• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Wirkstoffmenge Äquivalent I.E. anti-Xa Galenische Form Wirkstoff
• -Clexane
• -20 mg 2000 I.E. anti-Xa Fertigspritze zu 0,2 ml Enoxaparin natrium
• -40 mg 4000 I.E. anti-Xa Fertigspritze zu 0,4 ml Enoxaparin natrium
• -60 mg 6000 I.E. anti-Xa Fertigspritze zu 0,6 ml Enoxaparin natrium
• -80 mg 8000 I.E. anti-Xa Fertigspritze zu 0,8 ml Enoxaparin natrium
• -100 mg 10'000 I.E. anti-Xa Fertigspritze zu 1,0 ml Enoxaparin natrium
• -120 mg 12'000 I.E. anti-Xa Fertigspritze zu 0,8 ml Enoxaparin natrium
• -150 mg 15'000 I.E. anti-Xa Fertigspritze zu 1,0 ml Enoxaparin natrium
• -Clexane Multi
• -300 mg 30'000 I.E. anti-Xa Mehrdosenbehälter zu 3 ml Enoxaparin natrium
• -Prophylaxe thromboembolischer Erkrankungen venösen Ursprungs, speziell in der orthopädischen oder allgemeinen Chirurgie.
• -Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen venösen Ursprungs bei bettlägerigen medizinischen Patienten mit einer akuten Erkrankung, wie:
• +Prophylaxe thromboembolischer Erkrankungen venösen Ursprungs, speziell in der orthopädischen und allgemeinen Chirurgie.
• +Prophylaxe thromboembolischer Erkrankungen venösen Ursprungs bei bettlägerigen Patienten mit einer akuten Erkrankung, wie:
• -·Akute infektiöse oder rheumatische Erkrankungen verbunden mit einem/anderen thromboembolischen Risikofaktor/en.
• -Behandlung der instabilen Angina pectoris und des Nicht-Q-Wellen Myokardinfarktes als Kombinationsbehandlung mit Acetylsalicylsäure.
• +·Akute infektiöse oder rheumatische Erkrankungen verbunden mit mindestens einem weiteren thromboembolischen Risikofaktor.
• +Behandlung der instabilen Angina pectoris und des Nicht-Q-Wellen-Myokardinfarktes als Kombinationsbehandlung mit Acetylsalicylsäure.
• -Bei Patienten mit geringem Thromboembolie-Risiko wird eine wirksame Thromboembolie-Prophylaxe mit einer täglichen Injektion von 20 mg (0,2 ml = 2000 I.E. anti-Xa) subkutan (SK) erreicht. In der allgemeinen chirurgischen Praxis wird die erste Injektion etwa 2 Stunden vor dem operativen Eingriff verabreicht.
• +Bei Patienten mit geringem Thromboembolie-Risiko wird eine wirksame Thromboembolie-Prophylaxe mit einer täglichen Injektion einer Dosis von 20 mg (0,2 ml = 2000 I.E. anti-Xa) subkutan (SK) erreicht. In der allgemeinen chirurgischen Praxis wird die erste Injektion etwa 2 Stunden vor dem operativen Eingriff verabreicht.
• -Die Dauer der Behandlung sollte solange fortgeführt werden, solange ein Thromboembolie-Risiko besteht und erstreckt sich im Allgemeinen auf die gesamte Immobilisierungsphase (durchschnittlich 7-10 Tage nach dem chirurgischen Eingriff). In der orthopädischen Chirurgie hat sich eine Fortsetzung der Prophylaxe mit 40 mg SK 1×/Tag während 3 weiteren Wochen nach der Initialbehandlung als wirksam erwiesen. Bei onkologischen Eingriffen im Bauch- und Beckenbereich wird eine verlängerte Thromboprophylaxie (4 Wochen) empfohlen, bei der kein erhöhtes Blutungsrisiko besteht (basierend auf Literatur und Richtlinien). Bei länger vorgesehener Antikoagulation sollte rechtzeitig auf orale Antikoagulanzien umgestellt werden.
• -Spezielle Empfehlungen zum Dosierungsintervall gelten bei spinaler/epiduraler Anästhesie und bei perkutaner koronarer Revaskularisation (siehe «Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Behandlung sollte fortgeführt werden, solange ein Thromboembolie-Risiko besteht, und erstreckt sich im Allgemeinen auf die gesamte Immobilisierungsphase (durchschnittlich 7–10 Tage nach dem chirurgischen Eingriff). In der orthopädischen Chirurgie hat sich eine Fortsetzung der Prophylaxe mit 40 mg SK 1×/Tag während 3 weiteren Wochen nach der Initialbehandlung als wirksam erwiesen. Bei onkologischen Eingriffen im Bauch- und Beckenbereich wird eine verlängerte Thromboseprophylaxe (4 Wochen) empfohlen, bei der kein erhöhtes Blutungsrisiko besteht (basierend auf Literatur und Richtlinien). Bei länger vorgesehener Antikoagulation sollte rechtzeitig auf orale Antikoagulanzien umgestellt werden.
• +Spezielle Empfehlungen zum Dosierungsintervall gelten bei Spinal-/Epiduralanästhesie und bei perkutaner koronarer Revaskularisation (siehe «Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die empfohlene Dosierung von Enoxaparin beträgt 40 mg SK einmal pro Tag verabreicht als subkutane Injektion. Die Dauer der Behandlung beträgt mindestens 6 Tage und sollte fortgesetzt werden bis zum Erlangen der vollständigen Beweglichkeit, maximal 14 Tage.
• -Unter normalen Anwendungsbedingungen führt Enoxaparin zu keinen Veränderungen der Koagulationsparameter. Daher ist die Überwachung der Behandlung mit Hilfe solcher Tests überflüssig und nicht möglich (siehe «Vorsichtsmassnahmen»).
• -Behandlung der instabilen Angina pectoris und des Nicht-Q-Wellen Myokardinfarktes
• +Die empfohlene Dosierung von Enoxaparin beträgt 40 mg SK einmal pro Tag verabreicht als subkutane Injektion. Die Dauer der Behandlung beträgt mindestens 6 Tage und sollte fortgesetzt werden bis zur vollständigen Mobilisierung des Patienten, maximal 14 Tage.
• +Unter normalen Anwendungsbedingungen führt Enoxaparin zu keinen Veränderungen der Koagulationsparameter. Daher ist die Überwachung der Behandlung mithilfe solcher Tests überflüssig und nicht möglich (siehe «Vorsichtsmassnahmen»).
• +Behandlung der instabilen Angina pectoris und des Nicht-Q-Wellen-Myokardinfarktes
• -Die empfohlene Dosis beträgt 30 mg Enoxaparin als einmaliger Bolus intravenös (IV) und eine Dosis von 1 mg/kg subkutan, danach eine Injektion von 1 mg/kg subkutan alle 12 Stunden (maximal 100 mg für jede der ersten beiden SK Dosen, danach 1 mg/kg für die folgenden SK Dosen). Für Patienten ab 75 Jahren siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen», Ältere Patienten.
• +Die empfohlene Dosis beträgt 30 mg Enoxaparin als einmaliger Bolus intravenös (IV) und eine Dosis von 1 mg/kg subkutan, danach eine Injektion von 1 mg/kg subkutan alle 12 Stunden (maximal 100 mg für jede der ersten beiden SK Dosen, danach 1 mg/kg für die folgenden SK Dosen). Für Patienten ab 75 Jahren siehe «Spezielle Dosierungsanweisung – Ältere Patienten».
• -Bei adipösen Patienten und bei Krebsleiden zeigte sich eine verringerte Wirksamkeit mit Injektion einer einzigen Enoxaparin-Dosis täglich von 1,5 mg/kg Körpergewicht. Deshalb wird für diese Patienten die Applikation von Enoxaparin als zwei Injektionen täglich von 1 mg/kg Körpergewicht empfohlen.
• -Die initiale Therapie mit Enoxaparin dauert durchschnittlich etwa 10 Tage. Die Einleitung einer oralen Antikoagulantientherapie (Vitamin K-Antagonisten) erfolgt überlappend, d.h. Enoxaparin wird solange fortgesetzt, bis die Thromboplastinzeit im angestrebten therapeutischen Bereich liegt.
• +Bei adipösen Patienten und bei Krebsleiden zeigte sich eine verringerte Wirksamkeit bei Injektion einer einzigen Enoxaparin-Dosis täglich von 1,5 mg/kg Körpergewicht. Deshalb wird für diese Patienten die Applikation von Enoxaparin als zwei Injektionen täglich von 1 mg/kg Körpergewicht empfohlen.
• +Die initiale Therapie mit Enoxaparin dauert durchschnittlich etwa 10 Tage. Die Einleitung einer oralen Antikoagulanzientherapie (Vitamin K-Antagonisten) erfolgt überlappend, d.h. Enoxaparin wird so lange fortgesetzt, bis die Thromboplastinzeit im angestrebten therapeutischen Bereich liegt.
• -Bei Patienten mit wiederholter Hämodialyse kann eine Koagulationsprophylaxe im extrakorporalen Kreislauf mittels Injektion von 1 mg (= 100 I.E. anti-Xa)/kg Enoxaparin in den arteriellen Teil des Dialysekreislaufs zu Beginn der Dialyse erzielt werden. Gewöhnlich reicht diese Dosis für eine 4stündige Hämodialysesitzung. Sollten sich Fibrinablagerungen bilden (z.B. bei einer längeren Session als üblich), ist die Verabreichung einer weiteren Injektion von 0,5-1 mg (= 50-100 I.E. anti-Xa)/kg angebracht, je nach Zeitdauer bis zum Ende der Dialyse.
• +Bei Patienten mit wiederholter Hämodialyse kann eine Koagulationsprophylaxe im extrakorporalen Kreislauf mittels Injektion von 1 mg (= 100 I.E. anti-Xa)/kg Enoxaparin in den arteriellen Teil des Dialysekreislaufs zu Beginn der Dialyse erzielt werden. Gewöhnlich reicht diese Dosis für eine 4-stündige Hämodialysesitzung. Sollten sich Fibrinablagerungen bilden (z.B. bei einer längeren Sitzung als üblich), ist die Verabreichung einer weiteren Injektion von 0,5–1 mg (= 50-100 I.E. anti-Xa)/kg angebracht, je nach Zeitdauer bis zum Ende der Dialyse.
• -• Für die Therapie des akuten ST-Hebungs-Myokardinfarktes (STEMI):
• +·Für die Therapie des akuten ST-Hebungs-Myokardinfarktes (STEMI):
• -• Sonstige Indikationen:
• -Sofern keine Niereninsuffizienz vorliegt, ist keine Dosisanpassung notwendig. (siehe «Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +·Sonstige Indikationen:
• +Sofern keine Niereninsuffizienz vorliegt, ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe «Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Bei geringer bis mässiger Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 30-80 ml/Min) ist eine sorgfältige Überwachung angezeigt. Bei schwerer Nierenfunktionseinschränkung (Kreatininclearance <30 ml/Min) ist aufgrund der signifikant erhöhten Enoxaparinexposition eine Dosisanpassung erforderlich:
• +Bei geringer bis mässiger Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 30–80 ml/min) ist eine sorgfältige Überwachung angezeigt. Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance < 30 ml/min) ist aufgrund der signifikant erhöhten Enoxaparinexposition eine Dosisanpassung erforderlich:
• -Da entsprechende klinische Studien fehlen, ist Enoxaparin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht anzuwenden (siehe «Vorsichtsmassnahmen»).
• -Spinale/epidurale Anästhesie
• -Bei spinaler oder epiduraler Anästhesie bitte den Abschnitt «Vorsichtsmassnahmen» beachten.
• +Da entsprechende klinische Studien fehlen, ist Enoxaparin bei Patienten mit Leberinsuffizienz mit Vorsicht anzuwenden (siehe «Vorsichtsmassnahmen»).
• +Spinal-/Epiduralanästhesie
• +Bei Spinal- oder Epiduralanästhesie bitte den Abschnitt «Vorsichtsmassnahmen» beachten.
• -Patienten ab 75 Jahren erhalten keine initiale IV Bolusgabe (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• +Patienten ab 75 Jahren erhalten keine initiale IV Bolusgabe (siehe «Spezielle Dosierungsanweisung»).
• -Das Sicherheitssystem aktiviert sich während der Injektion, wenn der Spritzenkolben den Anschlag erreicht und schützt auf diese Weise die verunreinigte Nadel, ohne den Patienten zu stören.
• -Um das Sicherheitssystem auszulösen, ist es notwendig, den Spitzenkolben voll durchzudrücken.
• -Hinweis: das Sicherheitssystem kann erst aktiviert werden, wenn die Spritze vollkommen entleert ist.
• -Enoxaparin sollte bevorzugt am liegenden Patienten subkutan ins anterolaterale oder posterolaterale Gewebe der Gürtelzone verabreicht werden, wobei nachfolgende Injektionen abwechslungsweise links und rechts durchgeführt werden sollten.
• +Das Sicherheitssystem aktiviert sich während der Injektion, wenn der Spritzenkolben den Anschlag erreicht, und schützt auf diese Weise die gebrauchte Nadel, ohne den Patienten zu beeinträchtigen.
• +Um das Sicherheitssystem auszulösen, ist es notwendig, den Spritzenkolben voll durchzudrücken.
• +Hinweis: Das Sicherheitssystem kann erst aktiviert werden, wenn die Spritze vollkommen entleert ist.
• +Enoxaparin sollte bevorzugt am liegenden Patienten subkutan ins anterolaterale oder posterolaterale Unterhautzellgewebe der Gürtelzone verabreicht werden, wobei nachfolgende Injektionen abwechslungsweise links und rechts durchgeführt werden sollten.
• -Der Mehrdosenbehälter sollte zur intravenösen Injektion verwendet werden. Enoxaparin sollte weder mit anderen Medikamenten gemixt noch mit diesen gemeinsam verabreicht werden. Um eine mögliche Vermischung von Enoxaparin mit anderen Medikamenten zu vermeiden, sollte der gewählte venöse Zugang vor und nach der Verabreichung von Enoxaparin als Bolus IV mit einer ausreichenden Menge Kochsalz- oder Glukoselösung gespült werden. Enoxaparin kann mit 0,9%iger Kochsalzlösung oder 5%iger Glukoselösung sicher verabreicht werden.
• +Der Mehrdosenbehälter sollte zur intravenösen Injektion verwendet werden. Enoxaparin sollte weder mit anderen Arzneimitteln gemischt noch mit diesen gemeinsam verabreicht werden. Um eine mögliche Vermischung von Enoxaparin mit anderen Arzneimitteln zu vermeiden, sollte der gewählte venöse Zugang vor und nach der Verabreichung von Enoxaparin als Bolus IV mit einer ausreichenden Menge Kochsalz- oder Glukoselösung gespült werden. Enoxaparin kann mit 0,9%iger Kochsalzlösung oder 5%iger Glukoselösung sicher verabreicht werden.
• -Clexane ist kontraindiziert bei einer Überempfindlichkeit auf Enoxaparin, Heparin und Derivate und andere niedermolekulare Heparine, Benzylalkohol (bei Verwendung von Clexane multi), akuter bakterieller Endokarditis und Thrombozytopenie mit positivem in-vitro-Aggregationstest in Gegenwart von Enoxaparin.
• +Clexane ist kontraindiziert bei einer Überempfindlichkeit gegenüber Enoxaparin, Heparin und Derivaten und anderen niedermolekularen Heparinen, Benzylalkohol (bei Verwendung von Clexane multi), akuter bakterieller Endokarditis und Thrombozytopenie mit positivem in-vitro-Aggregationstest in Gegenwart von Enoxaparin.
• -Clexane ist kontraindiziert bei aktiven, grösseren Blutungen und bei Zuständen mit erhöhtem Risiko unkontrollierter Blutungen einschliesslich kurz zurückliegendem hämorrhagischen Schlaganfalls.
• +Clexane ist kontraindiziert bei aktiven, grösseren Blutungen und bei Zuständen mit erhöhtem Risiko unkontrollierter Blutungen einschliesslich eines kurz zurückliegenden hämorrhagischen Schlaganfalls.
• -Nachfolgende Zustände sind grundsätzlich ebenfalls als Kontraindikationen zu bezeichnen: aktives peptisches Ulkus, zerebrovaskuläre Anfälle (ausser bei systemischer Embolie).
• +Nachfolgende Zustände sind grundsätzlich ebenfalls als Kontraindikationen zu bezeichnen: aktives gastroduodenales Ulkus, zerebrovaskuläre Anfälle (ausser bei systemischer Embolie).
• -Die verschiedenen niedermolekularen Heparine sind nicht austauschbar und es sollte während einer Therapie nicht von einem Präparat auf ein anderes gewechselt werden, denn sie unterscheiden sich in Herstellungsprozess, Molekulargewicht, spezifischer anti-Xa Aktivität, Einheit und Dosierung.
• +Die verschiedenen niedermolekularen Heparine sind nicht austauschbar und es sollte während einer Therapie nicht von einem Präparat auf ein anderes gewechselt werden, denn sie unterscheiden sich in Herstellungsprozess, Molekulargewicht, spezifischer anti-Xa-Aktivität, Einheit und Dosierung.
• -Es ist mit Vorsicht anzuwenden bei Patienten mit Leberinsuffizienz, Hypertonie oder gastrointestinalem Ulkus in der Anamnese, bei gestörter Hämostasis, diabetischer Retinopathie, nach kürzlich erfolgtem ischämischem Schlaganfall oder nach kürzlich erfolgtem neurologischem oder ophthalmologischem chirurgischem Eingriff.
• +Es ist mit Vorsicht anzuwenden bei Patienten mit Leberinsuffizienz, nicht kontrollierter Hypertonie oder gastrointestinalem Ulkus in der Anamnese, bei gestörter Hämostasis, diabetischer Retinopathie, nach kürzlich erfolgtem ischämischem Schlaganfall oder nach kürzlich erfolgtem neurologischem oder ophthalmologischem chirurgischem Eingriff.
• -Spinale/Epidurale Anästhesie/Lumbalpunktion
• -Bei Verwendung von Enoxaparin im Zusammenhang mit spinaler/epiduraler Anästhesie ist über Fälle von spinalen bzw. epiduralen Hämatomen berichtet worden.
• -Solche Hämatome können zu langdauernden oder bleibenden Lähmungen führen. Das Risiko für solche Ereignisse ist bei Verwendung eines postoperativen epiduralen Dauerkatheters oder bei gleichzeitiger Gabe anderer Medikamente, welche die Hämostase beeinflussen wie nicht-steroidale Entzündungshemmer (siehe «Interaktionen») erhöht. Das Risiko scheint nach traumatischer oder wiederholter Punktion des Liquors sowie bei Patienten, die sich bereits einer Wirbelsäulenoperation unterzogen haben oder eine Wirbelsäulendeformation aufweisen, ebenfalls erhöht zu sein.
• -Um das potentielle Risiko von Blutungen bei Patienten, welche mit Enoxaparin bei epiduraler/spinaler Anästhesie oder Analgesie behandelt werden, zu vermindern, sollte das Anlegen und Entfernen des Epiduralkatheters zum Zeitpunkt des niedrigsten Plasmaspiegels von Enoxaparin (siehe «Pharmakokinetik») erfolgen; jedoch ist der genaue Zeitpunkt, ab dem beim einzelnen Patienten eine ausreichend geringe koagulationshemmende Wirkung erreicht wird, nicht bekannt.
• -Das Anlegen bzw. das Entfernen eines Katheters sollte frühestens 12 h nach Verabreichung der geringsten Enoxaparindosis (20 mg 1× täglich, 30 mg 1- bis 2× täglich oder 40 mg 1× täglich) und frühestens 24 h nach Verabreichung höherer Enoxaparindosen (0,75 mg/kg 2× täglich, 1 mg/kg 2× täglich oder 1,5 mg/kg 1× täglich) erfolgen.
• -Zu diesem Zeitpunkt ist ein Anti-Xa-Spiegel noch nachweisbar, und die vorgesehenen Fristen stellen keine Garantie dafür dar, dass rückenmarksnahe Hämatome vermieden werden können. Patienten, die eine Dosis von 0,75 mg/kg 2× täglich oder 1 mg/kg 2× täglich erhalten, darf die zweite Enoxaparindosis nicht verabreicht werden, um die Karenzfrist vor dem Anlegen oder Entfernen des Katheters zu verlängern. Auch wenn keine spezifische Empfehlung für die Verabreichung der nächsten Enoxaparindosis nach dem Entfernen des Katheters gegeben werden kann, sollte ebenso die Gabe der nächsten Dosis frühestens vier Stunden nach Entfernen des Katheters erfolgen, basierend auf der Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses und unter Berücksichtigung der Thrombosegefahr auf der einen und der Blutungsgefahr auf der anderen Seite im Kontext des Verfahrens und der patientenspezifischen Risikofaktoren. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von <30 ml/Minute muss zusätzlich die verzögerte Enoxaparin-Ausscheidung beachtet werden. Zu erwägen ist hier die Verdopplung der Frist bis zum Entfernen des Katheters auf mindestens 24 Stunden für die geringste vorgeschriebene Enoxaparindosis (30 mg 1× täglich) und auf mindestens 48 Stunden für die stärkste Dosis (1 mg/kg/Tag).
• -Falls der Arzt sich entschliesst, eine spinale/epidurale Anästhesie oder eine Lumbalpunktion bei Antikoagulation vorzunehmen, ist grösste Aufmerksamkeit und engmaschige Überwachung erforderlich, um allfällige Befunde und Symptome einer neurologischen Störung wie Rückenschmerzen in der Mittellinie, sensorische und motorische Ausfälle (Taubheitsgefühl oder Schwäche in den Beinen) sowie Funktionsstörungen des Darms und/oder der Harnblase festzustellen. Die Patienten sind anzuweisen, ihren Arzt sofort zu informieren, wenn einer der oben genannten Befunde oder Symptome auftritt. Der Verdacht auf ein Spinal- bzw. Epiduralhämatom erfordert eine vordringliche Diagnose und Behandlung einschliesslich Dekompression des Rückenmarks.
• +Spinal-/Epiduralanästhesie/Lumbalpunktion
• +Bei Verwendung von Enoxaparin im Zusammenhang mit Spinal-/Epiduralanästhesie ist über Fälle von spinalen bzw. epiduralen Hämatomen berichtet worden.
• +Solche Hämatome können zu lang anhaltenden oder bleibenden Lähmungen führen. Das Risiko für solche Ereignisse ist bei Verwendung eines postoperativen epiduralen Dauerkatheters oder bei gleichzeitiger Gabe anderer Arzneimittel, welche die Hämostase beeinflussen wie nicht-steroidale Entzündungshemmer (siehe «Interaktionen») erhöht. Das Risiko scheint nach traumatischer oder wiederholter Punktion des Liquors sowie bei Patienten, die sich bereits einer Wirbelsäulenoperation unterzogen haben oder eine Wirbelsäulendeformität aufweisen, ebenfalls erhöht zu sein.
• +Um bei epiduraler/spinaler Anästhesie oder Analgesie das potentielle Risiko von Blutungen bei Patienten, welche mit Enoxaparin behandelt werden, zu vermindern, sollte das Anlegen und Entfernen des Epiduralkatheters zum Zeitpunkt des niedrigsten Plasmaspiegels von Enoxaparin (siehe «Pharmakokinetik») erfolgen; jedoch ist der genaue Zeitpunkt, ab dem beim einzelnen Patienten eine ausreichend geringe koagulationshemmende Wirkung erreicht wird, nicht bekannt.
• +Das Anlegen bzw. das Entfernen eines Katheters sollte frühestens 12 h nach Verabreichung der geringsten Enoxaparindosis (20 mg 1× täglich, 30 mg 1 bis 2× täglich oder 40 mg 1× täglich) und frühestens 24 h nach Verabreichung höherer Enoxaparindosen (0,75 mg/kg 2× täglich, 1 mg/kg 2× täglich oder 1,5 mg/kg 1× täglich) erfolgen.
• +Zu diesem Zeitpunkt ist ein Anti-Xa-Spiegel noch nachweisbar, und die vorgesehenen Fristen stellen keine Garantie dafür dar, dass rückenmarksnahe Hämatome vermieden werden können. Patienten, die eine Dosis von 0,75 mg/kg 2× täglich oder 1 mg/kg 2× täglich erhalten, darf die zweite Enoxaparindosis nicht verabreicht werden, um die Karenzfrist vor dem Anlegen oder Entfernen des Katheters zu verlängern. Ebenso gilt: Auch wenn keine spezifische Empfehlung für die Verabreichung der nächsten Enoxaparindosis nach dem Entfernen des Katheters gegeben werden kann, sollte die Gabe der nächsten Dosis frühestens vier Stunden nach Entfernen des Katheters erfolgen, basierend auf der Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses und unter Berücksichtigung der Thrombosegefahr auf der einen und der Blutungsgefahr auf der anderen Seite im Kontext des Verfahrens und der patientenspezifischen Risikofaktoren. Bei Patienten mit einer Kreatininclearance von < 30 ml/Minute muss zusätzlich die verzögerte Enoxaparin-Ausscheidung beachtet werden. Zu erwägen ist hier die Verdopplung der Frist bis zum Entfernen des Katheters auf mindestens 24 Stunden für die geringste vorgeschriebene Enoxaparindosis (30 mg 1× täglich) und auf mindestens 48 Stunden für die stärkste Dosis (1 mg/kg/Tag).
• +Falls der Arzt sich entschliesst, eine Spinal-/Epiduralanästhesie oder eine Lumbalpunktion bei Antikoagulation vorzunehmen, ist grösste Aufmerksamkeit und eine engmaschige Überwachung erforderlich, um allfällige Anzeichen und Symptome einer neurologischen Störung wie Rückenschmerzen in der Mittellinie, sensorische und motorische Ausfälle (Taubheitsgefühl oder Schwäche in den Beinen) sowie Funktionsstörungen des Darms und/oder der Harnblase festzustellen. Die Patienten sind anzuweisen, ihren Arzt sofort zu informieren, wenn eines der oben genannten Anzeichen oder Symptome auftritt. Der Verdacht auf ein Spinal- bzw. Epiduralhämatom erfordert zwingend eine frühzeitige Diagnose und Behandlung einschliesslich Dekompression des Rückenmarks.
• -Um das Risiko von Blutungen nach einer vaskulären Intervention während der Behandlung einer instabilen Angina pectoris, eines Nicht-Q-Wellen-Myokardinfarktes oder eines akuten ST-Hebungs-Myokardinfarktes zu herabmindern, sind die empfohlenen Abstände für die Enoxaparin-Injektionen genau einzuhalten. Nach einer perkutanen Koronarintervention (PCI) ist es wichtig, an der Einstichstelle die Hämostasis herbeizuführen. Wird ein Verschlusssystem benutzt, kann der vaskuläre Zugang sofort entfernt werden. Wird eine manuelle Kompressionsmethode angewandt, sollte der vaskuläre Zugang 6 Stunden nach der letzten intravenösen oder subkutanen Injektion von Enoxaparin entfernt werden. Muss die Behandlung mit Enoxaparin weitergeführt werden, darf die nachfolgende Dosis frühestens 6 bis 8 Stunden nach Entfernung des vaskulären Zugangs verabreicht werden. Die Einstichstelle sollte auf Zeichen einer Blutung bzw. der Bildung von Hämatomen überwacht werden.
• +Um das Risiko von Blutungen nach einer vaskulären Intervention während der Behandlung einer instabilen Angina pectoris, eines Nicht-Q-Wellen-Myokardinfarktes oder eines akuten ST-Hebungs-Myokardinfarktes zu herabmindern, sind die empfohlenen Abstände für die Enoxaparin-Injektionen genau einzuhalten. Nach einer perkutanen Koronarintervention (PCI) ist es wichtig, an der Einstichstelle die Hämostasis herbeizuführen. Wird ein Verschlusssystem benutzt, kann der vaskuläre Zugang sofort entfernt werden. Wird eine manuelle Kompressionsmethode angewandt, sollte der vaskuläre Zugang 6 Stunden nach der letzten intravenösen oder subkutanen Injektion von Enoxaparin entfernt werden. Muss die Behandlung mit Enoxaparin weitergeführt werden, darf die nachfolgende Dosis frühestens 6 bis 8 Stunden nach Entfernung des vaskulären Zugangs verabreicht werden. Die Einstichstelle sollte auf Zeichen einer Blutung bzw. einer Bildung von Hämatomen überwacht werden.
• -Es besteht keine erhöhte Blutungstendenz bei der Verwendung von Enoxaparin zur Prophylaxe von thromboembolischen Ereignissen. Im therapeutischen Dosisbereich kann es bei älteren Patienten (insbesondere im Alter von über 70 Jahren) zu einem erhöhten Risiko von Blutungskomplikationen kommen (siehe «Dosierung» und «Pharmakokinetik»). Entsprechende kardiovaskuläre Überwachung ist angezeigt.
• +Es besteht keine erhöhte Blutungstendenz bei der Verwendung von Enoxaparin zur Prophylaxe von thromboembolischen Ereignissen. Im therapeutischen Dosisbereich kann es bei älteren Patienten (insbesondere im Alter von über 70 Jahren) zu einem erhöhten Risiko von Blutungskomplikationen kommen (siehe «Spezielle Dosierungsanweisung» und «Pharmakokinetik»). Eine entsprechende kardiovaskuläre Überwachung ist angezeigt.
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nehmen die Enoxaparinexposition und das Blutungsrisiko zu. Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <30 ml/Min) ist die Enoxaparinexposition signifikant erhöht und eine Dosisanpassung für therapeutische und prophylaktische Verabreichung angezeigt (siehe «Pharmakokinetik»). Bei leichter bis mässiger Niereninsuffizienz (30-80 ml/Min) ist keine Dosisanpassung erforderlich, jedoch muss die Verabreichung sorgfältig überwacht werden (siehe «Pharmakokinetik» und «Dosierung»).
• +Bei Patienten mit Niereninsuffizienz nehmen die Enoxaparinexposition und das Blutungsrisiko zu. Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance < 30 ml/Min) ist die Enoxaparinexposition signifikant erhöht und eine Dosisanpassung für die therapeutische und prophylaktische Verabreichung angezeigt (siehe «Pharmakokinetik»). Bei leichter bis mässiger Niereninsuffizienz (30–80 ml/Min) ist keine Dosisanpassung erforderlich, jedoch muss die Verabreichung sorgfältig überwacht werden (siehe «Pharmakokinetik» und «Spezielle Dosierungsanweisung»).
• -Eine Erhöhung der Enoxaparinexposition wurde bei untergewichtigen Frauen (<45 kg) und Männern (<57 kg) in prophylaktischen Dosen beobachtet. Dies kann zu erhöhtem Blutungsrisiko führen. Bei diesen Patienten wird eine sorgfältige Überwachung und ev. Dosisreduktion empfohlen.
• +Eine Erhöhung der Enoxaparinexposition wurde bei untergewichtigen Frauen (< 45 kg) und Männern (< 57 kg) in prophylaktischen Dosen beobachtet. Dies kann zu erhöhtem Blutungsrisiko führen. Bei diesen Patienten wird eine sorgfältige Überwachung und eventuell eine Dosisreduktion empfohlen.
• -Das Risiko für thromboembolische Ereignisse ist bei übergewichtigen Patienten erhöht. Die Sicherheit und Wirksamkeit prophylaktischer Dosen bei übergewichtigen Patienten (IBMI >30 kg/m2) sind nicht vollständig geklärt und es gibt aktuell keinen Konsens hinsichtlich der Dosisanpassung. Anzeichen und Symptome der thromboembolischen Erkrankung müssen bei dieser Patientengruppe sorgfältig überwacht werden.
• +Das Risiko für thromboembolische Ereignisse ist bei übergewichtigen Patienten erhöht. Die Sicherheit und Wirksamkeit prophylaktischer Dosen bei übergewichtigen Patienten (BMI > 30 kg/m2) sind nicht vollständig geklärt und es gibt aktuell keinen Konsens hinsichtlich der Dosisanpassung. Anzeichen und Symptome der thromboembolischen Erkrankung müssen bei dieser Patientengruppe sorgfältig überwacht werden.
• -Bei Dosierungen für die Prophylaxe von Venenthrombosen beeinflusst Enoxaparin die Blutungszeit und die globalen Blutkoagulationstests nicht bedeutend, noch stört es die Plättchenaggregation oder die Bindung von Fibrinogen an die Plättchen.
• +Bei Dosierungen für die Prophylaxe von Venenthrombosen beeinflusst Enoxaparin die Blutungszeit und die globalen Blutkoagulationstests nicht signifikant und stört auch nicht die Plättchenaggregation oder die Bindung von Fibrinogen an die Plättchen.
• -Der Einsatz von Clexane zur Thromboembolieprophylaxe wurde bei Patienten mit Herzklappenprothese ungenügend untersucht. Es liegen vereinzelte Berichte von Thrombosen der Herzklappenprothesen nach Verabreichung von Enoxaparin zur Thromboembolieprophylaxe vor. Diverse Umstände (Grunderkrankung und unvollständige Fallberichte) lassen keine eindeutige Bewertung zu (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -In einer klinischen Studie bei 8 schwangeren Frauen mit Herzklappenprothese entwickelten sich bei 2 von 8 Frauen nach Verabreichung von 1 mg/kg Enoxaparin 2× täglich zur Thromboembolieprophylaxe Blutgerinnsel, die zu einer Blockierung der Herzklappen und zum Tod der Mutter und des Fötus führten. Zudem liegen vereinzelte analoge Spontanmeldungen bei schwangeren Frauen vor. Schwangere Frauen mit Herzklappenprothesen unterliegen bekanntlich einem erhöhten Risiko einer Thromboembolie (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Der Einsatz von Clexane zur Thromboembolieprophylaxe wurde bei Patienten mit Herzklappenprothese nicht ausreichend untersucht. Es liegen vereinzelte Berichte von Thrombosen der Herzklappenprothesen nach Verabreichung von Enoxaparin zur Thromboembolieprophylaxe vor. Diverse Umstände (Grunderkrankung und unvollständige Fallberichte) lassen keine eindeutige Bewertung zu (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• +In einer klinischen Studie bei 8 schwangeren Frauen mit Herzklappenprothese entwickelten sich bei 2 von 8 Frauen nach Verabreichung von 1 mg/kg Enoxaparin 2× täglich zur Thromboembolieprophylaxe Blutgerinnsel, die zu einer Blockierung der Herzklappen und zum Tod der Mutter und des Fötus führten. Zudem liegen vereinzelte analoge Spontanmeldungen bei schwangeren Frauen vor. Schwangere Frauen mit Herzklappenprothesen unterliegen bekanntlich einem erhöhten Risiko einer Thromboembolie (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• +Akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP)
• +Akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP) wurde mit nicht bekannter Häufigkeit im Zusammenhang mit der Behandlung mit Enoxaparin berichtet. Zum Zeitpunkt der Verschreibung sollten die Patienten auf die Anzeichen und Symptome hingewiesen und engmaschig auf solche Hautreaktionen überwacht werden. Bei Auftreten von Anzeichen und Symptomen, die auf diese Reaktionen hindeuten, sollte Enoxaparin sofort abgesetzt und falls erforderlich eine alternative Behandlung in Erwägung gezogen werden.
• +
• -Es wird empfohlen, Substanzen, welche die Hämostase (Blutgerinnung) beeinflussen, vor einer Therapie mit Enoxaparin abzusetzen, ausser bei strikter Indikation. Diese Substanzen umfassen Medikamente wie systemisch verabreichte Salicylate, Acetylsalicylsäure und nicht-steroidale Entzündungshemmer inkl. Ketorolac, Dextran, Ticlopidin und Clopidogrel, systemisch verabreichte Glukokortikoide, Thrombolytika und Antikoagulanzien, andere Inhibitoren der Plättchenaggregation inkl. Glykoprotein IIb/IIIa Antagonisten. Falls eine Kombination indiziert ist, sollte Enoxaparin vorsichtig angewendet werden d.h. entsprechende klinische Überwachung und Laborkontrollen.
• +Es wird empfohlen, Substanzen, welche die Hämostase (Blutgerinnung) beeinflussen, vor einer Therapie mit Enoxaparin abzusetzen, ausser bei strikter Indikation. Diese Substanzen umfassen Arzneimittel wie systemisch verabreichte Salicylate, Acetylsalicylsäure und nicht-steroidale Entzündungshemmer einschliesslich Ketorolac, Dextran, Ticlopidin und Clopidogrel, systemisch verabreichte Glukokortikoide, Thrombolytika und Antikoagulanzien, andere Inhibitoren der Plättchenaggregation einschliesslich Glykoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten. Falls eine solche Kombination indiziert ist, sollte Enoxaparin vorsichtig angewendet werden, d.h. mit entsprechender klinischer Überwachung und Laborkontrollen.
• -Enoxaparin zeigte sich im Tierversuch weder embryotoxisch noch teratogen. Untersuchungen anhand von fötalem Blut bei schwangeren Frauen haben gezeigt, dass Enoxaparin die Plazentarschranke während des 2. und 3. Trimesters nicht passiert. Über die Anwendung von Enoxaparin während der Schwangerschaft bei Menschen ist in mehr als 200 Publikation berichtet worden. Zu diesen Studien gehören prospektive und retrospektive Studien, Fallserien und Fallberichte. Diese Studien befassen sich mit der Anwendung von Enoxaparin bei über 4000 schwangeren Frauen weltweit.
• -In einer grossen retrospektiven Studie wurden 624 Schwangerschaften bei 604 Frauen, die zu 693 Geburten geführt haben, analysiert. Im Rahmen dieser Studie wurde Enoxaparin zur Behandlung akuter VTE in einer Dosis von 1 mg/kg 2× täglich und zur Thromboembolieprophylaxe in einer täglichen Dosis von 20 mg oder 40 mg verabreicht. Zudem sind fünf prospektive Studien zur Behandlung der TEV und vier prospektive Studien VTE-Prophylaxe während der Schwangerschaft, die es ermöglich haben, Daten zu 285 Schwangerschaften zu sammeln, publiziert worden. Die verwendeten Dosen sind vergleichbar mit denjenigen, die in der retrospektiven Studie berichtet wurden.
• -Insgesamt legen die Studien nahe, dass bei schwangeren Frauen im Vergleich zu nicht schwangeren Frauen keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für Blutungen, Thrombopenie oder Osteoporose besteht. Dies verhält sich anders bei schwangeren Frauen mit Herzklappenprothesen (siehe unten). Zudem kann die Schlussfolgerung gezogen werden, dass es keinen Beleg dafür gibt, dass die Anwendung von Enoxaparin in der Schwangerschaft mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit für das Auftreten kongenitaler fötaler Anomalien assoziiert ist. Da bei allen Patienten, die Antikoagulanzien erhalten, einschliesslich schwangerer Frauen, ein Blutungsrisiko besteht, sollte Enoxaparin nur bei ärztlich festgestellter klinischer Notwendigkeit während der Schwangerschaft eingesetzt werden.
• +Enoxaparin zeigte sich im Tierversuch weder embryotoxisch noch teratogen. Untersuchungen anhand von fötalem Blut bei schwangeren Frauen haben gezeigt, dass Enoxaparin die Plazentaschranke während des 2. und 3. Trimesters nicht passiert.
• +Über die Anwendung von Enoxaparin während der Schwangerschaft beim Menschen ist in mehr als 200 Publikationen berichtet worden. Zu diesen Studien gehören prospektive und retrospektive Studien, Fallserien und Fallberichte. Diese Studien befassen sich mit der Anwendung von Enoxaparin bei über 4000 schwangeren Frauen weltweit.
• +In einer grossen retrospektiven Studie wurden 624 Schwangerschaften bei 604 Frauen, die zu 693 Geburten geführt haben, analysiert. Im Rahmen dieser Studie wurde Enoxaparin zur Behandlung akuter VTE in einer Dosis von 1 mg/kg 2× täglich und zur Thromboembolieprophylaxe in einer täglichen Dosis von 20 mg oder 40 mg verabreicht. Zudem sind fünf prospektive Studien zur Behandlung der VTE und vier prospektive Studien zur VTE-Prophylaxe während der Schwangerschaft, die es ermöglich haben, Daten zu 285 Schwangerschaften zu sammeln, publiziert worden. Die verwendeten Dosen sind vergleichbar mit denjenigen, die in der retrospektiven Studie berichtet wurden.
• +Insgesamt legen die Studien nahe, dass bei schwangeren Frauen im Vergleich zu nicht schwangeren Frauen keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für Blutungen, Thrombozytopenie oder Osteoporose besteht. Dies verhält sich anders bei schwangeren Frauen mit Herzklappenprothesen (siehe unten). Zudem kann die Schlussfolgerung gezogen werden, dass es keinen Beleg dafür gibt, dass die Anwendung von Enoxaparin in der Schwangerschaft mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit für das Auftreten kongenitaler fötaler Anomalien assoziiert ist. Da bei allen Patienten, die Antikoagulanzien erhalten, einschliesslich schwangerer Frauen, ein Blutungsrisiko besteht, sollte Enoxaparin nur bei ärztlich festgestellter klinischer Notwendigkeit während der Schwangerschaft eingesetzt werden.
• -Die gerinnungshemmende Therapie ist bei Blutungsneigung, wie z.B. bei Abortus imminens (bevorstehende Fehlgeburt), kontraindiziert.
• -Umstritten ist in der Schwangerschaft die akute Behandlung mit Heparin bei disseminierter intravasaler Gerinnung mit Verbrauchskoagulopathie, wie z.B. bei vorzeitiger Plazentalösung. Hier werden heute synthetische Antifibrinolytika eingesetzt.
• -In einer klinischen Studie bei 8 schwangeren Frauen mit Herzklappenprothese, entwickelten sich bei 2 von 8 Frauen nach Verabreichung von 1 mg/kg Enoxaparin 2× täglich zur Thromboembolieprophylaxe Blutgerinnsel, die zu einer Blockierung der Herzklappen und zum Tod der Mutter und des Fötus führten. Zudem liegen vereinzelte analoge Spontanmeldungen bei schwangeren Frauen vor. Schwangere Frauen mit Herzklappenprothesen unterliegen bekanntlich einem erhöhten Risiko einer Thromboembolie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Therapie mit Antikoagulanzien ist bei Blutungsneigung, wie z.B. bei Abortus imminens (bevorstehende Fehlgeburt), kontraindiziert.
• +Umstritten ist in der Schwangerschaft die akute Behandlung mit Heparin bei disseminierter intravasaler Koagulopathie, wie z.B. bei vorzeitiger Ablösung der Plazenta. Hier werden heute synthetische Antifibrinolytika eingesetzt.
• +In einer klinischen Studie bei 8 schwangeren Frauen mit Herzklappenprothese entwickelten sich bei 2 von 8 Frauen nach Verabreichung von 1 mg/kg Enoxaparin 2× täglich zur Thromboembolieprophylaxe Blutgerinnsel, die zu einer Blockierung der Herzklappen und zum Tod der Mutter und des Fötus führten. Zudem liegen vereinzelte analoge Spontanmeldungen bei schwangeren Frauen vor. Schwangere Frauen mit Herzklappenprothesen unterliegen bekanntlich einem erhöhten Risiko einer Thromboembolie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Vorsichtsmassnahmen»).
• -Davon wurden 1'776 mit erhöhtem Risiko für thromboembolische Komplikationen nach einem orthopädischen oder abdominalchirurgischen Eingriff prophylaktisch gegen tiefe Venenthrombose (TVT) behandelt. Weitere 1'169 Patienten, bei denen ebenfalls eine TVT-Prophylaxe durchgeführt wurde, waren aufgrund akuter Erkrankungen in ihrer Mobilität stark eingeschränkt. 559 Patienten wurden für tiefe Venenthrombose mit oder ohne Lungenembolie behandelt, 1'578 für instabile Angina pectoris und Nicht-Q-Wellen-Myokardinfarkt, und 10'176 für akuten Myokardinfarkt mit ST-Hebung.
• -Als häufigste Reaktion wurden im Rahmen dieser klinischen Studien Blutungen gemeldet. Dabei handelte es sich im Falle von höchstens 4,2% der Patienten um schwere Blutungen, von denen einige einen tödlichen Ausgang nahmen. (Bei chirurgischen Patienten wurden hämorrhagische Komplikationen unter folgenden Voraussetzungen als schwer eingestuft: Wenn die Blutung (1) ein klinisch signifikantes Ereignis auslöste oder (2) mit einem Hämoglobinverlust von ≥2 g/dl einherging oder die Transfusion von mindestens 2 Einheiten eines Blutprodukts erforderte. Retroperitoneale und intrakranielle Blutungen wurden ausnahmslos als schwer eingestuft.
• +Davon wurden 1776 mit erhöhtem Risiko für thromboembolische Komplikationen nach einem orthopädischen oder abdominalchirurgischen Eingriff prophylaktisch gegen tiefe Venenthrombose (TVT) behandelt. Weitere 1169 Patienten, bei denen ebenfalls eine TVT-Prophylaxe durchgeführt wurde, waren aufgrund akuter Erkrankungen in ihrer Mobilität stark eingeschränkt. 559 Patienten wurden wegen tiefer Venenthrombose mit oder ohne Lungenembolie behandelt, 1578 wegen instabiler Angina pectoris und Nicht-Q-Wellen-Myokardinfarkt, und 10'176 wegen akuten Myokardinfarkts mit ST-Hebung.
• +Als häufigste Reaktion wurden im Rahmen dieser klinischen Studien Blutungen gemeldet. Dabei handelte es sich im Falle von höchstens 4,2% der Patienten um schwere Blutungen, von denen einige einen tödlichen Ausgang nahmen. (Bei chirurgischen Patienten wurden hämorrhagische Komplikationen unter folgenden Voraussetzungen als schwer eingestuft: Wenn die Blutung (1) ein klinisch signifikantes Ereignis auslöste oder (2) mit einem Hämoglobinverlust von ≥2 g/dl einherging oder die Transfusion von mindestens 2 Einheiten eines Blutprodukts erforderte. Retroperitoneale und intrakranielle Blutungen wurden ausnahmslos als schwer eingestuft).
• -Die im Laufe von klinischen Studien beobachteten oder durch Pharmakovigilanz gemeldeten unerwünschten Wirkungen werden nachstehend aufgeführt.
• -Dabei gelten folgende Häufigkeitsdefinitionen: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).
• -Die durch Pharmakovigilanz gemeldeten unerwünschten Wirkungen befinden sich unter «selten».
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• -Sehr häufig: Thrombozytose (erhöhte Plättchenzahl, >400 G/l).
• +Im Zusammenhang mit der Behandlung mit Enoxaparin wurde über akute generalisierte exanthematische Pustulosen (AGEP) berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die im Laufe dieser klinischen Studien beobachteten oder in Berichten im Rahmen der Pharmakovigilanz gemeldeten unerwünschten Wirkungen werden nachstehend aufgeführt.
• +Dabei gelten folgende Häufigkeitsdefinitionen: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1000), sehr selten (< 1/10'000), Häufigkeit nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Die im Rahmen der Pharmakovigilanz gemeldeten unerwünschten Wirkungen sind unter «selten» aufgeführt.
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Sehr häufig: Thrombozytose (erhöhte Plättchenzahl, > 400 G/l).
• -·Fälle von immunallergischer Thrombozytopenie mit Thrombose; in einigen dieser Fälle wurde die Thrombose durch Infarkt eines Organs oder Ischämie einer Gliedmasse kompliziert (siehe «Vorsichtsmassnahmen», Heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT)).
• +·Fälle von immunallergischer Thrombozytopenie mit Thrombose; in einigen dieser Fälle wurde die Thrombose durch Infarkt eines Organs oder Ischämie einer Gliedmasse kompliziert (siehe «Vorsichtsmassnahmen – Heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT)»).
• -Störungen des Immunsystems
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Selten: Anaphylaktische bzw. anaphylaktoide Reaktion, Anaphylaktischer Schock.
• -Störungen des Nervensystems
• -Häufig: Kopfschmerzen
• -Funktionsstörungen der Gefässe
• +Selten: Anaphylaktische bzw. anaphylaktoide Reaktion, anaphylaktischer Schock.
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Häufig: Kopfschmerzen.
• +Gefässerkrankungen
• -Selten: Fälle von spinalem oder epiduralem Hämatom während einer Anästhesie oder einer Spinal- bzw. Epiduralpunktion (einhergehend mit neurologischen Läsionen verschiedenen Grades, einschliesslich einer anhaltenden bzw. bleibenden Lähmung).
• -Funktionsstörungen der Leber und der Galle
• -Sehr häufig: Erhöhte Leberenzyme (vor allem Transaminasen: Transaminasenspiegel >3-facher oberer Normwert).
• +Selten: Fälle von spinalem oder epiduralem Hämatom während einer Anästhesie oder einer Spinal- bzw. Epiduralpunktion (einhergehend mit neurologischen Läsionen verschiedenen Grades, einschliesslich einer lang anhaltenden bzw. bleibenden Lähmung).
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Sehr häufig: Erhöhte Leberenzyme (vor allem Transaminasen: Transaminasenspiegel > 3-facher oberer Normwert).
• -Störungen der Skelettmuskulatur
• -Selten: Osteoporose nach Langzeitbehandlung bei länger als 3 Monate.​
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Urtikaria, Juckreiz, Erythem.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Selten: Osteoporose nach Langzeitbehandlung von länger als 3 Monaten.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Häufig: Urtikaria, Pruritus, Erythem.
• -·Hautvaskulitis, Hautnekrose, gewöhnlich an der Einstichstelle auftretend. (Im Allgemeinen gehen diesen Erscheinungen eine Purpura oder schmerzhafte infiltrierte erythematöse Plaques voraus.) Es empfiehlt sich, die Behandlung mit Enoxaparin-Natrium abzubrechen.
• -·Knötchen an der Einstichstelle (entzündliche Knötchen und nicht zystische Enoxaparin-Einschlüsse). Sie verschwinden nach einigen Tagen und sollten nicht zu einem Behandlungsabbruch führen.
• -·Alopezie.​
• +·Kutane Vaskulitis, Hautnekrose, gewöhnlich an der Injektionsstelle auftretend (im Allgemeinen gehen diesen Erscheinungen eine Purpura oder schmerzhafte infiltrierte erythematöse Plaques voraus). Es empfiehlt sich, die Behandlung mit Enoxaparin natrium abzubrechen.
• +·Knötchen an der Injektionsstelle (entzündliche Knötchen, die keine zystischen Enoxaparin-Einschlüsse darstellen). Sie verschwinden nach einigen Tagen und sollten nicht zu einem Behandlungsabbruch führen.
• +·Alopezie.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Akute generalisierte exanthematische Pustulosen (AGEP).
• -Häufig: Hämatom an der Einstichstelle, Schmerzen an der Einstichstelle, andere Reaktionen an der Einstichstelle (wie etwa Ödem, Blutung, Überempfindlichkeit, Entzündung, Knötchen, nicht-allergische Schmerzen oder Reaktionen an der Einstichstelle).
• -Gelegentlich: Lokale Reizung, Hautnekrose an der Einstichstelle.
• +Häufig: Hämatom an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, andere Reaktionen an der Injektionsstelle (wie etwa Ödem, Blutung, Überempfindlichkeit, Entzündung, Knötchen, nicht-allergische Schmerzen oder Reaktionen an der Injektionsstelle).
• +Gelegentlich: Lokale Reizung, Hautnekrose an der Injektionsstelle.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Eine intravenöse oder subkutane Überdosierung kann zu leichteren oder schwereren hämorrhagischen Komplikationen führen. Eine Neutralisierung durch vorsichtige, langsame i.v.-Gabe von Protamin ist bei Überdosierung angezeigt.
• +Eine intravenöse oder subkutane Überdosierung von Enoxaparin kann zu leichteren oder schwereren hämorrhagischen Komplikationen führen. Eine Neutralisierung durch vorsichtige, langsame i.v.-Gabe von Protamin ist bei Überdosierung angezeigt.
• -Ab der Zeitdauer von >8 und <12 h seit der Enoxaparin-Gabe wird zur Neutralisierung eine Dosis von 0,5 mg Protamin pro mg Enoxaparin verabreicht, sind mehr als 12 h verstrichen, ist eine Protamingabe nicht mehr angezeigt.
• +Ab der Zeitdauer von > 8 und < 12 h seit der Enoxaparin-Gabe wird zur Neutralisierung eine Dosis von 0,5 mg Protamin pro 1 mg Enoxaparin verabreicht; sind mehr als 12 h verstrichen, ist eine Protamingabe nicht mehr angezeigt.
• -Eine Überdosierung mit Protamin ist zu vermeiden, da dies zu hypotensiven und anaphylaktischen Reaktionen und einer überschiessenden Koagulabilität führen kann.
• +Eine Überdosierung mit Protamin ist zu vermeiden, da dies zu hypotensiven und anaphylaktischen Reaktionen und einer Hyperkoagulabilität führen kann.
• -Enoxaparin ist ein niedermolekulares Heparin mit einem mittleren Molekulargewicht von ca. 4'500 Daltons (<2'000 Daltons ≤20%, 2'000 bis 8'000 Daltons ≥68%, >8'000 Daltons ≤18%).
• -Enoxaparin-Natrium wird durch alkalische Depolymerisation des Benzylesters von Heparin biologischen Ursprungs gewonnen. Seine Struktur ist gekennzeichnet durch eine 2-O-sulfo-4-Enepyranosuronsäure-Gruppe am nichtreduzierenden Ende und ein 2-N,6-O-disulfo-D-Glukosamin am reduzierenden Ende der Kette. Rund 20% (15-25%) der Struktur von Enoxaparin enthalten ein 1,6-Anhydroderivat am nichtreduzierenden Ende der Polysaccharidkette.
• +Enoxaparin ist ein niedermolekulares Heparin mit einem mittleren Molekulargewicht von ca. 4500 Daltons (< 2000 Daltons ≤20%, 2000 bis 8000 Daltons ≥68%, > 8000 Daltons ≤18%).
• +Enoxaparin natrium wird durch alkalische Depolymerisation des Benzylesters von Heparin biologischen Ursprungs gewonnen. Seine Struktur ist gekennzeichnet durch eine 2-O-sulfo-4-Enepyranosuronsäure-Gruppe am nichtreduzierenden Ende und ein 2-N,6-O-disulfo-D-Glukosamin am reduzierenden Ende der Kette. Rund 20% (15–25%) der Struktur von Enoxaparin enthalten ein 1,6-Anhydroderivat am nichtreduzierenden Ende der Polysaccharidkette.
• -Klinische Daten bei der Behandlung der instabilen Angina pectoris und des Nicht-Q-Wellen Myokardinfarktes
• -In einer grossen Multizenterstudie wurden 3171 Patienten mit instabiler Angina Pectoris oder Nicht-Q-Wellen Myokardinfarkt eingeschlossen. Die stationäre Behandlung mit Enoxaparin oder unfraktioniertem Heparin erfolgte während mindestens 2 und maximal 8 Tagen. In der mit Enoxaparin behandelten Gruppe traten innerhalb der ersten 14 Tage wiederkehrende Angina pectoris-Anfälle, Myokardinfarkte oder Todesfälle (kombinierter Tripelendpunkt) verglichen mit der Placebogruppe signifikant weniger häufig auf.
• -Es liegen keine klinischen Studien mit Enoxaparin gezielt auf die Lungenembolie vor. Es wurde lediglich eine Metaanalyse durchgeführt, welche die in therapeutische Studien eingeschlossenen Patienten mit tiefer Venenthrombose und damit einhergehender Lungenembolie umfasste. Diese Metaanalyse ergab für die Patienten-Untergruppen mit tiefer Venenthrombose und zusätzlicher Lungenembolie eine vergleichbare Inzidenz im Hinblick auf die Rekurrenz der Thrombose wie für die Gesamtheit der in diese therapeutischen Studien eingeschlossenen Patienten mit tiefer Venenthrombose.
• +Klinische Daten bei der Behandlung der instabilen Angina pectoris und des Nicht-Q-Wellen-Myokardinfarktes
• +In einer grossen Multizenterstudie wurden 3171 Patienten mit instabiler Angina Pectoris oder Nicht-Q-Wellen-Myokardinfarkt eingeschlossen. Die stationäre Behandlung mit Enoxaparin oder unfraktioniertem Heparin erfolgte während mindestens 2 und maximal 8 Tagen. In der mit Enoxaparin behandelten Gruppe traten innerhalb der ersten 14 Tage wiederkehrende Angina pectoris-Anfälle, Myokardinfarkte oder Todesfälle (kombinierter Tripelendpunkt) verglichen mit der Placebogruppe signifikant weniger häufig auf.
• +Es liegen keine klinischen Studien mit Enoxaparin gezielt auf die Lungenembolie vor. Es wurde lediglich eine Metaanalyse durchgeführt, welche nur die in therapeutische Studien eingeschlossenen Patienten mit tiefer Venenthrombose und damit einhergehender Lungenembolie umfasste. Diese Metaanalyse ergab für die Patienten-Untergruppen mit tiefer Venenthrombose und zusätzlicher Lungenembolie eine vergleichbare Inzidenz im Hinblick auf die Rekurrenz der Thrombose wie für die Gesamtheit der in diese therapeutischen Studien eingeschlossenen Patienten mit tiefer Venenthrombose.
• -900 Patienten mit symptomatischer TVT der unteren Extremitäten mit oder ohne Lungenembolie (LE) wurden im Spital in eine multizentrische randomisierte Studie mit parallelen Gruppen aufgenommen: 1) Clexane 1,5 mg/kg s.c. einmal täglich, oder 2) Clexane 1 mg/kg s.c. alle 12 Stunden, oder 3) Standardheparin i.v. als Bolus (5'000 I.E.), gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion (so dosiert, dass eine aPTT von 55-85 Sekunden erreicht wurde). Alle Patienten erhielten auch innerhalb von 72 Stunden nach Einleitung der Behandlung mit Clexane oder Standardheparin und während 90 Tagen einen Vitamin-K-Antagonisten mit Dosisanpassung in Abhängigkeit von der Prothrombinzeit, so dass ein INR von 2,0 bis 3,0 erreicht wurde. Die Behandlung mit Clexane oder Standardheparin erfolgte während mindestens 5 Tagen bis zum Erreichen des INR-Zielwerts mit dem Vitamin-K-Antagonisten. Beide Dosierungen von Clexane verminderten das Rezidivrisiko der venösen Thromboembolie (TVT mit oder ohne LE) ähnlich wie die Behandlung mit Standardheparin. Die Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit sind nachfolgend in Tabelle 1 dargestellt.
• +900 Patienten mit symptomatischer TVT der unteren Extremitäten mit oder ohne Lungenembolie (LE) wurden im Spital in eine multizentrische randomisierte Studie mit parallelen Gruppen aufgenommen: 1) Clexane 1,5 mg/kg SK einmal täglich, oder 2) Clexane 1 mg/kg SK alle 12 Stunden, oder 3) Standardheparin i.v. als Bolus (5000 I.E.), gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion (so dosiert, dass eine aPTT von 55–85 Sekunden erreicht wurde). Alle Patienten erhielten auch innerhalb von 72 Stunden nach Einleitung der Behandlung mit Clexane oder Standardheparin und während 90 Tagen einen Vitamin-K-Antagonisten mit Dosisanpassung in Abhängigkeit von der Prothrombinzeit, so dass ein INR von 2,0 bis 3,0 erreicht wurde. Die Behandlung mit Clexane oder Standardheparin erfolgte während mindestens 5 Tagen bis zum Erreichen des INR-Zielwerts mit dem Vitamin-K-Antagonisten. Beide Dosierungen von Clexane verminderten das Rezidivrisiko der venösen Thromboembolie (TVT mit oder ohne LE) ähnlich wie die Behandlung mit Standardheparin. Die Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit sind nachfolgend in Tabelle 1 dargestellt.
• -* 95%-Vertrauensintervall der Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen in Bezug auf die Gesamtanzahl der venösen thromboembolischen Ereignisse:
• +* 95%-Konfidenzintervall der Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen in Bezug auf die Gesamtanzahl der venösen thromboembolischen Ereignisse:
• -Bei 4'716 der 20'479 Patienten wurde eine perkutane Koronarintervention (PCI) unter antithrombotischer Behandlung durchgeführt, die mit dem gleichen Wirkstoff wie nach der Randomisierung erfolgte. Demnach musste die perkutane Koronarintervention (PCI) bei den mit Enoxaparin behandelten Patienten gemäss der in den vorangegangenen Studien festgesetzten Dosierung unter Enoxaparin-Behandlung erfolgen (keine Änderung): Keine zusätzliche Dosis, wenn die letzte subkutane Injektion weniger als 8 Stunden vor Aufblasen des Ballons verabreicht worden war, oder Injektion von 0,3 mg/kg Enoxaparin als IV Bolus, wenn die letzte subkutane Injektion mehr als 8 Stunden vor Aufblasen des Ballons erfolgt war.
• -Enoxaparin hat die Inzidenz des primären Evaluationskriteriums – eine kombinierte Rate von Todesfällen (alle Ursachen) und Myokardinfarktrezidiven in den ersten 30 Tagen nach der Randomisierung – im Vergleich zum unfraktionierten Heparin signifikant gesenkt [9,9% in der Enoxaparin-Gruppe versus 12,0% in der Gruppe mit unfraktioniertem Heparin], wobei das Risiko im Vergleich zum unfraktionierten Heparin um 17% gesenkt wurde (P <0,001).
• +Bei 4716 der 20'479 Patienten wurde eine perkutane Koronarintervention (PCI) unter antithrombotischer Behandlung durchgeführt, die mit dem gleichen Wirkstoff wie nach der Randomisierung erfolgte. Demnach musste die perkutane Koronarintervention (PCI) bei den mit Enoxaparin behandelten Patienten gemäss der in den vorangegangenen Studien festgesetzten Dosierung unter Enoxaparin-Behandlung erfolgen (keine Änderung): Keine zusätzliche Dosis, wenn die letzte subkutane Injektion weniger als 8 Stunden vor Aufblasen des Ballons verabreicht worden war, oder Injektion von 0,3 mg/kg Enoxaparin als IV Bolus, wenn die letzte subkutane Injektion mehr als 8 Stunden vor Aufblasen des Ballons erfolgt war.
• +Enoxaparin hat die Inzidenz des primären Evaluationskriteriums – eine kombinierte Rate von Todesfällen (alle Ursachen) und Myokardinfarktrezidiven in den ersten 30 Tagen nach der Randomisierung – im Vergleich zum unfraktionierten Heparin signifikant gesenkt [9,9% in der Enoxaparin-Gruppe versus 12,0% in der Gruppe mit unfraktioniertem Heparin], wobei das Risiko im Vergleich zum unfraktionierten Heparin um 17% gesenkt wurde (P < 0,001).
• -Die Vorteile der Enoxaparin-Behandlung sind für eine Reihe von Wirksamkeitsergebnissen offensichtlich. Nach 48 Stunden beträgt die Risikoreduktion für eine Myokardinfarktrezidive im Vergleich zur Behandlung mit unfraktioniertem Heparin 35% (P <0,001).
• +Die Vorteile der Enoxaparin-Behandlung sind für eine Reihe von Wirksamkeitsergebnissen offensichtlich. Nach 48 Stunden beträgt die Risikoreduktion für eine Myokardinfarktrezidive im Vergleich zur Behandlung mit unfraktioniertem Heparin 35% (P < 0,001).
• -Die Inzidenz der kombinierten Raten von Todesfällen, Myokardinfarktrezidiven und intrazerebralen Blutungen (ein Kriterium für den netto klinischen Nutzen) war in der Enoxaparin-Gruppe (10,1%) signifikant geringer (P <0,0001) als in der Gruppe mit unfraktioniertem Heparin (12,2%), was eine Reduktion des relativen Risikos um 17% zugunsten der Clexane-Behandlung darstellt.
• +Die Inzidenz der kombinierten Raten von Todesfällen, Myokardinfarktrezidiven und intrazerebralen Blutungen (ein Kriterium für den klinischen Nettonutzen) war in der Enoxaparin-Gruppe (10,1%) signifikant geringer (P < 0,0001) als in der Gruppe mit unfraktioniertem Heparin (12,2%), was eine Reduktion des relativen Risikos um 17% zugunsten der Clexane-Behandlung darstellt.
• -Die mittlere maximale Plasma anti-Xa-Aktivität ist nach 3 bis 5 Stunden erreicht; sie beträgt nach einer Dosis von 20 mg (= 2'000 I.E. anti-Xa) im Mittel 0,2 anti-Xa I.E./ml und nach 40 mg (= 4'000 I.E. anti-Xa) 0,4 anti-Xa I.E./ml.
• -Die mittlere maximale anti-IIa-Aktivität wird nach subkutaner Verabreichung von 40 mg ungefähr nach 4 Stunden erreicht; bei einer Dosis von 20 mg ist sie mit der konventionellen Methode (amidolytic method) nicht messbar. Nach Gabe von 1 mg/kg beträgt das mittlere Maximum der anti-IIa-Aktivität im Plasma ungefähr 0,1 anti-IIa I.E./ml.
• +Die mittlere maximale anti-Xa-Aktivität im Plasma ist nach 3 bis 5 Stunden erreicht; sie beträgt nach einer Dosis von 20 mg (= 2000 I.E. anti-Xa) im Mittel 0,2 anti-Xa I.E./ml und nach 40 mg (= 4000 I.E. anti-Xa) 0,4 anti-Xa I.E./ml.
• +Die mittlere maximale anti-IIa-Aktivität wird nach subkutaner Verabreichung von 40 mg ungefähr nach 4 Stunden erreicht; bei einer Dosis von 20 mg ist sie mit der konventionellen Methode (amidolytic method) nicht messbar.
• -Ein IV Bolus von 30 mg, unmittelbar gefolgt von 1 mg/kg subkutan alle 12 Stunden führte zu einem initialen Maximalwert des Anti-Faktor-Xa-Spiegels von 1,16 I.E./ml (n= 16) und entspricht im Durchschnitt einer Exposition von 88% des Spiegels im Steady-State. Der Steady-State wurde am zweiten Behandlungstag erreicht.
• +Ein IV Bolus von 30 mg, unmittelbar gefolgt von 1 mg/kg subkutan alle 12 Stunden führte zu einem initialen Maximalwert des Anti-Faktor-Xa-Spiegels von 1,16 I.E./ml (n = 16) und entspricht im Durchschnitt einer Exposition von 88% des Spiegels im Steady-State. Der Steady-State wurde am zweiten Behandlungstag erreicht.
• -Enoxaparin ist eine Substanz mit geringer Clearance der anti-Xa-Aktivität. Sie beträgt etwa 0,7-1 l/h nach s.c. Verabreichung. Die Elimination verläuft monophasisch mit einer Halbwertszeit von etwa 4 h nach s.c. Einfachdosis und etwa 7 h nach Mehrfachdosen.
• +Enoxaparin ist eine Substanz mit geringer Clearance der anti-Xa-Aktivität. Sie beträgt etwa 0,7–1 l/h nach SK Verabreichung. Die Elimination verläuft monophasisch mit einer Halbwertszeit von etwa 4 h nach SK Einfachdosis und etwa 7 h nach Mehrfachdosen.
• -Niereninsuffizienz: Es wurde eine lineare Beziehung zwischen der anti-Xa-Aktivität Plasmaclearance und der Kreatininclearance im Fliessgleichgewicht beobachtet. Dies bedeutet eine verringerte Ausscheidung von Enoxaparin bei reduzierter Nierenfunktion. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <30 ml/min) steigt die AUC in Fliessgleichgewicht nach wiederholter täglicher Verabreichung von 40 mg s.c. um durchschnittlich 65% an (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Dosierung/Anwendung», Spezielle Dosierungsanweisungen, Niereninsuffizienz).
• +Niereninsuffizienz: Es wurde eine lineare Beziehung zwischen der anti-Xa-Aktivität Plasmaclearance und der Kreatininclearance im Fliessgleichgewicht beobachtet. Dies bedeutet eine verringerte Ausscheidung von Enoxaparin bei reduzierter Nierenfunktion. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <30 ml/min) steigt die AUC in Fliessgleichgewicht nach wiederholter täglicher Verabreichung von 40 mg SK um durchschnittlich 65% an (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Spezielle Dosierungsanweisung – Niereninsuffizienz»).
• -Ältere Patienten: eine Dosisanpassung ist nicht notwendig (siehe «Dosierung/Anwendung», Spezielle Dosierungsanweisungen, Ältere Patienten und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Hämodialyse: Die Eliminationsrate ist unverändert bei Patienten unter Dialyse.
• +Ältere Patienten: eine Dosisanpassung ist nicht notwendig (siehe «Spezielle Dosierungsanweisung – Ältere Patienten» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Hämodialyse: Die Eliminationsrate ist bei Patienten unter Dialyse unverändert.
• -SK Injektion: nicht mischen mit anderen Medikamenten.
• -Intravenöse Injektion (Bolus): nur bei STEMI-Indikation. Enoxaparin kann mit 0,9%iger Kochsalzlösung oder 5%iger Glukoselösung sicher verabreicht werden, darf aber nicht mit anderen Medikamenten gemixt oder zusammen mit diesen verabreicht werden.
• +SK Injektion: nicht mit anderen Arzneimitteln mischen.
• +Intravenöse Injektion (Bolus): nur bei STEMI-Indikation. Enoxaparin kann mit 0,9%iger Kochsalzlösung oder 5%iger Glukoselösung sicher verabreicht werden, darf aber nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder zusammen mit diesen verabreicht werden.
• -Verfalldatum «EXP» auf der Packung beachten.
• -Die Durchstechflasche Clexane multi soll nach Anbruch nicht länger als 28 Tage aufbewahrt werden.
• +Verfalldatum («EXP») auf der Packung beachten.
• +Der Mehrdosenbehälter Clexane multi darf nach Anbruch nicht länger als 28 Tage aufbewahrt werden.
• -Bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufbewahren. Nicht einfrieren!
• +Bei Raumtemperatur (15–25 °C) aufbewahren. Nicht einfrieren!
• -Dezember 2018.
• +August 2023.