurden Patienten mit akutem ischämischem Hirnschlag randomisiert und doppelblind im Verhältnis 1:1 entweder intravenöser Alteplase (0,9 mg/kg Körpergewicht) oder Placebo zugeteilt. Primärer Endpunkt war eine Behinderung nach 90 Tagen, aufgeteilt nach günstigem (modifizierte Rankin-Skala [mRS] 0 bis 1) oder ungünstigem (mRS 2 bis 6) Verlauf. Wichtigster sekundärer Endpunkt war eine globale Verlaufsanalyse anhand der Kombination aus vier neurologischen Skalen und Invaliditäts-Skalen. Sicherheitsendpunkte umfassten Mortalität, symptomatische intrakranielle Blutungen und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse. Insgesamt wurden 821 Patienten (418 Alteplase/403 Placebo) randomisiert. Mehr der mit Alteplase (52,4 %) als der mit Placebo (45,2 %; Odds-Ratio [OR]: 1,34; 95%-KI 1,02 – 1,76; p = 0,038) behandelten Patienten erzielten ein günstiges Ergebnis. Auch bei der globalen Analyse ergab sich ein besseres Behandlungsergebnis unter Alteplase (OR: 1,28; 95%-KI: 1,00 – 1,65; p = 0,048). Die mit Alteplase behandelten Patienten wiesen eine höhere Inzidenz von (symptomatischen / nicht-Symptomatischen) intrakraniellen Blutungen auf als die mit Placebo behandelten Patienten (alle intrakraniellen Blutungen: 27,0 % versus 17,6 %, p = 0,0012; symptomatische intrakranielle Blutungen gemäss NINDS-Definition: 7,9 % versus 3,5 %, p = 0,006; symptomatische intrakranielle Blutungen gemäss ECASS-III-Definition 2.4% versus 0.2 %, p = 0.008). Die Mortalität war gering und fiel unter Alteplase (7,7 %) und Placebo nicht signifikant unterschiedlich aus (8,4 %; p = 0,681). Die Ergebnisse der ECASS-III-Studie zeigen, dass Actilyse bei Verabreichung zwischen 3 und 4,5 Stunden nach Symptombeginn den klinischen Verlauf bei Patienten mit akutem ischämischem Hirnschlag signifikant verbessert.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Actilyse bei der Behandlung von akuten ischämischen Hirnschlägen im Zeitfenster von bis zu 4,5 Stunden zwischen Erstsymptomen und Behandlungsbeginn (onset to treatment time, OTT) wurde anhand eines laufenden Registers zu akuten ischämischen Hirnschlägen untersucht (SITS-ISTR: The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke registry). Es wurden die Daten für das primäre Behandlungsergebnis und Mortalitätsdaten von 21566 Patienten, die im Zeitfenster 0 bis 3 Stunden behandelt wurden, mit den Daten von 2376 Patienten, die 3 bis 4,5 Stunden nach Eintreten des akuten ischämischen Hirnschlags (Daten von 2010) behandelt wurden verglichen. Die Inzidenz von symptomatischen intrazerebralen Blutungen (gemäss SITS-MOST-Definition) war im Zeitfenster 3 bis 4,5 Stunden etwas höher (2.2 %) als im Zeitfenster bis 3 Stunden (1.7 %). Die Mortalitätsrate nach 3 Monaten fiel für das Zeitfenster 3 bis 4,5 Stunden (12,0 %) vergleichbar hoch aus wie für das Zeitfenster 0 bis 3 Stunden (12,3 %).
• +Ältere Patienten (> 80 Jahren)
• +Metaanalysen von adjustierten Daten von 6756 Patienten, darunter auch Personen über 80 Jahren, aus neun randomisierten Studien, in denen Alteplase mit Placebo oder unverblindeten Kontrollen verglichen wurde, untersuchten das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Alteplase bei Patienten > 80 Jahren.
• +Die Wirkung der Alteplase-Behandlung war bei Patienten bis 80 Jahren [mittlere Behandlungsverzögerung 4,1 Stunden: 990/2512 (39 %) mit Alteplase behandelte Patienten vs. 853/2515 (34 %) Patienten in der Kontrollgruppe erzielten ein gutes Behandlungsergebnis an Tag 90/180; OR 1,25, 95 %-KI 1,10 – 1,42] ähnlich wie bei jenen über 80 Jahren [mittlere Behandlungsverzögerung 3,7 Stunden: 155/879 (18 %) mit Alteplase behandelte Patienten vs. 112/850 (13 %) Patienten in der Kontrollgruppe erzielten ein gutes Behandlungsergebnis; OR 1,56, 95 %-KI 1,17 – 2,08].
• +Bei Patienten über 80 Jahren, die bis zu 3 Stunden nach dem Ereignis mit Alteplase behandelt wurden, wurde ein gutes Behandlungsergebnis bei 55/302 (18,2 %) im Vergleich zu 30/264 (11,4 %) in der Kontrollgruppe erzielt (OR 1,86, 95 %-KI 1,11 – 3,13); bei jenen Patienten, die zwischen 3 und 4,5 Stunden nach dem Ereignis mit Alteplase behandelt wurden, war das Behandlungsergebnis bei 58/342 (17,0 %) gut, im Vergleich zu 50/364 (13,7 %) in der Kontrollgruppe (OR 1,36, 95 %-KI 0,87 – 2,14).
• -Eine parenchymatöse Blutung Typ 2 trat innerhalb von 7 Tagen bei 231 (6,8%) der 3391 mit Alteplase behandelten Patienten auf; in der Kontrollgruppe lag die Zahl bei 44 (1,3%) von 3365 Patienten (OR 5,55, 95%-KI 4,01 - 7,70).
• -Eine parenchymatöse Blutung Typ 2 mit tödlichem Ausgang trat innerhalb von 7 Tagen bei 91 (2,7%) der mit Alteplase behandelten Patienten auf; in der Kontrollgruppe lag die Zahl bei 13 (0,4%) Patienten (OR 7,14, 95%-KI 3,98 - 12,79).
• -Bei Patienten über 80 Jahren, die mit Alteplase behandelt wurden, trat eine intrakranielle Blutung mit tödlichem Ausgang innerhalb von 7 Tagen bei 32/879 (3,6%) auf, im Vergleich zu 4/850 (0,5%) in der Kontrollgruppe (OR 7,95, 95%-KI 2,79 - 22,60).
• -Unter den mit Alteplase behandelten Patienten im Alter bis einschliesslich 80 Jahren trat eine intrakranielle Blutung mit tödlichem Ausgang innerhalb von 7 Tagen bei 59/2512 Patienten (2,3%) gegenüber 9/2515 Patienten (0,4%) in der Kontrollgruppe auf (OR 6,93, 95%-KI 3,42 – 14,02).
• +Eine parenchymatöse Blutung Typ 2 trat innerhalb von 7 Tagen bei 231 (6,8 %) der 3391 mit Alteplase behandelten Patienten auf; in der Kontrollgruppe lag die Zahl bei 44 (1,3 %) von 3365 Patienten (OR 5,55, 95 %-KI 4,01 – 7,70).
• +Eine parenchymatöse Blutung Typ 2 mit tödlichem Ausgang trat innerhalb von 7 Tagen bei 91 (2,7 %) der mit Alteplase behandelten Patienten auf; in der Kontrollgruppe lag die Zahl bei 13 (0,4 %) Patienten (OR 7,14, 95 %-KI 3,98 – 12,79).
• +Bei Patienten über 80 Jahren, die mit Alteplase behandelt wurden, trat eine intrakranielle Blutung mit tödlichem Ausgang innerhalb von 7 Tagen bei 32/879 (3,6 %) auf, im Vergleich zu 4/850 (0,5 %) in der Kontrollgruppe (OR 7,95, 95 %-KI 2,79 – 22,60).
• +Unter den mit Alteplase behandelten Patienten im Alter bis einschliesslich 80 Jahren trat eine intrakranielle Blutung mit tödlichem Ausgang innerhalb von 7 Tagen bei 59/2512 Patienten (2,3 %) gegenüber 9/2515 Patienten (0,4 %) in der Kontrollgruppe auf (OR 6,93, 95%-KI 3,42 – 14,02).
• -Die Behandlung mit Alteplase erhöht bei Patienten über 80 Jahren mit einem akuten ischämischen Schlaganfall die Wahrscheinlichkeit eines guten Behandlungsergebnisses (mRS-Score 0 – 1) an Tag 90/180 ohne Anstieg der Mortalität nach 90 Tagen im Vergleich zur Kontrollgruppe (267/879 [30,4 %] gegenüber 259/850 [30,5%], OR 0,95, 95%-KI 0,76 – 1,18).
• -Die Mortalität nach 90 Tagen ist in der jüngeren Patientengruppe (≤80 Jahre) unabhängig von der Behandlung niedriger (341/2512 [13,6%] für die mit Alteplase behandelten Patienten ≤80 Jahren gegenüber 297/2515 [11,8%] für die Kontrollgruppe ≤80 Jahren, OR 1,25, 95%-KI 1,05 – 1,49).
• -In der älteren Population (>80 Jahre) mit akutem ischämischem Schlaganfall, die mit Alteplase behandelt wurde, trat eine symptomatische intrakranielle Blutung bei 78/879 (8,9%) auf, im Vergleich zu 17/850 (2%) in der Kontrollgruppe (OR 4,80, 95%-KI 2,81 – 8,20).
• -In der mit Alteplase behandelten jüngeren Population (≤80 Jahre) mit akutem ischämischem Schlaganfall trat eine symptomatische intrakranielle Blutung bei 153/2512 Patienten (6,1%) gegenüber 27/2515 Patienten (1,1%) in der Kontrollgruppe auf (OR 6,20, 95%-KI 4,09 – 9,38).
• -Das SITS-ISTR-Register umfasst 8658 Patienten >80 Jahren, die <4,5 Stunden nach Auftreten eines Schlaganfalls behandelt wurden. Hieraus wurden die Daten von 2157 Patienten, die >3 bis 4,5 Stunden nach Auftreten eines Schlaganfalls behandelt wurden mit denen von 6501 Patienten, die <3 Stunden behandelt wurden, verglichen.
• -Die funktionelle Unabhängigkeit (mRS-Score 0 - 2) nach 3 Monaten betrug 36 bzw. 37% (adjustierte OR 0,79, 95%-KI 0,68 - 0,92), die Mortalität lag bei 29,0% bzw. 29,6% (adjustierte OR 1,10, 95%-KI 0,95 - 1,28) und sICH (gemäss SITS-MOST-Definition) traten bei 2,7% bzw. 1,6% (adjustierte OR 1,62, 95%-KI 1,12 - 2,34) auf.
• +Die Behandlung mit Alteplase erhöht bei Patienten über 80 Jahren mit einem akuten ischämischen Schlaganfall die Wahrscheinlichkeit eines guten Behandlungsergebnisses (mRS-Score 0 – 1) an Tag 90/180 ohne Anstieg der Mortalität nach 90 Tagen im Vergleich zur Kontrollgruppe (267/879 [30,4 %] gegenüber 259/850 [30,5 %], OR 0,95, 95%-KI 0,76 – 1,18).
• +Die Mortalität nach 90 Tagen ist in der jüngeren Patientengruppe (≤80 Jahre) unabhängig von der Behandlung niedriger (341/2512 [13,6 %] für die mit Alteplase behandelten Patienten ≤80 Jahren gegenüber 297/2515 [11,8 %] für die Kontrollgruppe ≤80 Jahren, OR 1,25, 95%-KI 1,05 – 1,49).
• +In der älteren Population (> 80 Jahre) mit akutem ischämischem Schlaganfall, die mit Alteplase behandelt wurde, trat eine symptomatische intrakranielle Blutung bei 78/879 (8,9 %) auf, im Vergleich zu 17/850 (2 %) in der Kontrollgruppe (OR 4,80, 95%-KI 2,81 – 8,20).
• +In der mit Alteplase behandelten jüngeren Population (≤80 Jahre) mit akutem ischämischem Schlaganfall trat eine symptomatische intrakranielle Blutung bei 153/2512 Patienten (6,1 %) gegenüber 27/2515 Patienten (1,1 %) in der Kontrollgruppe auf (OR 6,20, 95%-KI 4,09 – 9,38).
• +Das SITS-ISTR-Register umfasst 8658 Patienten > 80 Jahren, die < 4,5 Stunden nach Auftreten eines Schlaganfalls behandelt wurden. Hieraus wurden die Daten von 2157 Patienten, die > 3 bis 4,5 Stunden nach Auftreten eines Schlaganfalls behandelt wurden mit denen von 6501 Patienten, die < 3 Stunden behandelt wurden, verglichen.
• +Die funktionelle Unabhängigkeit (mRS-Score 0 – 2) nach 3 Monaten betrug 36 bzw. 37 % (adjustierte OR 0,79, 95 %-KI 0,68 – 0,92), die Mortalität lag bei 29,0 % bzw. 29,6 % (adjustierte OR 1,10, 95 %-KI 0,95 – 1,28) und sICH (gemäss SITS-MOST-Definition) traten bei 2,7 % bzw. 1,6 % (adjustierte OR 1,62, 95 %-KI 1,12 – 2,34) auf.
• -Daten aus einer nicht-randomisierten Registerstudie ohne Vergleichsgruppe zu Schlaganfallpatienten im Alter von 16 - 17 Jahren mit bestätigter Alteplase-Therapie stammen aus dem SITS-ISTR (Safe Implementation of Treatments in Stroke - International Stroke Thrombolysis Register, ein unabhängiges internationales Register).
• -Bei einer Zwischenanalyse der laufenden Registerstudie wurden Daten von insgesamt 32 pädiatrischen Patienten mit einer bestätigten Anwendung von Alteplase in der Altersgruppe von 16–17 Jahren in das SITS-Register aufgenommen. Die mediane Alteplase-Dosis in dieser Altersgruppe betrug 0,9 mg/kg (0,83 - 0,99 mg/kg). Bei 30 von 32 Patienten wurde die Behandlung innerhalb des Zeitfensters von 4,5 Stunden nach Auftreten der ersten Schlaganfallsymptome eingeleitet (22 innerhalb von 3 h; 8 innerhalb von 3 - 4,5 h; 1 innerhalb von 5 - 5,5 h; 1 Fall: keine Angaben). Das Körpergewicht betrug 58 - 90 kg. Bei den meisten Patienten lag ein mittelschwerer oder ein mittelschwerer bis schwerer Schlaganfall mit einem medianen NIHSS-Ausgangswert von 9,0 vor (1 - 30).
• -Bei 24 von 32 Patienten waren mRS-Scores am Tag 90 vorhanden. Am Tag 90 wiesen 16 von 24 Patienten einen mRS-Score von 0 - 1 auf (keine Symptome oder keine wesentliche Behinderung), und 5 weitere Patienten hatten mRS=2 (leichte Behinderung). Das heisst, dass 21 von 24 Patienten (annähernd 90%) am Tag 90 gemäss mRS ein günstiges Endergebnis erreicht hatten. Bei den übrigen 3 Patienten war das gemeldete Endergebnis eine mittelschwere (mRS=3; n=1), eine mittelschwere bis schwere Behinderung (mRS=4; n=1) bzw. war innerhalb von 7 Tagen der Tod eingetreten (mRS=6; n=1).
• +Daten aus einer nicht-randomisierten Registerstudie ohne Vergleichsgruppe zu Schlaganfallpatienten im Alter von 16 – 17 Jahren mit bestätigter Alteplase-Therapie stammen aus dem SITS-ISTR (Safe Implementation of Treatments in Stroke – International Stroke Thrombolysis Register, ein unabhängiges internationales Register).
• +Bei einer Zwischenanalyse der laufenden Registerstudie wurden Daten von insgesamt 32 pädiatrischen Patienten mit einer bestätigten Anwendung von Alteplase in der Altersgruppe von 16–17 Jahren in das SITS-Register aufgenommen. Die mediane Alteplase-Dosis in dieser Altersgruppe betrug 0,9 mg/kg (0,83 – 0,99 mg/kg). Bei 30 von 32 Patienten wurde die Behandlung innerhalb des Zeitfensters von 4,5 Stunden nach Auftreten der ersten Schlaganfallsymptome eingeleitet (22 innerhalb von 3 h; 8 innerhalb von 3 – 4,5 h; 1 innerhalb von 5 – 5,5 h; 1 Fall: keine Angaben). Das Körpergewicht betrug 58 – 90 kg. Bei den meisten Patienten lag ein mittelschwerer oder ein mittelschwerer bis schwerer Schlaganfall mit einem medianen NIHSS-Ausgangswert von 9,0 vor (1 – 30).
• +Bei 24 von 32 Patienten waren mRS-Scores am Tag 90 vorhanden. Am Tag 90 wiesen 16 von 24 Patienten einen mRS-Score von 0 – 1 auf (keine Symptome oder keine wesentliche Behinderung), und 5 weitere Patienten hatten mRS=2 (leichte Behinderung). Das heisst, dass 21 von 24 Patienten (annähernd 90%) am Tag 90 gemäss mRS ein günstiges Endergebnis erreicht hatten. Bei den übrigen 3 Patienten war das gemeldete Endergebnis eine mittelschwere (mRS=3; n=1), eine mittelschwere bis schwere Behinderung (mRS=4; n=1) bzw. war innerhalb von 7 Tagen der Tod eingetreten (mRS=6; n=1).
• -Das Register verfügte auch über Sicherheitsdaten zu den Nebenwirkungen Blutungen und zerebralem Ödem bei 31 von 32 Patienten. Bei keinem der 31 Patienten in der Alterskategorie 16 - 17 Jahre waren symptomatische intrazerebrale Blutungen (sICH, ICH-Typ PH2) aufgetreten. In 5 Fällen entwickelte sich nach der Alteplase-Behandlung ein zerebrales Ödem. Bei 4 von 5 Patienten mit zerebralem Ödem wurde entweder ein mRS zwischen 0 und 2 am Tag 90 angegeben oder sie zeigten am Tag 7 nach der Behandlung eine allgemeine Verbesserung. Bei einem Patienten wurde am Tag 90 mRS=4 (mittelschwere bis schwere Behinderung) angegeben. Keiner dieser Fälle verlief tödlich.
• +Das Register verfügte auch über Sicherheitsdaten zu den Nebenwirkungen Blutungen und zerebralem Ödem bei 31 von 32 Patienten. Bei keinem der 31 Patienten in der Alterskategorie 16 – 17 Jahre waren symptomatische intrazerebrale Blutungen (sICH, ICH-Typ PH2) aufgetreten. In 5 Fällen entwickelte sich nach der Alteplase-Behandlung ein zerebrales Ödem. Bei 4 von 5 Patienten mit zerebralem Ödem wurde entweder ein mRS zwischen 0 und 2 am Tag 90 angegeben oder sie zeigten am Tag 7 nach der Behandlung eine allgemeine Verbesserung. Bei einem Patienten wurde am Tag 90 mRS=4 (mittelschwere bis schwere Behinderung) angegeben. Keiner dieser Fälle verlief tödlich.
• -Actilyse wird rasch aus dem Blutkreislauf ausgeschieden und hauptsächlich über die Leber metabolisiert (Plasma-Clearance 550-680 ml/Min.). Für die in einem tiefen Kompartiment verbleibende Restmenge wurde eine beta-Halbwertszeit von rund 40 Minuten gemessen.
• +Alteplase wird rasch aus dem Blutkreislauf ausgeschieden und hauptsächlich über die Leber metabolisiert (Plasma-Clearance 550-680 ml/Min.). Unter physiologischen Bedingungen weist der Grossteil von Alteplase im Kreislauf eine Inhibitorbindung auf. Die hepatische Clearance von Alteplase wird durch das Vorliegen anderer Proteine, einschliesslich Alteplase-Inhibitoren, nicht gestört. Komplexe aus Alteplase und ihrem Inhibitor werden als freie Alteplase eliminiert. Für die in einem tiefen Kompartiment verbleibende Restmenge wurde eine beta-Halbwertszeit von rund 40 Minuten gemessen.
• -2 Entfernen Sie die Schutzkappen von den zwei Durchstechflaschen, die sterilisiertes Wasser und Actilyse-Trockensubstanz enthalten, indem Sie sie mit dem Daumen hochdrücken. (image)
• -3 Desinfizieren Sie den Gummistopfen jeder Durchstechflasche mit einem Alkoholtupfer. (image)
• +2 Entfernen Sie die Schutzkappen von den zwei Durchstechflaschen, die sterilisiertes Wasser und Actilyse-Trockensubstanz enthalten, indem Sie sie mit dem Daumen hochdrücken. (image) (image)
• +3 Desinfizieren Sie den Gummistopfen jeder Durchstechflasche mit einem Alkoholtupfer. (image) (image)
• -7 Halten Sie die Flasche mit sterilisiertem Wasser und der Überleitungskanüle mit einer Hand an den beiden seitlichen Flügeln fest. Halten Sie die Durchstechflasche mit Actilyse-Trockensubstanz umgekehrt über die Überleitungskanüle und positionieren Sie die Spitze der Überleitungskanüle genau in die Mitte des Stopfens. (image)
• +7 Halten Sie die Flasche mit sterilisiertem Wasser und der Überleitungskanüle mit einer Hand an den beiden seitlichen Flügeln fest. Halten Sie die Durchstechflasche mit Actilyse-Trockensubstanz umgekehrt vertikal über die Überleitungskanüle und positionieren Sie die Spitze der Überleitungskanüle genau in die Mitte des Stopfens. (image)
• -10 Nehmen Sie die Durchstechflasche mit rekonstituiertem Actilyse und schwenken Sie sie sanft hin und her, um eventuell noch vorhandenes Pulver zu lösen. Nicht schütteln, da dies zu Schaumbildung führen kann. (image)
• - Bei Blasenbildung lassen Sie die Lösung einige Minuten ruhig stehen, bis sich die Bläschen aufgelöst haben. (image)
• -11 Die Lösung enthält 1 mg/ml Actilyse. Sie muss klar und farblos bis leicht gelblich sein und darf keine Partikel enthalten.
• -12 Entnehmen Sie die erforderliche Menge mit Hilfe einer sterilen Nadel und einer sterilen Spritze. Nutzen Sie dabei nicht die Einstichöffnung der Überleitungskanüle, um ein Austreten zu vermeiden. (image)
• +10 Nehmen Sie die Durchstechflasche mit rekonstituiertem Actilyse und schwenken Sie sie sanft hin und her, um eventuell noch vorhandenes Pulver zu lösen. Nicht schütteln, da dies zu Schaumbildung führen kann. Bei Blasenbildung lassen Sie die Lösung einige Minuten ruhig stehen, bis sich die Bläschen aufgelöst haben. (image) (image)
• +11 Die rekonstituierte Lösung enthält 1 mg/ml Actilyse. Sie muss klar und farblos bis leicht gelblich sein und darf keine Partikel enthalten.
• +12 Entnehmen Sie die erforderliche Menge nur mit Hilfe einer sterilen Nadel und einer sterilen Spritze. Nutzen Sie dabei nicht die Einstichöffnung der Überleitungskanüle, um ein Austreten zu vermeiden. (image)
• -Die rekonstituierte 1 mg/ml Lösung kann mit steriler Natriumchlorid-Injektionslösung mit 9 mg/ml (0,9%) bis auf eine Mindestkonzentration von 0,2 mg/ml weiter verdünnt werden, wobei das Auftreten einer Trübung der rekonstituierten Lösung nicht ausgeschlossen werden kann.
• +Die rekonstituierte 1 mg/ml Lösung kann mit steriler Natriumchlorid-Injektionslösung mit 9 mg/ml (0,9 %) bis auf eine Mindestkonzentration von 0,2 mg/ml weiter verdünnt werden, wobei das Auftreten einer Trübung der rekonstituierten Lösung nicht ausgeschlossen werden kann.
• -48313 (Swissmedic).
• +48313 (Swissmedic)
• -Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basel.
• +Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basel
• -Dezember 2022
• +Februar 2023