• -Eine Flasche mit 1300-1900 mg bzw. 2600-3800 mg Gesamtprotein enthält als Wirkstoff 1 bzw. 2 g Fibrinogen aus Humanplasma.
• +Eine Flasche enthält als Wirkstoff 1 bzw. 2 g Fibrinogen aus Humanplasma.
• -Nach Auflösung des Pulvers mit Wasser für Injektionszwecke enthält die Lösung als Wirkstoff 1 bzw. 2 g Fibrinogen vom Menschen pro Flasche.
• +Nach Auflösung des Pulvers mit 50 ml (Haemocomplettan P 1 g) beziehungsweise 100 ml (Haemocomplettan P 2 g) Wasser für Injektionszwecke enthält die Lösung 20 mg/ml Fibrinogen vom Menschen.
• +Der Gehalt an gerinnungsfähigem Fibrinogen wird gemäss der Ph. Eur. Monographie für humanes Fibrinogen bestimmt.
• +Hilfsstoffe:
• +Natrium 164 mg (7.1 mmol) pro g Fibrinogen.
• -·erhöhten Verlustes
• +·erhöhten Verlustes.
• -Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Bestandteilen des Präparates. Manifeste Thrombosen oder Herzinfarkt, ausser bei lebensbedrohlichen Blutungen.
• +Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung. Manifeste Thrombosen oder Herzinfarkt, ausser bei lebensbedrohlichen Blutungen.
• -Bei Patienten mit bekannten allergoiden Reaktionen auf das Präparat (mit Symptomen wie generalisierter Nesselsucht, Hautrötung, Blutdruckabfall, Atembeschwerden) können Antihistaminika und Kortikosteroide vorbeugend verabreicht werden.
• +Es besteht ein Thromboserisiko, wenn Patienten mit kongenitalem Mangel mit humanem Fibrinogenkonzentrat behandelt werden, insbesondere bei der Gabe hoher Dosen sowie bei wiederholter Dosierung. Patienten, die humanes Fibrinogenkonzentrat erhalten, sollen engmaschig auf Zeichen oder Symptome einer Thrombose überwacht werden.
• +Wegen der potentiellen Gefahr thromboembolischer Komplikationen oder einer Verbrauchskoagulopathie (DIC) ist bei der Anwendung von Haemocomplettan P Vorsicht geboten bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung oder Myokardinfarkt, Lebererkrankungen, vor und nach Operationen, bei Neugeborenen oder bei Patienten mit Risiko einer Thromboembolie. In jedem dieser Fälle soll der mögliche Nutzen einer Therapie mit Haemocomplettan P gegen das mögliche Risiko solcher Komplikationen abgewogen werden. Patienten, die Haemocomplettan P erhalten, sollen daher engmaschig auf Zeichen einer Thrombose oder Verbrauchskoagulopathie (DIC) beobachtet werden.
• +Der erworbene Fibrinogenmangel geht einher mit tiefen Plasmakonzentrationen aller Gerinnungsfaktoren (nicht nur Fibrinogen) sowie Inhibitoren. Eine Behandlung mit Blutprodukten, die Koagulationsfaktoren enthalten, sollte daher in Erwägung gezogen werden (mit oder ohne gleichzeitiger Verwendung von Fibrinogen) Eine sorgfältige Überwachung des Gerinnungssystem ist notwendig.
• +Bei Auftreten von allergisch-anaphylaktischen Reaktionen sollte die Anwendung des Präparates sofort abgebrochen werden. Die aktuellen medizinischen Richtlinien zur Schockbehandlung sind zu beachten.
• -Patienten, die Haemocomplettan P erhalten, sollen engmaschig auf Zeichen einer Thrombose oder Verbrauchskoagulopathie (DIC) beobachtet werden. Insbesondere Dysfibrinogenämien können zu einer Thromboseneigung führen. In diesen Fällen ist eine Fibrinogensubstitution kontraindiziert.
• -Wegen der potentiellen Gefahr thromboembolischer Komplikationen oder einer Verbrauchskoagulopathie (DIC) ist bei der Anwendung von Haemocomplettan P Vorsicht geboten bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung oder Myokardinfarkt, Lebererkrankungen, nach Operationen, bei Neugeborenen oder bei Patienten mit Risiko einer Thromboembolie. In jedem dieser Fälle soll der mögliche Nutzen einer Therapie mit Haemocomplettan P gegen das mögliche Risiko solcher Komplikationen abgewogen werden.
• -Bei der Therapie von Blutungen aufgrund eines erworbenen Fibrinogenmangels sollte berücksichtigt werden, dass je nach Art der primären Erkrankung neben Fibrinogen noch weitere Gerinnungsfaktoren vermindert sein können. Dies gilt vor allem bei Lebererkrankungen. Ausser der Verabreichung von Haemocomplettan P kann in diesen Fällen eine komplexe Therapie erforderlich sein, die sowohl die Gerinnungshemmung als auch Gerinnungsförderung situationsgerecht berücksichtigt.
• -Bei der Therapie der Verbrauchskoagulopathie ist zu beachten, dass eine Substitution von Gerinnungsfaktoren nur erfolgen darf, wenn die Hyperkoagulabilität zuvor ausreichend kompensiert wurde, z.B. durch Normalisierung des Antithrombin-Spiegels.
• +Im Falle einer Substitutionstherapie mit Gerinnungsfaktoren wurden bei anderen kongenitalen Mangelerkrankungen Antikörperreaktionen beobachtet. Zur Zeit liegen hierzu aber keine Daten für Fibrinogen vor.
• +Wichtige Information über spezifische Hilfsstoffe von Haemocomplettan P
• +Haemocomplettan P enthält bis zu 164 mg (7.1 mmol) Natrium pro g Fibrinogen. Dies entspricht 11.5 mg (0.5 mmol) Natrium pro kg Körpergewicht des Patienten falls dieser mit der empfohlenen Dosis von 70 mg Fibrinogen pro kg Körpergewicht behandelt wird. Dies sollte von Patienten, die eine salzarme Diät einhalten sollen, beachtet werden.
• -Es liegen keine Daten zur Fertilität vor.
• -Virale Sicherheit:
• -Haemocomplettan P wird aus humanem Plasma hergestellt. Standardmassnahmen zur Verhinderung von Infektionen durch den Einsatz von aus Blut oder Blutplasma hergestellten Arzneimitteln schliessen die Auswahl der Spender und das Screening der einzelnen Spenden und Plasmapools auf spezifische Infektionsmarker sowie effektive Schritte zur Inaktivierung/Eliminierung von Viren im Herstellverfahren ein. Dennoch kann bei der Verabreichung von Arzneimitteln aus menschlichem Blut oder Blutplasma die Möglichkeit der Übertragung von Krankheitserregern nicht vollständig ausgeschlossen werden. Dasselbe gilt auch für bislang unbekannte Viren oder neu aufgetretene Viren und andere Pathogene.
• +Zu den Auswirkungen von Haemocomplettan P auf die Fertilität beim Menschen liegen keine Daten vor.
• +Virale Sicherheit
• +Standardmassnahmen zur Verhinderung von Infektionen durch den Einsatz von aus Blut oder Blutplasma hergestellten Arzneimitteln schliessen die Auswahl der Spender und das Screening der einzelnen Spenden und Plasmapools auf spezifische Infektionsmarker sowie effektive Schritte zur Inaktivierung/Eliminierung von Viren im Herstellverfahren ein. Dennoch kann bei der Verabreichung von Arzneimitteln aus menschlichem Blut oder Blutplasma die Möglichkeit der Übertragung von Krankheitserregern nicht vollständig ausgeschlossen werden. Dasselbe gilt auch für bislang unbekannte Viren oder neu aufgetretene Viren und andere Pathogene.
• -Für andere, nicht-umhüllte Viren, wie z.B. Parvovirus B19, können die getroffenen Massnahmen von eingeschränktem Wert sein. Parvovirus B19 kann schwere Krankheitsbilder hervorrufen insbesondere bei immungeschwächten Personen und bei seronegativen Schwangeren (Infektion der Frucht, Abort) oder bei Personen mit erhöhter Produktion roter Blutkörperchen (z.B. bei hämolytischer Anämie).
• -Für Patienten, die regelmässig Präparate aus menschlichem Blut oder Plasma (einschliesslich Haemocomplettan P) erhalten, wird ein angemessener Hepatitis Impfschutz (Hepatitis A und Hepatitis B) empfohlen.
• -Es wird empfohlen bei jeder Verabreichung von Haemocomplettan P an einen Patienten Name und Chargennummer des Präparates zu dokumentieren, um einen Zusammenhang zwischen Patient und Produktecharge herzustellen.
• +Für andere, nicht-umhüllte Viren, wie z.B. Parvovirus B19, können die getroffenen Massnahmen von eingeschränktem Wert sein.
• +Parvovirus B19 kann schwere Krankheitsbilder hervorrufen insbesondere bei immungeschwächten Personen und bei seronegativen Schwangeren (Infektion der Frucht, Abort) oder bei Personen mit erhöhter Produktion roter Blutkörperchen (z.B. bei hämolytischer Anämie).
• +Für Patienten, die regelmässig menschliche Fibrinogenpräparate erhalten, sollte ein angemessener Impfschutz (Hepatitis A und Hepatitis B) in Betracht gezogen werden.
• +Es wird dringend empfohlen bei jeder Verabreichung von Haemocomplettan P an einen Patienten Name und Chargennummer des Präparates zu dokumentieren, um einen Zusammenhang zwischen Patient und Produktecharge herzustellen.
• -Die Sicherheit von Haemocomplettan P in der Schwangerschaft oder Stillzeit wurde bislang nicht in kontrollierten klinischen Studien geprüft. Untersuchungen am Tier sind unzureichend für die Beurteilung der Auswirkungen auf die Fortpflanzungsfähigkeit, die Entwicklung des Embryos oder Foetus, den Schwangerschaftsverlauf und die vor-/nachgeburtliche Entwicklung.
• +Die Sicherheit von Haemocomplettan P in der Schwangerschaft oder Stillzeit wurde bislang nicht in kontrollierten klinischen Studien geprüft. Untersuchungen am Tier sind unzureichend für die Beurteilung der Auswirkungen auf die Fortpflanzungsfähigkeit, die Entwicklung des Embryos oder Fötus, den Schwangerschaftsverlauf und die vor-/nachgeburtliche Entwicklung.
• +Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• +Allergische oder anaphylaktische Reaktionen werden gelegentlich beobachtet. Ereignisse, die im Zusammenhang mit allergisch-anaphylaktischen Reaktionen berichtet wurden, schliessen generalisierte Nesselsucht, Hautrötungen, Atembeschwerden, Tachykardie, Brechreiz, Erbrechen, Schüttelfrost, Fieber, Brustschmerzen, Husten, Hypotonie und anaphylaktischen Schock mit ein (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Das Risiko thromboembolischer Ereignisse (TEE) nach der Anwendung von Fibrinogenkonzentrat wird in der untenstehenden Tabelle näher beschrieben entsprechend den Erfahrungen aus klinischen Untersuchungen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Fieber wurde sehr häufig beobachtet.
• +Tabellarische Darstellung der unerwünschten Wirkungen
• +In der Tabelle werden die in klinischen Studien und aufgrund von post-marketing Erfahrungen nachgewiesenen unerwünschten Wirkungen aufgeführt. Die angegebenen Häufigkeiten basieren auf der Analyse der Daten zweier von der Herstellerfirma gesponserter klinischer Studien in Aorta-Chirurgie.
• +Die berechnete Häufigkeit basiert auf der Inzidenzrate ohne Berücksichtigung der Häufigkeit im Vergleichsarm.
• +
• -Erkrankungen des Immunsystems Allergische oder anaphylaktische Reaktionen (wie z.B. generalisierte Nesselsucht, Hautrötung, Blutdruckabfall, Atembeschwerden) Selten
• -Gefässerkrankungen Thromboembolische Komplikationen (bis hin zum Herzinfarkt oder zur Lungenembolie) siehe auch Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» Sehr selten
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Anstieg der Körpertemperatur Selten
• +Erkrankungen des Immunsystems Allergische oder anaphylaktische Reaktionen Gelegentlich
• +Gefässerkrankungen Thromboembolische Komplikationen* Häufig
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Fieber Sehr häufig
• +
• +* Einzelfälle mit fatalem Ausgang
• +Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• +Die Studie BI3023_2002 ist eine Phase-II-Studie mit humanem Fibrinogenkonzentrat (FCH) im Vergleich zu Plazebo (physiologische Kochsalzlösung) bei Probanden mit akuten Blutungen bei Aorta-Wiederherstellungschirurgie. Die Studie BI3023-3002 ist eine Phase-II-Studie mit FCH im Vergleich zu Plazebo (physiologische Kochsalzlösung) zur Kontrolle von Blutungen während komplizierten kardiovaskulären chirurgischen Massnahmen. In der Studie BI3023_2002 (N=61) traten TEE in den Fibrinogen- und Plazebogruppen ähnlich häufig auf. In der Studie BI3023_3002 (N=152) traten TEE in der Plazebogruppe häufiger auf als in der FCH Gruppe.
• +Inzidenzraten bekannter unerwünschter Wirkungen in den von der Herstellfirma gesponserten klinischen Studien (BI3023_2002 und BI3023_3002):
• +Unerwünschte Wirkungen FCH (N=107) Plazebo (N=106)
• +Fieber 11 (10.4%) 5 (4.7%)
• +Thromboembolische Komplikationen 8 (7.4%) 11 (10.4%)
• +Allergische oder anaphylaktische Reaktionen 1 (0.9%) 0
• -Bei Auftreten von allergoiden/anaphylaktoiden Reaktionen ist Haemocomplettan P sofort abzusetzen (z.B. Unterbrechung der Injektion/Infusion) und eine situationsgerechte Behandlung einzuleiten.
• -Die aktuellen medizinischen Richtlinien zur Schockbehandlung sind zu beachten (siehe auch Kap. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Informationen zum Infektionsrisiko siehe auch Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Informationen zur Virussicherheit siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Um eine Überdosierung zu vermeiden ist eine regelmässige Überwachung der Plasmaspiegel von Fibrinogen während der Behandlung angezeigt (siehe auch «Dosierung/Anwendung»).
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: Hämostyptika/Antihämorrhagika,
• +Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagika, humanes Fibrinogen
• -Wirkungsmechanismus:
• -Fibrinogen wird unter dem Einfluss von Thrombin, aktiviertem Gerinnungsfaktor XIII (F XIIIa) und Calciumionen zu einem festen, mechanisch belastbaren dreidimensionalen Fibrinnetz umgewandelt, das die plasmatische Blutstillung bewirkt.
• +Wirkungsmechanismus
• +Fibrinogen (Gerinnungsfaktor I) wird unter dem Einfluss von Thrombin, aktiviertem Gerinnungsfaktor XIII (F XIIIa) und Calciumionen zu einem festen, mechanisch belastbaren dreidimensionalen Fibrinnetz umgewandelt, das die plasmatische Blutstillung bewirkt.
• +Die Anwendung von humanem Fibrinogen führt zu einer Erhöhung des plasmatischen Fibrinogenspiegels und kann Gerinnungsstörungen bei Patienten mit Fibrinogenmangel vorübergehend korrigieren.
• +Die pivotale Phase II Studie untersuchte die Pharmakokinetik von Einzeldosen (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik») und lieferte Wirksamkeitsdaten anhand der Bestimmung des MCF (maximale Gerinnselfestigkeit) Wertes als Surrogatendpunkt sowie Daten zur Sicherheit. Für jeden Studienteilnehmer wurde der MCF-Wert vor (Baseline) und eine Stunde nach Gabe einer Einzeldosis von 70 mg/kg Körpergewicht Haemocomplettan bestimmt. Haemocomplettan P zeigte einen wirksamen Anstieg des thrombelastometrisch gemessenen MCF Wertes bei Patienten mit kongenitalem Fibrinogenmangel (Afibrinogenämie).
• +
• -Haemocomplettan P 1 g/2 g verhält sich beim Abbau im Organismus wie das körpereigene Fibrinogen.
• -Pharmakinetische Untersuchungen bei Kindern liegen keine vor.
• +Haemocomplettan P verhält sich beim Abbau im Organismus wie das körpereigene Fibrinogen.
• +Eine pharmakokinetische Studie untersuchte die Pharmakokinetik vor und nach einer Einfachgabe von humanem Fibrinogenkonzentrat bei Patienten mit kongenitaler Afibrinogenämie. Diese prospektive, offene, unkontrollierte Multicenterstudie umfasste 5 weibliche und 10 männliche Patienten im Alter von 8 bis 61 Jahren (2 Kinder, 3 Jugendliche, 10 Erwachsene).Die mediane Dosierung betrug 77.0 mg/kg KG (Bereich 76.6-77.4 mg/kg).
• +Zur Bestimmung der Fibrinogenaktivität vor Beginn der Infusion bis 14 Tage nach Ende der Infusion wurden Blutproben von 15 Patienten (davon waren 14 Patienten auswertbar) gesammelt. Zusätzlich wurde die inkrementelle in vivo Recovery (IVR; d.h. der maximale Anstieg des Fibrinogenplasmaspiegels pro mg/kg KG Dosis) aus Spiegeln bis zu 4 Stunden nach der Infusion bestimmt. Die mediane inkrementelle IVR war 1.7 (Bereich 1.30-2.73) mg/dl pro mg/kg KG. Die Tabelle zeigt die pharmakokinetischen Ergebnisse.
• +Pharmakokinetische Ergebnisse für Fibrinogenaktivität:
• +Parameter (n=14) Mittelwert ± SD Median (Bereich)
• +t½ [h] 78.7 ± 18.13 77.1 (55.73-117.26)
• +Cmax [g/l] 1.4 ± 0.27 1.3 (1.00-2.10)
• +AUC für Dosis von 70 mg/kg [h•mg/ml] 124.3 ± 24.16 126.8 (81.73-156.40)
• +Extrapolierter Teil der AUC [%] 8.4 ± 1.72 7.8 (6.13-12.14)
• +Cl [ml/h/kg] 0.59 ± 0.13 0.55 (0.45-0.86)
• +MRT [h] 92.8 ± 20.11 85.9 (66.14-126.44)
• +Vss [ml/kg] 52.7 ± 7.48 52.7 (36.22-67.67)
• +IVR [mg/dl per mg/kg KG] 1.8 ± 0.35 1.7 (1.30-2.73)
• +
• +t½ = terminale Halbwertszeit, h = Stunde, Cmax = maximale Fibrinogenkonzentration im Plasma nach 4 Stunden, AUC = Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve, Cl = Clearance, MRT = mittlere Verweildauer, Vss = Verteilungsvolumen bei steady state, SD = Standardabweichung
• +IVR = in vivo Recovery, KG = Körpergewicht
• -Die Untersuchungen an Labortieren mit einmaliger Dosierung ergaben keinen Hinweis auf ein toxikologisches Potential von Haemocomplettan P für die Anwendung am Menschen.
• -Toxizitätsstudien an Tieren mit mehrfacher Dosisgabe sind wegen immunologischer Reaktionen auf heterologe Proteine nicht sinnvoll durchzuführen.
• -Da klinische Erfahrungen keinen Hinweis auf onkogene oder mutagene Wirkungen durch Fibrinogen vom Menschen ergeben, werden Tierversuche als nicht notwendig erachtet.
• +Tierexperimentelle Studien mit einmaliger Dosierung ergaben keinen Hinweis auf ein toxikologisches Potential von Haemocomplettan P für die Anwendung am Menschen.
• +Tierstudien mit mehrmaliger Dosierung können nicht sinnvoll durchgeführt werden, da aufgrund der Verabreichung heterologer humaner Proteine Antikörper gebildet werden.
• -Haemocomplettan P soll nicht mit anderen Arzneimitteln, Lösungs- oder Verdünnungsmitteln vermischt und muss über einen separaten Zugang verabreicht werden.
• -Hinweis für Patienten mit salzarmer Diät
• -Haemocomplettan P enthält Natriumchlorid und kann deshalb bei Patienten ungünstig sein, die eine salzarme Diät einhalten sollen.
• +Haemocomplettan P soll nicht mit anderen Arzneimitteln, Lösungs- oder Verdünnungsmitteln ausser den im Abschnitt Hinweise zur Handhabung erwähnten vermischt werden.
• -Haemocomplettan P ist bei 2-25 °C in der geschlossenen Originalverpackung, um den Inhalt vor Licht zu schützen aufzubewahren. Nicht einfrieren!
• +Haemocomplettan P ist bei max. 25 °C in der geschlossenen Originalverpackung, um den Inhalt vor Licht zu schützen, aufzubewahren. Nicht einfrieren!
• -Nach Rekonstitution sollte das gelöste Präparat möglichst sofort verbraucht werden. Die rekonstituierte Lösung kann bei Raumtemperatur bis max. 25 °C bis zu 8 Stunden aufbewahrt werden.
• +Die physiko-chemische Stabilität für das gelöste Produkt ist für 8 Stunden bei Raumtemperatur (bis max. 25 °C) belegt. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das gelöste Produkt sofort nach Lösung verbraucht werden. Falls das gelöste Produkt nicht sofort angewendet wird, soll eine Aufbewahrung 8 Stunden bei Raumtemperatur (max. 25 °C) nicht überschreiten. Das gelöste Produkt nicht im Kühlschrank aufbewahren.
• +Zubereitung und Verabreichung müssen unter aseptischen Bedingungen erfolgen. Das gelöste Produkte sollte vor der Administration visuell auf Partikel und Verfärbungen kontrolliert werden. Die Lösung sollte fast farblos bis gelblich, klar bis leicht opaleszent und von neutralem pH sein. Trübe Lösungen oder Lösungen mit Rückständen (Niederschlägen/Partikeln) dürfen nicht verwendet werden.
• -Man erhält eine farblose bis gelbliche, klare bis leicht opaleszente und pH-neutrale Lösung. Das zubereitete Präparat muss sofort verabreicht werden. Es ist darauf zu achten, dass kein Blut in mit Präparat gefüllte Behältnisse gelangt.
• +·Das zubereitete Präparat soll sofort über einen separaten Venenzugang verabreicht werden.
• +·Es ist darauf zu achten, dass kein Blut in mit Präparat gefüllte Behältnisse gelangt.
• -1 Infusionsflasche zu 1 g Fibrinogen vom Menschen (B)
• -1 Infusionsflasche zu 2 g Fibrinogen vom Menschen (B)
• +1 Flasche zu 1 g Fibrinogen vom Menschen (B)
• +1 Flasche zu 2 g Fibrinogen vom Menschen (B)
• -August 2014.
• +August 2016.