• -Die durchschnittliche Tagesdosis, im Allgemeinen gleichmässig auf zwei Gaben täglich verteilt und am besten zu Beginn einer Mahlzeit eingenommen, beträgt in den meisten Fällen: 25 mg/kg bei Neugeborenen und bei Kindern, 20-25 mg/kg bei Jugendlichen, 20 mg/kg bei Erwachsenen und 15-20 mg/kg bei älteren Patienten.
• -Depakine wird nach Möglichkeit eingeschlichen, wobei mit Tagesdosen von 10–15 mg/kg begonnen wird, die schrittweise alle zwei bis drei Tage erhöht werden, so dass die optimale Dosis etwa innerhalb einer Woche erreicht wird. Eine Beobachtungsphase kann eingelegt werden, wenn in Monotherapie folgende Dosierungen erreicht sind: bei älteren Patienten 15 mg/kg/Tag, bei Erwachsenen und Jugendlichen 20 mg/kg/Tag und bei Säuglingen bzw. Kindern 25 mg/kg/Tag. Erweist sich die klinische Wirksamkeit als zufriedenstellend, wird die erreichte Dosierung beibehalten.
• -Tägliche Dosen von über 25 mg/kg bei älteren Patienten, von über 30 mg/kg bei Erwachsenen und Jugendlichen, von über 35 mg/kg bei Kindern und Säuglingen sind, vor allem bei Monotherapie, nur selten notwendig.
• -Können die Anfälle mit diesen Dosen nicht kontrolliert werden, so kann die Dosissteigerung fortgesetzt werden; bei Tagesdosen von über 50 mg/kg ist die Verteilung auf drei Gaben pro Tag vorzuziehen, und es sind verstärkt klinische und biologische Kontrollen vorzusehen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die durchschnittliche Tagesdosis, im Allgemeinen gleichmässig auf zwei Gaben täglich verteilt und am besten zu Beginn einer Mahlzeit eingenommen, beträgt in den meisten Fällen: 25 mg/kg bei Neugeborenen und bei Kindern, 20-25 mg/kg bei Jugendlichen, 20 mg/kg bei Erwachsenen und 15-20 mg/kg bei älteren Patienten. Depakine wird nach Möglichkeit eingeschlichen, wobei mit Tagesdosen von 10–15 mg/kg begonnen wird, die schrittweise alle zwei bis drei Tage erhöht werden, so dass die optimale Dosis etwa innerhalb einer Woche erreicht wird. Eine Beobachtungsphase kann eingelegt werden, wenn in Monotherapie folgende Dosierungen erreicht sind: bei älteren Patienten 15 mg/kg/Tag, bei Erwachsenen und Jugendlichen 20 mg/kg/Tag und bei Säuglingen bzw. Kindern 25 mg/kg/Tag. Erweist sich die klinische Wirksamkeit als zufriedenstellend, wird die erreichte Dosierung beibehalten.
• +Tägliche Dosen von über 25 mg/kg bei älteren Patienten, von über 30 mg/kg bei Erwachsenen und Jugendlichen, von über 35 mg/kg bei Kindern und Säuglingen sind, vor allem bei Monotherapie, nur selten notwendig. Können die Anfälle mit diesen Dosen nicht kontrolliert werden, so kann die Dosissteigerung fortgesetzt werden; bei Tagesdosen von über 50 mg/kg ist die Verteilung auf drei Gaben pro Tag vorzuziehen, und es sind verstärkt klinische und biologische Kontrollen vorzusehen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei schon vorgängig mit oralen Depakine-Formen eingestellten Patienten wird dieselbe Dosierung durch kontinuierliche oder wiederholte Infusion verabreicht (z. B.: ein Patient, der mit 25 mg/kg täglich gut eingestellt ist, erhält eine Depakine-Infusion von 1 mg/kg/Stunde).
• -Bei Patienten, die noch nie mit Depakine behandelt wurden, erfolgt die Therapie einschleichend, d.h. zu Beginn wird langsam (3–5 Minuten) intravenös eine Dosis injiziert, die je nach Körpergewicht (KG) zwischen 400–800 mg liegt (5–10 mg/kg maximal). Durch kontinuierliche oder wiederholte Infusion wird bis zu einer Maximaldosis von 40 mg/kg pro Tag weiterbehandelt. Die parenterale Therapie sollte nur so lange fortgesetzt werden, bis der Zustand des Patienten einen Übergang zur oralen Depakine-Therapie erlaubt.
• +Bei schon vorgängig mit oralen Depakine-Formen eingestellten Patienten wird dieselbe Dosierung durch kontinuierliche oder wiederholte Infusion verabreicht (z. B.: ein Patient, der mit 25 mg/kg täglich gut eingestellt ist, erhält eine Depakine-Infusion von 1 mg/kg/Stunde). Bei Patienten, die noch nie mit Depakine behandelt wurden, erfolgt die Therapie einschleichend, d.h. zu Beginn wird langsam (3–5 Minuten) intravenös eine Dosis injiziert, die je nach Körpergewicht (KG) zwischen 400–800 mg liegt (5–10 mg/kg maximal). Durch kontinuierliche oder wiederholte Infusion wird bis zu einer Maximaldosis von 40 mg/kg pro Tag weiterbehandelt.
• +Die parenterale Therapie sollte nur so lange fortgesetzt werden, bis der Zustand des Patienten einen Übergang zur oralen Depakine-Therapie erlaubt.
• -Bei einer Kombination mit anderen Antiepileptika wird mit Natriumvalproat in gleicher Weise eingeschlichen wie bei primärer Monotherapie. Die mittlere Tagesdosis bewegt sich im Allgemeinen ebenfalls auf gleicher Höhe wie bei der Monotherapie. In bestimmten Fällen kann es sich aber als notwendig erweisen, sie gegenüber der Monotherapie um 5–10 mg/kg zu erhöhen.
• -Selbstverständlich müssen auch die Interaktionen mit den gleichzeitig benutzten anderen Antiepileptika berücksichtigt werden (siehe «Interaktionen»).
• +Bei einer Kombination mit anderen Antiepileptika wird mit Natriumvalproat in gleicher Weise eingeschlichen wie bei primärer Monotherapie. Die mittlere Tagesdosis bewegt sich im Allgemeinen ebenfalls auf gleicher Höhe wie bei der Monotherapie. In bestimmten Fällen kann es sich aber als notwendig erweisen, sie gegenüber der Monotherapie um 5–10 mg/kg zu erhöhen. Selbstverständlich müssen auch die Interaktionen mit den gleichzeitig benutzten anderen Antiepileptika berücksichtigt werden (siehe «Interaktionen»).
• -Oral
• -Die Lösung zum Einnehmen ist mit einem halben Glas Leitungswasser, Milch oder einem anderen alkoholfreien Getränk einzunehmen. Die Lösung zum Einnehmen mit der beigelegten Dosierungsspritze verabreichen (siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»).
• -Parenteral
• -Herstellung der gebrauchsfertigen Injektions-/Infusionslösung (siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»).
• +Oral: Die Lösung zum Einnehmen ist mit einem halben Glas Leitungswasser, Milch oder einem anderen alkoholfreien Getränk einzunehmen. Die Lösung zum Einnehmen mit der beigelegten Dosierungsspritze verabreichen (siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»).
• +Parenteral: Herstellung der gebrauchsfertigen Injektions-/Infusionslösung (siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»).
• -·Depakine ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert, ausser wenn keine alternative Therapie in Frage kommt und nachdem die Patientin im Detail über die Risiken informiert wurde (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -·Depakine ist bei Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert, ausser wenn alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt sind (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• +·Bei schwangeren Frauen, ausser wenn keine alternative Therapie in Frage kommt und nachdem die Patientin im Detail über die Risiken informiert wurde (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• +·Bei Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter, ausser wenn alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt sind (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Schwangerschaftsverhütungsprogramm Valproat ist ein starkes Teratogen, das ein erhöhtes Risiko für kongenitale Fehlbildungen und neurologische Entwicklungsstörungen bei Kindern mit sich bringt, die Valproat in utero ausgesetzt sind (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»). Depakine ist in den folgenden Fällen kontraindiziert: ·Depakine ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert, ausser wenn keine alternative Therapie in Frage kommt und nachdem die Patientin im Detail über die Risiken informiert wurde (siehe «Kontraindikationen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»). ·Depakine ist bei Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert, ausser wenn alle Bedingungen dieses Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt sind (siehe «Kontraindikationen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»). Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms: Der verschreibende Arzt muss Folgendes sicherstellen: ·Die individuelle Situation wird beurteilt. Die Patientin wird dabei in das Gespräch einbezogen, um zu gewährleisten, dass sie das Programm unterstützt, um die Therapieoptionen zu besprechen und um sicherzustellen, dass ihr die Risiken und die erforderlichen Massnahmen zur Verringerung dieser Risiken bewusst sind. ·Das Risiko des Eintretens einer Schwangerschaft wird bei allen Patientinnen beurteilt. ·Die Patientin ist sich der Risiken für kongenitale Fehlbildungen und neurologische Entwicklungsstörungen bei Kindern bewusst, die Valproat in utero ausgesetzt sind, und hat diese verstanden. Sie kennt auch den Umfang dieser Risiken. ·Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, vor Behandlungsbeginn und bei Bedarf während der Behandlung einen Schwangerschaftstest durchzuführen. ·Die Patientin wurde im Hinblick auf die Empfängnisverhütung beraten und ist in der Lage, die Vorgaben zur Verwendung einer wirksamen Verhütung ohne Unterbrechung über die gesamte Dauer der Behandlung mit Valproat zu befolgen (weitere Details sind der Unterrubrik «Empfängnisverhütung» in diesem Kasten zu entnehmen). ·Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, dass ein im Bereich der Behandlung von Epilepsie erfahrener Facharzt regelmässig (mindestens jährlich) die Behandlung überprüft. ·Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, ihren Arzt aufzusuchen, sobald sie eine Schwangerschaft plant, um diese rechtzeitig zu besprechen und vor der Empfängnis auf alternative therapeutische Optionen zurückzugreifen – und zwar vor Ende der Empfängnisverhütung. ·Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, im Falle einer Schwangerschaft unverzüglich ihren Arzt aufzusuchen. ·Die Patientin hat die Patienteninformationsbroschüre erhalten. ·Die Patientin hat erklärt, die Risiken und die mit der Einnahme von Valproat erforderlichen Vorsichtsmassnahmen verstanden zu haben (jährlich auszufüllendes Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung). Diese Bedingungen betreffen auch Frauen, die nicht sexuell aktiv sind, ausser wenn der verschreibende Arzt der Ansicht ist, dass eindeutige Gründe für die Annahme vorliegen, dass kein Schwangerschaftsrisiko besteht. Der Apotheker (oder der Arzt, falls er das Arzneimittel abgibt) muss Folgendes sicherstellen: ·Die Patientenkarte wird bei jeder Valproat-Abgabe ausgehändigt und die Patientin versteht ihren Inhalt. ·Die Patientin wird informiert, dass sie die Behandlung mit Valproat nicht selbst beenden darf und sich sofort an einen Facharzt wenden muss, wenn sie eine Schwangerschaft plant oder vermutet. Mädchen ·Die verschreibenden Ärzte müssen sicherstellen, dass die Eltern/Betreuungspersonen von Mädchen die Notwendigkeit verstehen, sich so schnell wie möglich an den Facharzt zu wenden, sobald bei den Mädchen, die Valproat einnehmen, die ersten Menstruationsblutungen auftreten. ·Der verschreibende Arzt muss sicherstellen, dass die Eltern/Betreuungspersonen von Mädchen mit ersten Menstruationsblutungen vollständige Informationen zu den Risiken von kongenitalen Fehlbildungen und neurologische Entwicklungsstörungen bei Kindern erhalten, die Valproat in utero ausgesetzt sind, sowie zum Umfang dieser Risiken. ·Bei Patientinnen, bei denen die ersten Menstruationsblutungen aufgetreten sind, muss der verschreibende Facharzt jährlich die Notwendigkeit einer Behandlung mit Valproat neu beurteilen und alle alternativen therapeutischen Optionen in Betracht ziehen. Falls Valproat die einzige geeignete Behandlung ist, müssen die Notwendigkeit, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, sowie alle anderen Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms besprochen werden. Der Facharzt muss alles tun, um Mädchen vor Eintritt ins Erwachsenenalter auf eine alternative Behandlung umzustellen. Schwangerschaftstest Vor Beginn der Behandlung mit Valproat ist eine Schwangerschaft auszuschliessen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter darf die Behandlung mit Valproat nicht ohne einen negativen Schwangerschaftstest (Plasma-Schwangerschaftstest) eingeleitet werden, der von einer medizinischen Fachperson bestätigt wurde, um jede Möglichkeit einer unbeabsichtigten Einnahme des Produkts während einer Schwangerschaft zu vermeiden. Empfängnisverhütung Frauen im gebärfähigen Alter, die Valproat erhalten, müssen während der gesamten Behandlungsdauer mit Valproat ohne Unterbrechung eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden. Diese Patientinnen müssen umfassend über die Schwangerschaftsverhütung informiert und bei der Empfängnisverhütung beraten werden, falls sie keine wirksame Verhütungsmethode nutzen. Mindestens eine wirksame Verhütungsmethode (vorzugsweise eine Methode, die kein aktives Handeln des Anwenders erfordert, wie ein Intrauterinpessar oder ein Implantat) muss angewendet werden oder zwei komplementäre Verhütungsmethoden, einschliesslich einer Barrieremethode. Bei der Auswahl der Verhütungsmethode muss die individuelle Situation von Fall zu Fall geprüft werden. Dazu muss die Patientin in das Gespräch einbezogen werden, damit gewährleistet ist, dass sie die gewählten Massnahmen unterstützt und einhält. Alle Ratschläge zur wirksamen Empfängnisverhütung müssen selbst im Fall einer Amenorrhö befolgt werden. Jährliche Beurteilung der Behandlung durch einen Facharzt Der Facharzt muss mindestens jährlich die Valproat-Behandlung überprüfen, um festzustellen, ob sie noch immer die einzige geeignete Behandlung für die Patientin ist. Der Facharzt muss zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns und bei jeder jährlichen Beurteilung das jährlich auszufüllende Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung besprechen und sich vergewissern, dass die Patientin dessen Inhalt verstanden hat. Planung einer Schwangerschaft Im Falle einer indizierten Therapie bei Frauen mit Epilepsie, die eine Schwangerschaft planen, muss ein Facharzt mit Erfahrung in der Betreuung von Epilepsie die Behandlung mit Valproat überprüfen und alle alternativen therapeutischen Optionen in Betracht ziehen. Es sollte alles unternommen werden, um vor der Empfängnis zu einer geeigneten alternativen Behandlung zu wechseln, und zwar vor Absetzen der Empfängnisverhütung (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»). Sollte der Wechsel der Behandlung nicht möglich sein, muss die Patientin zusätzliche Beratung zu den Risiken von Valproat für das ungeborene Kind erhalten, um sie bei einer fundierten Entscheidung bezüglich ihrer Familienplanung zu unterstützen. Im Falle einer Schwangerschaft Wird eine Frau, die Valproat einnimmt, schwanger, muss sie umgehend an einen Facharzt verwiesen werden, damit die Behandlung mit Valproat geprüft und alternative Optionen in Betracht gezogen werden. Patientinnen, die in der Schwangerschaft Valproat ausgesetzt waren, sowie ihre Partner sind an einen Facharzt für Teratologie oder an einen im Bereich der Teratologie erfahrenen Arzt zur Beurteilung und Beratung zu überweisen (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»). Informationsmaterial Um dem medizinischen Fachpersonal und Patientinnen zu helfen, eine Valproat-Exposition des Fötus zu vermeiden, liefert ihnen die Zulassungsinhaberin Informationsmaterial, um verstärkt vor der teratogenen und fetotoxischen Wirkung von Valproat zu warnen, und um Frauen im gebärfähigen Alter Empfehlungen zur Anwendung von Valproat zu geben und sie mit Details zum Schwangerschaftsverhütungsprogramm vertraut zu machen. Allen Frauen im gebärfähigen Alter, die Valproat einnehmen, muss eine Patientenkarte und eine Patienteninformationsbroschüre ausgehändigt werden. Das jährlich auszufüllende Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung muss in folgenden Fällen verwendet, ordnungsgemäss ausgefüllt und unterzeichnet werden: zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns, bei jeder jährlichen Überprüfung der Behandlung mit Valproat durch den Facharzt und wenn eine Frau eine Schwangerschaft plant oder schwanger ist.
• +Schwangerschaftsverhütungsprogramm Valproat ist ein starkes Teratogen, das ein erhöhtes Risiko für kongenitale Fehlbildungen und neurologische Entwicklungsstörungen bei Kindern mit sich bringt, die Valproat in utero ausgesetzt sind (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»). Depakine ist in den folgenden Fällen kontraindiziert: ·Bei schwangeren Frauen, ausser wenn keine alternative Therapie in Frage kommt und nachdem die Patientin im Detail über die Risiken informiert wurde (siehe «Kontraindikationen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»). ·Bei Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter, ausser wenn alle Bedingungen dieses Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt sind (siehe «Kontraindikationen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»). Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms: Der verschreibende Arzt muss Folgendes sicherstellen: ·Die individuelle Situation wird beurteilt. Die Patientin wird dabei in das Gespräch einbezogen, um zu gewährleisten, dass sie das Programm unterstützt, um die Therapieoptionen zu besprechen und um sicherzustellen, dass ihr die Risiken und die erforderlichen Massnahmen zur Verringerung dieser Risiken bewusst sind. ·Das Risiko des Eintretens einer Schwangerschaft wird bei allen Patientinnen beurteilt. ·Die Patientin ist sich der Risiken für kongenitale Fehlbildungen und neurologische Entwicklungsstörungen bei Kindern bewusst, die Valproat in utero ausgesetzt sind, und hat diese verstanden. Sie kennt auch den Umfang dieser Risiken. ·Die Patientin ist sich des Risikos bewusst, dass die Neugeborenen ein geringes Geburtsgewicht bezogen auf das Gestationsalter aufweisen können, wenn sie Valproat in utero ausgesetzt sind, und hat dieses verstanden. ·Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, vor Behandlungsbeginn und bei Bedarf während der Behandlung einen Schwangerschaftstest durchzuführen. ·Die Patientin wurde im Hinblick auf die Empfängnisverhütung beraten und ist in der Lage, die Vorgaben zur Verwendung einer wirksamen Verhütung ohne Unterbrechung über die gesamte Dauer der Behandlung mit Valproat zu befolgen (weitere Details sind der Unterrubrik «Empfängnisverhütung» in diesem Kasten zu entnehmen). ·Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, dass ein im Bereich der Behandlung von Epilepsie erfahrener Facharzt regelmässig (mindestens jährlich) die Behandlung überprüft. ·Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, ihren Arzt aufzusuchen, sobald sie eine Schwangerschaft plant, um diese rechtzeitig zu besprechen und vor der Empfängnis auf alternative therapeutische Optionen zurückzugreifen – und zwar vor Ende der Empfängnisverhütung. ·Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, im Falle einer Schwangerschaft unverzüglich ihren Arzt aufzusuchen. ·Die Patientin hat die Patienteninformationsbroschüre erhalten. ·Die Patientin hat erklärt, die Risiken und die mit der Einnahme von Valproat erforderlichen Vorsichtsmassnahmen verstanden zu haben (jährlich auszufüllendes Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung). Diese Bedingungen betreffen auch Frauen, die nicht sexuell aktiv sind, ausser wenn der verschreibende Arzt der Ansicht ist, dass eindeutige Gründe für die Annahme vorliegen, dass kein Schwangerschaftsrisiko besteht. Der Apotheker (oder der Arzt, falls er das Arzneimittel abgibt) muss Folgendes sicherstellen: ·Die Patientenkarte wird bei jeder Valproat-Abgabe ausgehändigt und die Patientin versteht ihren Inhalt. ·Die Patientin wird informiert, dass sie die Behandlung mit Valproat nicht selbst beenden darf und sich sofort an einen Facharzt wenden muss, wenn sie eine Schwangerschaft plant oder vermutet. Mädchen ·Die verschreibenden Ärzte müssen sicherstellen, dass die Eltern/Betreuungspersonen von Mädchen die Notwendigkeit verstehen, sich so schnell wie möglich an den Facharzt zu wenden, sobald bei den Mädchen, die Valproat einnehmen, die ersten Menstruationsblutungen auftreten. ·Der verschreibende Arzt muss sicherstellen, dass die Eltern/Betreuungspersonen von Mädchen mit ersten Menstruationsblutungen vollständige Informationen zu den Risiken von kongenitalen Fehlbildungen und neurologische Entwicklungsstörungen bei Kindern erhalten, die Valproat in utero ausgesetzt sind, sowie zum Umfang dieser Risiken. Der verschreibende Arzt muss sie zudem über das Risiko eines geringen Geburtsgewichts bezogen auf das Gestationsalter informieren. ·Bei Patientinnen, bei denen die ersten Menstruationsblutungen aufgetreten sind, muss der verschreibende Facharzt jährlich die Notwendigkeit einer Behandlung mit Valproat neu beurteilen und alle alternativen therapeutischen Optionen in Betracht ziehen. Falls Valproat die einzige geeignete Behandlung ist, müssen die Notwendigkeit, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, sowie alle anderen Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms besprochen werden. Der Facharzt muss alles tun, um Mädchen vor Eintritt ins Erwachsenenalter auf eine alternative Behandlung umzustellen. Schwangerschaftstest Vor Beginn der Behandlung mit Valproat ist eine Schwangerschaft auszuschliessen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter darf die Behandlung mit Valproat nicht ohne einen negativen Schwangerschaftstest (Plasma-Schwangerschaftstest) eingeleitet werden, der von einer medizinischen Fachperson bestätigt wurde, um jede Möglichkeit einer unbeabsichtigten Einnahme des Produkts während einer Schwangerschaft zu vermeiden. Empfängnisverhütung Frauen im gebärfähigen Alter, die Valproat erhalten, müssen während der gesamten Behandlungsdauer mit Valproat ohne Unterbrechung eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden. Diese Patientinnen müssen umfassend über die Schwangerschaftsverhütung informiert und bei der Empfängnisverhütung beraten werden, falls sie keine wirksame Verhütungsmethode nutzen. Mindestens eine wirksame Verhütungsmethode (vorzugsweise eine Methode, die kein aktives Handeln des Anwenders erfordert, wie ein Intrauterinpessar oder ein Implantat) muss angewendet werden oder zwei komplementäre Verhütungsmethoden, einschliesslich einer Barrieremethode. Bei der Auswahl der Verhütungsmethode muss die individuelle Situation von Fall zu Fall geprüft werden. Dazu muss die Patientin in das Gespräch einbezogen werden, damit gewährleistet ist, dass sie die gewählten Massnahmen unterstützt und einhält. Alle Ratschläge zur wirksamen Empfängnisverhütung müssen selbst im Fall einer Amenorrhö befolgt werden. Jährliche Beurteilung der Behandlung durch einen Facharzt Der Facharzt muss mindestens jährlich die Valproat-Behandlung überprüfen, um festzustellen, ob sie noch immer die einzige geeignete Behandlung für die Patientin ist. Der Facharzt muss zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns und bei jeder jährlichen Beurteilung das jährlich auszufüllende Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung besprechen und sich vergewissern, dass die Patientin dessen Inhalt verstanden hat. Planung einer Schwangerschaft Im Falle einer indizierten Therapie bei Frauen mit Epilepsie, die eine Schwangerschaft planen, muss ein Facharzt mit Erfahrung in der Betreuung von Epilepsie die Behandlung mit Valproat überprüfen und alle alternativen therapeutischen Optionen in Betracht ziehen. Es sollte alles unternommen werden, um vor der Empfängnis zu einer geeigneten alternativen Behandlung zu wechseln, und zwar vor Absetzen der Empfängnisverhütung (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»). Sollte der Wechsel der Behandlung nicht möglich sein, muss die Patientin zusätzliche Beratung zu den Risiken von Valproat für das ungeborene Kind erhalten, um sie bei einer fundierten Entscheidung bezüglich ihrer Familienplanung zu unterstützen. Im Falle einer Schwangerschaft Wird eine Frau, die Valproat einnimmt, schwanger, muss sie umgehend an einen Facharzt verwiesen werden, damit die Behandlung mit Valproat geprüft und alternative Optionen in Betracht gezogen werden. Patientinnen, die in der Schwangerschaft Valproat ausgesetzt waren, sowie ihre Partner sind an einen Facharzt für Teratologie oder an einen im Bereich der Teratologie erfahrenen Arzt zur Beurteilung und Beratung zu überweisen (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»). Informationsmaterial Um dem medizinischen Fachpersonal und Patientinnen zu helfen, eine Valproat-Exposition des Fötus zu vermeiden, liefert ihnen die Zulassungsinhaberin Informationsmaterial, um verstärkt vor der teratogenen und fetotoxischen Wirkung von Valproat zu warnen, und um Frauen im gebärfähigen Alter Empfehlungen zur Anwendung von Valproat zu geben und sie mit Details zum Schwangerschaftsverhütungsprogramm vertraut zu machen. Allen Frauen im gebärfähigen Alter, die Valproat einnehmen, muss eine Patientenkarte und eine Patienteninformationsbroschüre ausgehändigt werden. Das jährlich auszufüllende Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung muss in folgenden Fällen verwendet, ordnungsgemäss ausgefüllt und unterzeichnet werden: zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns, bei jeder jährlichen Überprüfung der Behandlung mit Valproat durch den Facharzt und wenn eine Frau eine Schwangerschaft plant oder schwanger ist.
• -Gemäss den klinischen Daten bringt Valproat ein erhöhtes Risiko für schwere kongenitale Fehlbildungen mit sich (für Kinder, die Valproat in utero ausgesetzt waren, liegt die Inzidenz bei ca. 11 %).
• -Bei monotherapeutischer Verabreichung von Valproat weisen Kinder, die Valproat in utero ausgesetzt waren, im Übrigen ein höheres Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen auf (die Inzidenz kann bei bis zu 30–40 % liegen) (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Gemäss den klinischen Daten bringt Valproat ein erhöhtes Risiko für schwere kongenitale Fehlbildungen mit sich (für Kinder, die Valproat in utero ausgesetzt waren, liegt die Inzidenz bei ca. 11 %). Bei monotherapeutischer Verabreichung von Valproat weisen Kinder, die Valproat in utero ausgesetzt waren, im Übrigen ein höheres Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen auf (die Inzidenz kann bei bis zu 30–40 % liegen) (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Eine retrospektive Beobachtungsstudie deutet auf ein erhöhtes Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen (neurodevelopmental disorders, NDD) bei Kindern hin, deren Väter in den drei Monaten vor und/oder zum Zeitpunkt der Zeugung mit Valproat behandelt wurden, gegenüber Kindern, deren Väter mit Lamotrigin oder Levetiracetam behandelt wurden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Das Risiko für Kinder, die von Vätern gezeugt wurden, welche Valproat länger als drei Monate vor der Empfängnis abgesetzt haben (insbesondere zur Ermöglichung einer vollständigen neuen Spermatogenese ohne Exposition gegenüber Valproat) ist nicht bekannt.
• -Ungeachtet der Einschränkungen der Studie muss der verschreibende Arzt männliche Patienten vorsorglich über dieses potenzielle Risiko und die zu ergreifenden Präventionsmassnahmen aufklären. Der verschreibende Arzt muss mit dem Patienten über die Notwendigkeit einer wirksamen Verhütungsmethode (auch für die Partnerin) während der Behandlung mit Valproat sowie in den drei Monaten nach Beendigung der Behandlung sprechen. Zudem hat der verschreibende Arzt männliche Patienten über die Notwendigkeit zu informieren:
• +Eine retrospektive Beobachtungsstudie deutet auf ein erhöhtes Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen (neurodevelopmental disorders, NDD) bei Kindern hin, deren Väter in den drei Monaten vor und/oder zum Zeitpunkt der Zeugung mit Valproat als Monotherapie behandelt wurden, gegenüber Kindern, deren Väter mit Lamotrigin oder Levetiracetam als Monotherapie behandelt wurden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»). Ungeachtet der Einschränkungen der Studie muss der verschreibende Arzt männliche Patienten vorsorglich über dieses potenzielle Risiko und die zu ergreifenden Präventionsmassnahmen aufklären. Der verschreibende Arzt muss mit dem Patienten über die Notwendigkeit einer wirksamen Verhütungsmethode (auch für die Partnerin) während der Behandlung mit Valproat sowie in den drei Monaten nach Beendigung der Behandlung sprechen. Zudem hat der verschreibende Arzt männliche Patienten über die Notwendigkeit zu informieren:
• -·einen Facharzt zu konsultieren, sobald er plant, ein Kind zu zeugen, um vor Ende der Empfängnisverhütung alternative therapeutische Optionen zu besprechen;
• +·einen Facharzt zu konsultieren, sobald er plant, ein Kind zu zeugen, um mit ihm vor Ende der Empfängnisverhütung alternative therapeutische Optionen zu besprechen;
• +·darüber, dass die Behandlung mit Valproat nicht ohne vorherige Rücksprache mit dem behandelnden Arzt oder Facharzt abgesetzt oder geändert werden darf;
• +
• -Männliche Patienten sind ferner darauf hinzuweisen, dass eine regelmässige (mindestens jährliche) Neubeurteilung der Behandlung durch einen Facharzt mit Erfahrung in der Betreuung von Patienten mit Epilepsie oder bipolaren Störungen erforderlich ist. Der Facharzt muss mindestens einmal jährlich überprüfen, ob Valproat immer noch die geeignetste Behandlung für den Patienten darstellt. Während dieser Neubeurteilung der Behandlung muss der Facharzt sicherstellen, dass der Patient die Risiken, die vermittelten Informationen sowie die erforderlichen Präventionsmassnahmen, die bei der Anwendung von Valproat eingehalten werden müssen, richtig verstanden hat. Eine aktualisierte Version der Patienteninformationsbroschüre muss allen männlichen zeugungsfähigen Patienten, die mit Valproat behandelt werden, ausgehändigt werden. Jeder Patient muss zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns sowie bei jeder jährlichen Neubeurteilung der Behandlung durch den Facharzt ein jährlich auszufüllendes Formular zur Risikoaufklärung unterzeichnen, welches eine Bestätigung des Erhalts der Informationsbroschüre enthält. Informationsmaterial steht dem medizinischen Fachpersonal und männlichen Patienten zur Verfügung. Die Patientenkarte wird bei jeder Valproat-Abgabe ausgehändigt.
• +Die individuellen Umstände sind im Einzelfall zu evaluieren und sollten mit dem Patienten besprochen werden. Männliche Patienten sind ferner darauf hinzuweisen, dass eine regelmässige (mindestens jährliche) Neubeurteilung der Behandlung durch einen Facharzt mit Erfahrung in der Betreuung von Patienten mit Epilepsie oder bipolaren Störungen erforderlich ist. Der Facharzt muss mindestens einmal jährlich überprüfen, ob Valproat immer noch die geeignetste Behandlung für den Patienten darstellt. Während dieser Neubeurteilung der Behandlung muss der Facharzt sicherstellen, dass der Patient die Risiken, die vermittelten Informationen sowie die erforderlichen Präventionsmassnahmen, die bei der Anwendung von Valproat eingehalten werden müssen, richtig verstanden hat. Eine aktualisierte Version der Patienteninformationsbroschüre muss allen männlichen zeugungsfähigen Patienten, die mit Valproat behandelt werden, ausgehändigt werden. Patient und Facharzt müssen zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns sowie bei jeder jährlichen Neubeurteilung der Behandlung ein jährlich auszufüllendes Formular zur Risikoaufklärung unterzeichnen, welches eine Bestätigung des Erhalts der Informationsbroschüre enthält. Informationsmaterial steht dem medizinischen Fachpersonal und männlichen Patienten zur Verfügung. Die Patientenkarte wird bei jeder Valproat-Abgabe ausgehändigt.
• -Umstände des Auftretens
• -Es wurden Fälle von schweren Leberschädigungen (bisweilen mit tödlichem Verlauf) bei Patienten berichtet, die unter anderem Valproat erhalten hatten (siehe «Unerwünschte Wirkungen/Leber- und Gallenwegserkrankungen»). Säuglinge und Kleinkinder unter drei Jahren mit einer schweren Epilepsie, insbesondere in Verbindung mit Hirnschäden, einer verzögerten Entwicklung der Psyche und/oder einer metabolischen oder degenerativen Krankheit genetischen Ursprungs, einschliesslich mitochondrialer Erkrankungen wie Carnitinmangel, Störungen des Harnstoffzyklus, Mutationen im Gen der mitochondrialen DNA-Polymerase Gamma (POLG) sowie während der gleichzeitigen Anwendung weiterer Antiepileptika, einschliesslich Cannabidiol, sind am stärksten von diesem Risiko betroffen. Bei Patienten über drei Jahren nimmt die Auftretenshäufigkeit signifikant ab und geht mit dem Alter progressiv zurück (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Kinder»). Bei der Mehrheit der berichteten Fälle wurden die Leberschädigungen während der ersten 6 Behandlungsmonate beobachtet, am häufigsten zwischen der 2. und 12. Woche.
• -Auffällige Symptome und Nachweis
• -Die frühzeitige Diagnose basiert vor allem auf dem klinischen Bild und der biologischen Überwachung. Insbesondere sind bei Risikopatienten (siehe «Umstände des Auftretens») zwei Erscheinungsformen, die gewöhnlich plötzlich auftreten, in Betracht zu ziehen, welche einem Ikterus vorausgehen können:
• +Umstände des Auftretens: Es wurden Fälle von schweren Leberschädigungen (bisweilen mit tödlichem Verlauf) bei Patienten berichtet, die unter anderem Valproat erhalten hatten (siehe «Unerwünschte Wirkungen/Leber- und Gallenwegserkrankungen»). Säuglinge und Kleinkinder unter drei Jahren mit einer schweren Epilepsie, insbesondere in Verbindung mit Hirnschäden, einer verzögerten Entwicklung der Psyche und/oder einer metabolischen oder degenerativen Krankheit genetischen Ursprungs, einschliesslich mitochondrialer Erkrankungen wie Carnitinmangel, Störungen des Harnstoffzyklus, Mutationen im Gen der mitochondrialen DNA-Polymerase Gamma (POLG) sowie während der gleichzeitigen Anwendung weiterer Antiepileptika, einschliesslich Cannabidiol, sind am stärksten von diesem Risiko betroffen. Bei Patienten über drei Jahren nimmt die Auftretenshäufigkeit signifikant ab und geht mit dem Alter progressiv zurück (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Kinder»). Bei der Mehrheit der berichteten Fälle wurden die Leberschädigungen während der ersten 6 Behandlungsmonate beobachtet, am häufigsten zwischen der 2. und 12. Woche.
• +Auffällige Symptome und Nachweis: Die frühzeitige Diagnose basiert vor allem auf dem klinischen Bild und der biologischen Überwachung. Insbesondere sind bei Risikopatienten (siehe «Umstände des Auftretens») zwei Erscheinungsformen, die gewöhnlich plötzlich auftreten, in Betracht zu ziehen, welche einem Ikterus vorausgehen können:
• -und andererseits:
• -·Wiederauftreten, erhöhte Frequenz oder zunehmender Schweregrad der epileptischen Anfälle.
• +·und andererseits Wiederauftreten, erhöhte Frequenz oder zunehmender Schweregrad der epileptischen Anfälle.
• -Vor der Aufnahme der Behandlung mit Valproat sollte die detaillierte Krankengeschichte, insbesondere Stoffwechselerkrankungen, Hepatopathien, Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse sowie Gerinnungsstörungen des Patienten sowie in seiner Familie abgeklärt werden (siehe «Kontraindikationen»). Es wird empfohlen, bei allen Patienten vor Behandlungsbeginn eine klinisch-chemische Kontrolle der Leberfunktionen durchzuführen, gefolgt von einer periodischen Überwachung während 6 Monaten, vor allem bei Risikopatienten (siehe «Auffällige Symptome und Nachweis» und «Interaktionen/Andere Interaktionen/Risiko einer Leberschädigung»).
• -Namentlich zu Beginn der Behandlung wird häufig eine isolierte vorübergehende Erhöhung der Transaminasen ohne jegliches klinisches Symptom beobachtet. In diesem Fall wird zu einer detaillierteren klinisch-chemischen Untersuchung geraten (siehe unten), eventuell zu einer erneuten Überprüfung der Dosierung und zu einer Wiederholung der Kontrollen, je nach Verlauf der Parameter.
• -Unter den klassischen Untersuchungen sind diejenigen am zweckdienlichsten, welche die Proteinsynthese und insbesondere den standardisierten INR-Wert (Prothrombinspiegel) umfassen. Die Bestätigung eines anormal tiefen INR-Wertes, besonders wenn dieser von weiteren biologischen Anomalien begleitet ist (signifikante Abnahme des Fibrinogens und der Gerinnungsfaktoren, Bilirubinerhöhung, Erhöhung der Transaminasen), muss zum Absetzen der Depakine-Behandlung führen.
• +Vor der Aufnahme der Behandlung mit Valproat sollte die detaillierte Krankengeschichte, insbesondere Stoffwechselerkrankungen, Hepatopathien, Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse sowie Gerinnungsstörungen des Patienten sowie in seiner Familie abgeklärt werden (siehe «Kontraindikationen»). Es wird empfohlen, bei allen Patienten vor Behandlungsbeginn eine klinisch-chemische Kontrolle der Leberfunktionen durchzuführen, gefolgt von einer periodischen Überwachung während 6 Monaten, vor allem bei Risikopatienten (siehe «Auffällige Symptome und Nachweis» und «Interaktionen/Andere Interaktionen/Risiko einer Leberschädigung»). Namentlich zu Beginn der Behandlung wird häufig eine isolierte vorübergehende Erhöhung der Transaminasen ohne jegliches klinisches Symptom beobachtet. In diesem Fall wird zu einer detaillierteren klinisch-chemischen Untersuchung geraten (siehe unten), eventuell zu einer erneuten Überprüfung der Dosierung und zu einer Wiederholung der Kontrollen, je nach Verlauf der Parameter. Unter den klassischen Untersuchungen sind diejenigen am zweckdienlichsten, welche die Proteinsynthese und insbesondere den standardisierten INR-Wert (Prothrombinspiegel) umfassen. Die Bestätigung eines anormal tiefen INR-Wertes, besonders wenn dieser von weiteren biologischen Anomalien begleitet ist (signifikante Abnahme des Fibrinogens und der Gerinnungsfaktoren, Bilirubinerhöhung, Erhöhung der Transaminasen), muss zum Absetzen der Depakine-Behandlung führen.
• -Valproat kann die Carnitinkonzentrationen im Gewebe und im Plasma senken und folglich den mitochondrialen Stoffwechsel verändern mit Störung der β-Oxidation der Fettsäuren und des Harnstoffzyklus.
• -Die Verabreichung von Valproat kann einen Carnitinmangel hervorrufen oder einen solchen verstärken. Dieser Mangel kann eine Hyperammonämie verursachen (die zur einer Hyperammonämie-bedingten Enzephalopathie führen kann) (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Überdosierung»). Es wurde auch über weitere Symptome berichtet wie Hepatotoxizität, hypoketotische Hypoglykämie, Myopathie, Kardiomyopathie, Rhabdomyolyse und/oder Fanconi-Syndrom, insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren für einen und/oder mit einem bereits bestehenden Carnitinmangel.
• -Zu den Patienten, die unter der Behandlung mit Valproat ein erhöhtes Risiko für einen symptomatischen Carnitinmangels tragen, zählen Patienten mit Stoffwechselstörungen, darunter mitochondriale Störungen im Zusammenhang mit Carnitin (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Patienten mit bekannter mitochondrialer Erkrankung bzw. mit Verdacht auf eine mitochondriale Erkrankung» und «Störung des Harnstoffzyklus und Risiko einer Hyperammonämie»), einem Carnitinmangel aufgrund einer unzureichenden Zufuhr über die Nahrung, Patienten unter 10 Jahren sowie Patienten mit gleichzeitiger Anwendung von Pivalat-konjugierten Arzneimitteln oder einer Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika (siehe «Interaktionen» und «Überdosierung»).
• -Es wird empfohlen, die Patienten darüber zu informieren, dass sie jegliche Zeichen einer Hyperammonämie (wie Ataxie, veränderter Bewusstseinszustand, Erbrechen, Kopfschmerzen, Tremor/Asterixis) mitteilen müssen, damit sofort Zusatzuntersuchungen durchgeführt werden.
• -Es sollte eine Supplementation mit Carnitin erwogen werden, wenn klinische Symptome eines Carnitinmangels beobachtet werden. Unter solchen Umständen sind die Carnitin-Blutspiegel nicht unbedingt niedrig. In diesen Fällen können Zusatzuntersuchungen zum Nachweis des Carnitinmangels erforderlich sein.
• -Valproat sollte bei Patienten mit einem korrigierten systemischen primären Carnitinmangel nur angewendet werden, wenn die Vorteile einer Behandlung mit Valproat die Risiken bei diesen Patienten überwiegen und wenn es keine alternative therapeutische Option gibt. Die Verabreichung an Patienten mit einem systemischen sekundären Mangel sollte nach der Mangelkorrektur und mit äusserster Vorsicht erfolgen. Es muss sichergestellt werden, dass diese Patienten engmaschig überwacht werden und der Carnitinmangel nicht erneut auftritt.
• +Valproat kann die Carnitinkonzentrationen im Gewebe und im Plasma senken und folglich den mitochondrialen Stoffwechsel verändern mit Störung der β-Oxidation der Fettsäuren und des Harnstoffzyklus. Die Verabreichung von Valproat kann einen Carnitinmangel hervorrufen oder einen solchen verstärken. Dieser Mangel kann eine Hyperammonämie verursachen (die zur einer Hyperammonämie-bedingten Enzephalopathie führen kann) (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Überdosierung»). Es wurde auch über weitere Symptome berichtet wie Hepatotoxizität, hypoketotische Hypoglykämie, Myopathie, Kardiomyopathie, Rhabdomyolyse und/oder Fanconi-Syndrom, insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren für einen und/oder mit einem bereits bestehenden Carnitinmangel. Zu den Patienten, die unter der Behandlung mit Valproat ein erhöhtes Risiko für einen symptomatischen Carnitinmangels tragen, zählen Patienten mit Stoffwechselstörungen, darunter mitochondriale Störungen im Zusammenhang mit Carnitin (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Patienten mit bekannter mitochondrialer Erkrankung bzw. mit Verdacht auf eine mitochondriale Erkrankung» und «Störung des Harnstoffzyklus und Risiko einer Hyperammonämie»), einem Carnitinmangel aufgrund einer unzureichenden Zufuhr über die Nahrung, Patienten unter 10 Jahren sowie Patienten mit gleichzeitiger Anwendung von Pivalat-konjugierten Arzneimitteln oder einer Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika (siehe «Interaktionen» und «Überdosierung»). Es wird empfohlen, die Patienten darüber zu informieren, dass sie jegliche Zeichen einer Hyperammonämie (wie Ataxie, veränderter Bewusstseinszustand, Erbrechen, Kopfschmerzen, Tremor/Asterixis) mitteilen müssen, damit sofort Zusatzuntersuchungen durchgeführt werden. Es sollte eine Supplementation mit Carnitin erwogen werden, wenn klinische Symptome eines Carnitinmangels beobachtet werden. Unter solchen Umständen sind die Carnitin-Blutspiegel nicht unbedingt niedrig. In diesen Fällen können Zusatzuntersuchungen zum Nachweis des Carnitinmangels erforderlich sein. Valproat sollte bei Patienten mit einem korrigierten systemischen primären Carnitinmangel nur angewendet werden, wenn die Vorteile einer Behandlung mit Valproat die Risiken bei diesen Patienten überwiegen und wenn es keine alternative therapeutische Option gibt. Die Verabreichung an Patienten mit einem systemischen sekundären Mangel sollte nach der Mangelkorrektur und mit äusserster Vorsicht erfolgen. Es muss sichergestellt werden, dass diese Patienten engmaschig überwacht werden und der Carnitinmangel nicht erneut auftritt.
• +·Clozapin: Die gleichzeitige Behandlung mit Valproat und Clozapin kann das Risiko einer Clozapin-induzierten Neutropenie und Myokarditis erhöhen. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Valproat und Clozapine notwendig ist, ist eine sorgfältige Überwachung des Patienten auf diese beiden Wirkungen erforderlich.
• +
• -·Carbapeneme: Carbapeneme (z.B. Panipenem, Meropenem, Imipenem) bewirken bei gleichzeitiger Gabe eine Verringerung des Valproinsäurespiegels im Blut um 60–100 % in zwei Tagen, bisweilen begleitet von Konvulsionen. Aufgrund des raschen Eintritts und der drastischen Reduktion der Valproinsäurekonzentration ist davon auszugehen, dass die Folgen einer möglichen Interaktion zwischen Valproinsäure und Carbapenemen bei Patienten, deren Gesundheitszustand unter Valproinsäure stabil war, unkontrollierbar sind. Die gleichzeitige Verabreichung von Carbapenemen an Patienten, die mit Valproinsäure stabilisiert sind, ist daher zu vermeiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Falls die Behandlung mit diesen Antibiotika unumgänglich ist, ist eine vermehrte Kontrolle der Plasmawerte der Valproinsäure durchzuführen.
• +·Carbapeneme: Carbapeneme (z.B. Ertapenem, Meropenem, Imipenem) bewirken bei gleichzeitiger Gabe eine Verringerung des Valproinsäurespiegels im Blut um 60–100 % in zwei Tagen, bisweilen begleitet von Konvulsionen. Aufgrund des raschen Eintritts und der drastischen Reduktion der Valproinsäurekonzentration ist davon auszugehen, dass die Folgen einer möglichen Interaktion zwischen Valproinsäure und Carbapenemen bei Patienten, deren Gesundheitszustand unter Valproinsäure stabil war, unkontrollierbar sind. Die gleichzeitige Verabreichung von Carbapenemen an Patienten, die mit Valproinsäure stabilisiert sind, ist daher zu vermeiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Falls die Behandlung mit diesen Antibiotika unumgänglich ist, ist eine vermehrte Kontrolle der Plasmawerte der Valproinsäure durchzuführen.
• -Risiko einer Leberschädigung: Bei Kindern sollte wegen des Risikos einer Hepatotoxizität vorsichtshalber die gleichzeitige Verabreichung von Salicylsäurederivaten vermieden werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Valproat und verschiedenen Antikonvulsiva erhöht das Risiko von Leberschäden, insbesondere bei kleinen Kindern. Während der Kombinationsbehandlung mit Valproat und anderen potenziell hepatotoxischen Antikonvulsiva sollten die verschreibenden Ärzte die Leberfunktion mittels klinischer und biologischer Untersuchungen überwachen und die Behandlung mit Valproat und/oder potenziell hepatotoxischen Begleitmedikamenten beim Auftreten von signifikanten Anomalien der Leberwerte reduzieren oder abbrechen.
• -Potenziell hepatotoxische Arzneimittel und Alkohol können die Hepatotoxizität von Valproinsäure verstärken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Cannabidiol: Bei Patienten aller Altersgruppen, die gleichzeitig mit Cannabidiol in Dosen von 10 bis 25 mg/kg und Valproat behandelt wurden, wurde in klinischen Studien und in der Literatur über Erhöhungen der ALT- und AST-Spiegel berichtet, die das Dreifache der oberen Normgrenze überschritten. Das Risiko eines Anstiegs der Transaminasen ist abhängig vom Alter des Patienten (kleine Kinder sind anfälliger), der Dosis von Cannabidiol und den Ausgangswerten der Transaminasen. Zudem scheint die gleichzeitige Verabreichung von Clobazam ein zusätzlicher Risikofaktor für den Anstieg der Transaminasen zu sein. Die gleichzeitige Anwendung von Valproat und Cannabidiol erhöht darüber hinaus die Inzidenz von Thrombozytopenie, Diarrhö und Appetitlosigkeit.
• -Während der Kombinationsbehandlung mit Valproat und Cannabidiol sollten die verschreibenden Ärzte die Leberfunktion (insbesondere bei der gleichzeitigen Verabreichung von Clobazam) und die Thrombozytenzahl (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») mittels klinischer und/oder biologischer Untersuchungen überwachen und die Behandlung mit Valproat und/oder Cannabidiol beim Auftreten von signifikanten Anomalien reduzieren oder abbrechen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Schwere Leberfunktionsstörungen und/Kinder»).
• -Vitamin-K-Antagonisten: Aufgrund der üblicherweise fehlenden Enzyminduktion verringert die Valproinsäure nicht die Gesamtplasmakonzentration der Östrogene und Gestagene bei Frauen unter hormoneller Kontrazeption. Aus dem gleichen Grund senkt sie auch den Gesamtplasmaspiegel der Vitamin-K-Antagonisten nicht.
• -Hingegen kann Depakine eine Erhöhung der freien Plasmafraktionen von Warfarin bewirken, da Warfarin kompetitiv aus seiner Albuminbindung verdrängt wird. Bei einer Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten ist daher eine besonders sorgfältige Überwachung des Prothrombinspiegels erforderlich.
• -Topiramat und Acetazolamid: Die gleichzeitige Verabreichung von Valproat und Topiramat oder Acetazolamid ist in Zusammenhang mit Enzephalopathie und/oder Hyperammonämie gebracht worden. Patienten, die mit diesen zwei Arzneimitteln behandelt werden, müssen engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Hyperammonämie-bedingten Enzephalopathie überwacht werden.
• -Pivalat-konjugierte Arzneimittel: Die gleichzeitige Anwendung von Valproat und Pivalat-konjugierten Arzneimitteln, welche die Carnitinspiegel senken (z.B. Cefditoren Pivoxil, Adefovir-Dipivoxil, Pivmecillinam), wird nicht empfohlen, da diese eine Hypocarnitinämie nach sich ziehen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Patienten mit Risiko eines Carnitinmangels»). Patienten, bei denen eine gleichzeitige Anwendung nicht zu vermeiden ist, sollten sorgfältig auf Anzeichen und Symptome einer Hypocarnitinämie überwacht werden.
• +·Risiko einer Leberschädigung: Bei Kindern sollte wegen des Risikos einer Hepatotoxizität vorsichtshalber die gleichzeitige Verabreichung von Salicylsäurederivaten vermieden werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Valproat und verschiedenen Antikonvulsiva erhöht das Risiko von Leberschäden, insbesondere bei kleinen Kindern. Während der Kombinationsbehandlung mit Valproat und anderen potenziell hepatotoxischen Antikonvulsiva sollten die verschreibenden Ärzte die Leberfunktion mittels klinischer und biologischer Untersuchungen überwachen und die Behandlung mit Valproat und/oder potenziell hepatotoxischen Begleitmedikamenten beim Auftreten von signifikanten Anomalien der Leberwerte reduzieren oder abbrechen. Potenziell hepatotoxische Arzneimittel und Alkohol können die Hepatotoxizität von Valproinsäure verstärken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +·Cannabidiol: Bei Patienten aller Altersgruppen, die gleichzeitig mit Cannabidiol in Dosen von 10 bis 25 mg/kg und Valproat behandelt wurden, wurde in klinischen Studien und in der Literatur über Erhöhungen der ALT- und AST-Spiegel berichtet, die das Dreifache der oberen Normgrenze überschritten. Das Risiko eines Anstiegs der Transaminasen ist abhängig vom Alter des Patienten (kleine Kinder sind anfälliger), der Dosis von Cannabidiol und den Ausgangswerten der Transaminasen. Zudem scheint die gleichzeitige Verabreichung von Clobazam ein zusätzlicher Risikofaktor für den Anstieg der Transaminasen zu sein. Die gleichzeitige Anwendung von Valproat und Cannabidiol erhöht darüber hinaus die Inzidenz von Thrombozytopenie, Diarrhö und Appetitlosigkeit. Während der Kombinationsbehandlung mit Valproat und Cannabidiol sollten die verschreibenden Ärzte die Leberfunktion (insbesondere bei der gleichzeitigen Verabreichung von Clobazam) und die Thrombozytenzahl (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») mittels klinischer und/oder biologischer Untersuchungen überwachen und die Behandlung mit Valproat und/oder Cannabidiol beim Auftreten von signifikanten Anomalien reduzieren oder abbrechen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Schwere Leberfunktionsstörungen und/Kinder»).
• +·Vitamin-K-Antagonisten: Aufgrund der üblicherweise fehlenden Enzyminduktion verringert die Valproinsäure nicht die Gesamtplasmakonzentration der Östrogene und Gestagene bei Frauen unter hormoneller Kontrazeption. Aus dem gleichen Grund senkt sie auch den Gesamtplasmaspiegel der Vitamin-K-Antagonisten nicht. Hingegen kann Depakine eine Erhöhung der freien Plasmafraktionen von Warfarin bewirken, da Warfarin kompetitiv aus seiner Albuminbindung verdrängt wird. Bei einer Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten ist daher eine besonders sorgfältige Überwachung des Prothrombinspiegels erforderlich.
• +·Topiramat und Acetazolamid: Die gleichzeitige Verabreichung von Valproat und Topiramat oder Acetazolamid ist in Zusammenhang mit Enzephalopathie und/oder Hyperammonämie gebracht worden. Patienten, die mit diesen zwei Arzneimitteln behandelt werden, müssen engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Hyperammonämie-bedingten Enzephalopathie überwacht werden.
• +·Pivalat-konjugierte Arzneimittel: Die gleichzeitige Anwendung von Valproat und Pivalat-konjugierten Arzneimitteln, welche die Carnitinspiegel senken (z.B. Cefditoren Pivoxil, Adefovir-Dipivoxil, Pivmecillinam), wird nicht empfohlen, da diese eine Hypocarnitinämie nach sich ziehen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Patienten mit Risiko eines Carnitinmangels»). Patienten, bei denen eine gleichzeitige Anwendung nicht zu vermeiden ist, sollten sorgfältig auf Anzeichen und Symptome einer Hypocarnitinämie überwacht werden.
• -Bei Frauen ist Valproat sowohl in Monotherapie als auch in Polytherapie, die weitere Antiepileptika umfasst, häufig mit anormalen Schwangerschaften assoziiert. Die verfügbaren Daten zeigen, dass sowohl bei mono- als auch polytherapeutischer Anwendung von Valproat ein erhöhtes Risiko für schwere kongenitale Fehlbildungen und neurologische Entwicklungsstörungen besteht im Vergleich zur Population, die nicht Valproat ausgesetzt war.
• -In Tierversuchen zeigte sich eine teratogene Wirkung (siehe «Präklinische Daten»).
• +Bei Frauen ist Valproat sowohl in Monotherapie als auch in Polytherapie, die weitere Antiepileptika umfasst, häufig mit anormalen Schwangerschaften assoziiert. Die verfügbaren Daten zeigen, dass sowohl bei mono- als auch polytherapeutischer Anwendung von Valproat ein erhöhtes Risiko für schwere kongenitale Fehlbildungen und neurologische Entwicklungsstörungen besteht im Vergleich zur Population, die nicht Valproat ausgesetzt war. In Tierversuchen zeigte sich eine teratogene Wirkung (siehe «Präklinische Daten»).
• -Aufgrund von Beschränkungen der Studie lässt sich nicht bestimmen, welche der untersuchten NDD-Subtypen (Autismus-Spektrum-Störung, geistige Beeinträchtigungen, Kommunikationsstörungen, Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung, Bewegungsstörungen) zum erhöhten Gesamtrisiko für NDD beitragen.
• -Der verschreibende Arzt muss männliche zeugungsfähige Patienten über dieses potenzielle Risiko und die erforderliche Präventionsmassnahmen informieren; insbesondere über die Notwendigkeit einer wirksamen Verhütungsmethode während der Anwendung von Valproat sowie in den drei Monaten nach Beendigung der Behandlung. Ausserdem muss der Facharzt sicherstellen, dass alternative therapeutische Optionen zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns und bei jeder jährlichen Neubeurteilung besprochen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Limitationen der Studie waren eine mögliche Beeinflussung durch die Indikation und Unterschiede in der Nachbeobachtungszeit zwischen den Expositionsgruppen. Die mittlere Nachbeobachtungszeit von Kindern in der Valproatgruppe lag zwischen 5,0 und 9,2 Jahren im Vergleich zu 4,8 und 6,6 Jahren bei Kindern in der Lamotrigin/Levetiracetam-Gruppe. Insgesamt ist ein erhöhtes Risiko von neurologischen Entwicklungsstörungen bei Kindern von Vätern, die Valproat in den drei Monaten vor der Zeugung angewendet haben, möglich, jedoch kann ein kausaler Zusammenhang mit Valproat nicht als belegt angesehen werden. Aufgrund von Beschränkungen der Studie lässt sich nicht bestimmen, welche der untersuchten NDD-Subtypen (Autismus-Spektrum-Störung, geistige Beeinträchtigungen, Kommunikationsstörungen, Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung, Bewegungsstörungen) zum erhöhten Gesamtrisiko für NDD beitragen.
• +Das Risiko für Kinder, die von Vätern gezeugt wurden, welche Valproat länger als drei Monate vor der Empfängnis abgesetzt haben (insbesondere zur Ermöglichung einer vollständigen neuen Spermatogenese ohne Exposition gegenüber Valproat) ist nicht bekannt.
• +Als Vorsichtsmassnahme muss der verschreibende Arzt männliche zeugungsfähige Patienten über dieses potenzielle Risiko und die erforderliche Präventionsmassnahmen informieren; insbesondere über die Notwendigkeit einer wirksamen Verhütungsmethode während der Anwendung von Valproat sowie in den drei Monaten nach Beendigung der Behandlung. Ausserdem muss der Facharzt sicherstellen, dass alternative therapeutische Optionen zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns und bei jeder jährlichen Neubeurteilung besprochen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die individuellen Umstände sind im Einzelfall zu evaluieren und sollten mit dem Patienten besprochen werden.
• -Eine Metaanalyse (einschliesslich Register- und Kohortenstudien) wies eine Inzidenz von ca. 11 % für schwere kongenitale Fehlbildungen bei Kindern von Müttern mit Epilepsie auf, die während der Schwangerschaft einer Monotherapie mit Valproat ausgesetzt waren. Dieses Risiko ist höher als das Risiko für erhebliche Fehlbildungen in der Allgemeinpopulation (ca. 2–3 %). Das Risiko schwerer kongenitaler Fehlbildungen nach einer Exposition gegenüber antiepileptischen Polytherapien mit Valporat in utero ist höher als nach einer Exposition gegenüber antiepileptischen Polytherapien ohne Valproat. Dieses Risiko ist in der Valproat-Monotherapie dosisabhängig, und verfügbare Daten legen eine Dosisabhängigkeit in der Kombinationstherapie nahe. Jedoch lässt sich keine Schwellendosis, unterhalb derer kein Risiko besteht, festlegen.
• -Die verfügbaren Daten zeigen eine Erhöhung der Inzidenz geringfügiger und schwerwiegender Fehlbildungen. Zu den häufigsten Fehlbildungstypen gehören Anomalien des Neuralrohrschlusses, Gesichtsfehlbildungen, Lippen- und/oder Gaumenspalte, Schädelstenose, kardiale, renale und urogenitale Fehlbildungen, Fehlbildungen der Gliedmassen (einschliesslich einer bilateralen Aplasie des Radius) und multiple Anomalien, an denen verschiedene Systeme des Organismus beteiligt sind. Die Exposition gegenüber Valproat in utero kann auch zu Hörschäden bis hin zum Hörverlust aufgrund von Fehlbildungen der Ohren und/oder der Nase (Nebenwirkung) und/oder aufgrund einer direkten toxischen Auswirkung auf die Hörfunktion führen. Beschrieben wurden zudem Fälle von einseitiger oder beidseitiger Taubheit oder Hörstörung. Nicht in allen Fällen wurde der weitere Verlauf berichtet. In den Fällen, in denen der Verlauf berichtet wurde, lag der Befund mehrheitlich weiterhin vor. Es wird empfohlen, die Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Ototoxizität zu überwachen. Die Exposition gegenüber Valproat in utero kann zu Augenfehlbildungen (insbesondere Kolobomen und Mikrophthalmie) führen, die zusammen mit anderen kongenitalen Fehlbildungen berichtet wurden. Diese Augenfehlbildungen können die Sehfähigkeit beeinträchtigen (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Eine Metaanalyse (einschliesslich Register- und Kohortenstudien) wies eine Inzidenz von ca. 11 % für schwere kongenitale Fehlbildungen bei Kindern von Müttern mit Epilepsie auf, die während der Schwangerschaft einer Monotherapie mit Valproat ausgesetzt waren. Dieses Risiko ist höher als das Risiko für erhebliche Fehlbildungen in der Allgemeinpopulation (ca. 2–3 %). Das Risiko schwerer kongenitaler Fehlbildungen nach einer Exposition gegenüber antiepileptischen Polytherapien mit Valporat in utero ist höher als nach einer Exposition gegenüber antiepileptischen Polytherapien ohne Valproat. Dieses Risiko ist in der Valproat-Monotherapie dosisabhängig, und verfügbare Daten legen eine Dosisabhängigkeit in der Kombinationstherapie nahe. Jedoch lässt sich keine Schwellendosis, unterhalb derer kein Risiko besteht, festlegen. Die verfügbaren Daten zeigen eine Erhöhung der Inzidenz geringfügiger und schwerwiegender Fehlbildungen. Zu den häufigsten Fehlbildungstypen gehören Anomalien des Neuralrohrschlusses, Gesichtsfehlbildungen, Lippen- und/oder Gaumenspalte, Schädelstenose, kardiale, renale und urogenitale Fehlbildungen, Fehlbildungen der Gliedmassen (einschliesslich einer bilateralen Aplasie des Radius) und multiple Anomalien, an denen verschiedene Systeme des Organismus beteiligt sind.
• +Die Exposition gegenüber Valproat in utero kann auch zu Hörschäden bis hin zum Hörverlust aufgrund von Fehlbildungen der Ohren und/oder der Nase (Nebenwirkung) und/oder aufgrund einer direkten toxischen Auswirkung auf die Hörfunktion führen. Beschrieben wurden zudem Fälle von einseitiger oder beidseitiger Taubheit oder Hörstörung. Nicht in allen Fällen wurde der weitere Verlauf berichtet. In den Fällen, in denen der Verlauf berichtet wurde, lag der Befund mehrheitlich weiterhin vor. Es wird empfohlen, die Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Ototoxizität zu überwachen. Die Exposition gegenüber Valproat in utero kann zu Augenfehlbildungen (insbesondere Kolobomen und Mikrophthalmie) führen, die zusammen mit anderen kongenitalen Fehlbildungen berichtet wurden. Diese Augenfehlbildungen können die Sehfähigkeit beeinträchtigen (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Daten belegen, dass eine Exposition gegenüber Valproat in utero zu erheblichen unerwünschten Wirkungen auf die geistige und körperliche Entwicklung der exponierten Kinder führen kann. Das Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen (einschliesslich Autismus) scheint bei monotherapeutischer Anwendung dosisabhängig von Valproat zu sein. Anhand der verfügbaren Daten konnte jedoch keine Dosisschwelle nachgewiesen werden, unterhalb von der kein Risiko besteht. Bei polytherapeutischer Verabreichung von Valproat mit weiteren Antiepileptika während der Schwangerschaft war das Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen bei den Nachkommen gegenüber Kindern aus der Allgemeinpopulation oder von unbehandelten Müttern mit Epilepsie ebenfalls signifikant erhöht. Die genaue Gestationsphase, in der ein Risiko für diese Wirkungen besteht, ist ungewiss, und es ist nicht auszuschliessen, dass das Risiko möglicherweise während der gesamten Schwangerschaft fortbesteht.
• -Bei monotherapeutischer Verabreichung von Valproat zeigen Studien mit Kindern im Vorschulalter, die Valproat in utero ausgesetzt waren, dass bei bis zu 30–40 % von ihnen in den ersten Entwicklungsphasen Verzögerungen vorlagen, wie Verzögerung beim Spracherwerb und/oder beim Laufenlernen, eingeschränkte intellektuelle und sprachliche Fertigkeiten (Sprechen und Verstehen) sowie Gedächtnisprobleme.
• -In einer Studie mit Kindern im Alter von 6 Jahren, die Valproat in utero ausgesetzt waren, lag der Intelligenzquotient (IQ) im Durchschnitt 7 bis 10 Punkte unter jenem von Kindern, die anderen Antiepileptika in utero ausgesetzt waren.
• -Die Daten zu langfristigen Wirkungen sind beschränkt.
• +Die Daten belegen, dass eine Exposition gegenüber Valproat in utero zu erheblichen unerwünschten Wirkungen auf die geistige und körperliche Entwicklung der exponierten Kinder führen kann. Das Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen (einschliesslich Autismus) scheint bei monotherapeutischer Anwendung dosisabhängig von Valproat zu sein. Anhand der verfügbaren Daten konnte jedoch keine Dosisschwelle nachgewiesen werden, unterhalb von der kein Risiko besteht. Bei polytherapeutischer Verabreichung von Valproat mit weiteren Antiepileptika während der Schwangerschaft war das Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen bei den Nachkommen gegenüber Kindern aus der Allgemeinpopulation oder von unbehandelten Müttern mit Epilepsie ebenfalls signifikant erhöht. Die genaue Gestationsphase, in der ein Risiko für diese Wirkungen besteht, ist ungewiss, und es ist nicht auszuschliessen, dass das Risiko möglicherweise während der gesamten Schwangerschaft fortbesteht. Bei monotherapeutischer Verabreichung von Valproat zeigen Studien mit Kindern im Vorschulalter, die Valproat in utero ausgesetzt waren, dass bei bis zu 30–40 % von ihnen in den ersten Entwicklungsphasen Verzögerungen vorlagen, wie Verzögerung beim Spracherwerb und/oder beim Laufenlernen, eingeschränkte intellektuelle und sprachliche Fertigkeiten (Sprechen und Verstehen) sowie Gedächtnisprobleme.
• +In einer Studie mit Kindern im Alter von 6 Jahren, die Valproat in utero ausgesetzt waren, lag der Intelligenzquotient (IQ) im Durchschnitt 7 bis 10 Punkte unter jenem von Kindern, die anderen Antiepileptika in utero ausgesetzt waren. Die Daten zu langfristigen Wirkungen sind beschränkt.
• +Geringes Geburtsgewicht bezogen auf das Gestationsalter nach Exposition in utero
• +Eine Exposition gegenüber Valproat in utero kann zu einem geringeren Geburtsgewicht des Neugeborenen bezogen auf das für das Gestationsalter erwartete Gewicht führen, wie tierexperimentelle Studien gezeigt haben (siehe «Präklinische Daten/Reproduktionstoxizität»). Epidemiologische Studien ergaben eine Reduzierung des mittleren Geburtsgewichts der Neugeborenen und ein erhöhtes Risiko für ein geringes Geburtsgewicht (< 2500 Gramm) oder ein geringes Gewicht bezogen auf das Gestationsalter (definiert als Geburtsgewicht unterhalb der 10. Perzentile, korrigiert um das Gestationsalter, stratifiziert nach Geschlecht) bei Neugeborenen, die Valproat in utero ausgesetzt waren, verglichen mit nicht exponierten oder mit Lamotrigin behandelten Neugeborenen. Die für den Menschen verfügbaren Daten erlauben keine Rückschlüsse auf eine mögliche dosisabhängige Wirkung.
• +
• -Valproat ist in der Schwangerschaft kontraindiziert. Depakine darf bei schwangeren Frauen nur in Ausnahmefällen zur Behandlung von Epilepsie verwendet werden, und zwar nur dann, wenn dies absolut erforderlich ist, wenn keine alternative Therapie in Frage kommt, und nachdem die Patientin im Detail über die Risiken informiert wurde (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Wird eine Frau, die Valproat einnimmt, schwanger, muss sie umgehend an einen Facharzt überwiesen werden, um gemeinsam die alternativen therapeutischen Optionen in Betracht zu ziehen. Während der Schwangerschaft können tonisch-klonische Anfälle und der Status epilepticus mit Hypoxie bei der Mutter schwerwiegende und sogar tödliche Folgen für die Mutter und für das ungeborene Kind haben.
• -Falls trotz der bekannten, mit der Einnahme von Valproat in der Schwangerschaft verbundenen Risiken und nach sorgfältiger Prüfung alternativer Behandlungen Valproat in einer Ausnahmesituation weiterhin unbedingt angewendet werden muss, um die Epilepsie bei einer schwangeren Frau zu kontrollieren, empfiehlt es sich, die geringste wirksame Dosis einzunehmen und die Tagesdosis auf mehrere kleinere Dosen über den Tag zu verteilen. Die Verwendung eines Präparats mit verzögerter Freisetzung ist anderen Präparaten womöglich vorzuziehen, um Spitzenkonzentrationen im Plasma zu vermeiden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Alle Patientinnen, die in der Schwangerschaft Valproat ausgesetzt waren, sowie ihre Partner sind an einen Facharzt für Teratologie oder an einen im Bereich der Teratologie erfahrenen Arzt zu überweisen, damit er die Schwangerschaft unter dieser Arzneimittelgabe beurteilt und im Hinblick darauf berät. Um mögliche Anomalien im Bereich des Neuralrohrs oder andere Fehlbildungen zu überwachen, muss eine spezielle pränatale Überwachung eingeleitet werden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen»). Eine Supplementation mit Folsäure vor der Schwangerschaft könnte das Risiko von Anomalien im Bereich des Neuralrohrs, das bei jeder Schwangerschaft besteht, verringern. Allerdings ergeben die verfügbaren Daten keinen Nachweis für eine präventive Wirkung der Folsäure gegen Fehlbildungen in Verbindung mit Valproat.
• +Valproat ist in der Schwangerschaft kontraindiziert. Depakine darf bei schwangeren Frauen nur in Ausnahmefällen zur Behandlung von Epilepsie verwendet werden, und zwar nur dann, wenn dies absolut erforderlich ist, wenn keine alternative Therapie in Frage kommt, und nachdem die Patientin im Detail über die Risiken informiert wurde (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Wird eine Frau, die Valproat einnimmt, schwanger, muss sie umgehend an einen Facharzt überwiesen werden, um gemeinsam die alternativen therapeutischen Optionen in Betracht zu ziehen. Während der Schwangerschaft können tonisch-klonische Anfälle und der Status epilepticus mit Hypoxie bei der Mutter schwerwiegende und sogar tödliche Folgen für die Mutter und für das ungeborene Kind haben. Falls trotz der bekannten, mit der Einnahme von Valproat in der Schwangerschaft verbundenen Risiken und nach sorgfältiger Prüfung alternativer Behandlungen Valproat in einer Ausnahmesituation weiterhin unbedingt angewendet werden muss, um die Epilepsie bei einer schwangeren Frau zu kontrollieren, empfiehlt es sich, die geringste wirksame Dosis einzunehmen und die Tagesdosis auf mehrere kleinere Dosen über den Tag zu verteilen. Die Verwendung eines Präparats mit verzögerter Freisetzung ist anderen Präparaten womöglich vorzuziehen, um Spitzenkonzentrationen im Plasma zu vermeiden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Alle Patientinnen, die in der Schwangerschaft Valproat ausgesetzt waren, sowie ihre Partner sind an einen Facharzt für Teratologie oder an einen im Bereich der Teratologie erfahrenen Arzt zu überweisen, damit er die Schwangerschaft unter dieser Arzneimittelgabe beurteilt und im Hinblick darauf berät. Um mögliche Anomalien im Bereich des Neuralrohrs oder andere Fehlbildungen zu überwachen, muss eine spezielle pränatale Überwachung eingeleitet werden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen»). Eine Supplementation mit Folsäure vor der Schwangerschaft könnte das Risiko von Anomalien im Bereich des Neuralrohrs, das bei jeder Schwangerschaft besteht, verringern. Allerdings ergeben die verfügbaren Daten keinen Nachweis für eine präventive Wirkung der Folsäure gegen Fehlbildungen in Verbindung mit Valproat.
• -In einigen Ausnahmefällen wurde über ein hämorrhagisches Syndrom bei Neugeborenen von Müttern berichtet, die während der Schwangerschaft mit Natriumvalproat/Valproinsäure behandelt wurden. Dieses hämorrhagische Syndrom hängt mit einer Thrombozytopenie, einer Hypofibrinogenämie und/oder einer Verringerung der anderen Gerinnungsfaktoren zusammen. Es wurde auch über Fälle von Afibrinogenämie berichtet, bisweilen mit tödlichem Ausgang. Dieses Syndrom muss jedoch von dem mit einer Abnahme der Vitamin-K-abhängigen Faktoren zusammenhängenden Syndrom unterschieden werden, das durch Phenobarbital und Enzyminduktoren verursacht wird.
• -Folglich sind beim Neugeborenen eine Thrombozytenzählung, eine Plasma-Fibrinogenbestimmung und Gerinnungstests mit Bestimmung der Gerinnungsfaktoren durchzuführen.
• -Bei Neugeborenen, deren Mütter während des dritten Schwangerschaftstrimesters valproinsäurehaltige Arzneimittel eingenommen hatten, wurden bestimmte Entzugserscheinungen (insbesondere Agitation, Irritabilität, Übererregbarkeit, Hyperkinese, Tonusstörungen, Tremor, Konvulsionen und Ernährungsstörungen) beobachtet.
• -Bei Neugeborenen, deren Mütter während des dritten Schwangerschaftstrimesters mit Valproat behandelt worden waren, wurden Fälle von Hypoglykämie gemeldet.
• -Bei Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft mit Valproat behandelt worden waren, wurden Fälle von Hypothyreose gemeldet.
• +In einigen Ausnahmefällen wurde über ein hämorrhagisches Syndrom bei Neugeborenen von Müttern berichtet, die während der Schwangerschaft mit Natriumvalproat/Valproinsäure behandelt wurden. Dieses hämorrhagische Syndrom hängt mit einer Thrombozytopenie, einer Hypofibrinogenämie und/oder einer Verringerung der anderen Gerinnungsfaktoren zusammen. Es wurde auch über Fälle von Afibrinogenämie berichtet, bisweilen mit tödlichem Ausgang. Dieses Syndrom muss jedoch von dem mit einer Abnahme der Vitamin-K-abhängigen Faktoren zusammenhängenden Syndrom unterschieden werden, das durch Phenobarbital und Enzyminduktoren verursacht wird. Folglich sind beim Neugeborenen eine Thrombozytenzählung, eine Plasma-Fibrinogenbestimmung und Gerinnungstests mit Bestimmung der Gerinnungsfaktoren durchzuführen.
• +Bei Neugeborenen, deren Mütter während des dritten Schwangerschaftstrimesters valproinsäurehaltige Arzneimittel eingenommen hatten, wurden bestimmte Entzugserscheinungen (insbesondere Agitation, Irritabilität, Übererregbarkeit, Hyperkinese, Tonusstörungen, Tremor, Konvulsionen und Ernährungsstörungen) beobachtet. Bei Neugeborenen, deren Mütter während des dritten Schwangerschaftstrimesters mit Valproat behandelt worden waren, wurden Fälle von Hypoglykämie gemeldet. Bei Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft mit Valproat behandelt worden waren, wurden Fälle von Hypothyreose gemeldet.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «Sehr häufig» (≥1/10), «Häufig» (≥1/100 bis < 1/10), «Gelegentlich» (≥1/1000 bis < 1/100), «Selten» (≥1/10'000 bis < 1/1000), «Sehr selten» (< 1/10'000). Häufigkeit nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «Sehr häufig» (≥1/10), «Häufig» (≥1/100 bis < 1/10), «Gelegentlich» (≥1/1'000 bis < 1/100), «Selten» (≥1/10'000 bis < 1/1'000), «Sehr selten» (< 1/10'000). Häufigkeit nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Häufig: Anämie, Thrombozytopenie. Die Verabreichung von Valproat kann zu einem Abfall der Thrombozytenzahl führen, der häufig dosisabhängig und vorübergehend ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Hämatologische Untersuchung und Gerinnungsbilanz»).
• +Häufig: Anämie, Thrombozytopenie, Abfall der Thrombozytenzahl, der häufig dosisabhängig und vorübergehend ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Hämatologische Untersuchung und Gerinnungsbilanz»).
• -Gelegentlich: Syndrom der inadäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH), bei Frauen Hyperandrogenismus, (Hirsutismus, Virilismus, Akne, androgenetische Alopezie und/oder Anstieg der Androgenspiegel).
• +Gelegentlich: Syndrom der inadäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH), bei Frauen Hyperandrogenämie, (Hirsutismus, Virilismus, Akne, androgenetische Alopezie und/oder Anstieg der Androgenspiegel).
• -Es wurden Fälle von schweren Leberschädigungen (bisweilen mit tödlichem Verlauf) bei Patienten berichtet, die unter anderem Valproat erhalten haben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Schwere Leberfunktionsstörungen» und «Interaktionen/Risiko einer Leberschädigung»).
• +Schwere Leberschädigungen, bisweilen mit tödlichem Verlauf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Schwere Leberfunktionsstörungen» und «Interaktionen/Risiko einer Leberschädigung»).
• -Häufig: Gewichtszunahme (in 5–10 % der Fälle), insbesondere bei Jugendlichen und jungen Frauen.
• -Eine Gewichtszunahme kann die klinischen Symptome eines polyzystischen Ovarialsyndroms verstärken und muss genau überwacht werden.
• +Häufig: Gewichtszunahme (in 5–10 % der Fälle), insbesondere bei Jugendlichen und jungen Frauen. Eine Gewichtszunahme kann die klinischen Symptome eines polyzystischen Ovarialsyndroms verstärken und muss genau überwacht werden.
• -Selten: Hyperammonämie, Adipositas.
• -Es wurde über Fälle von isolierter und mässiger Hyperammonämie berichtet, bei denen die üblichen Leberfunktionstests nicht signifikant verändert waren. Sofern nicht gleichzeitig klinische Symptome auftreten, zwingen sie nicht zum Absetzen der Behandlung. Wenn hingegen die Hyperammonämie von neurologischen Symptomen begleitet wird, sind zusätzliche Untersuchungen erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Störung des Harnstoffzyklus und Risiko einer Hyperammonämie und/Patienten mit Risiko eines Carnitinmangels»).
• +Selten: Hyperammonämie, Adipositas. Es wurde über Fälle von isolierter und mässiger Hyperammonämie berichtet, bei denen die üblichen Leberfunktionstests nicht signifikant verändert waren. Sofern nicht gleichzeitig klinische Symptome auftreten, zwingen sie nicht zum Absetzen der Behandlung. Wenn hingegen die Hyperammonämie von neurologischen Symptomen begleitet wird, sind zusätzliche Untersuchungen erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Störung des Harnstoffzyklus und Risiko einer Hyperammonämie und/Patienten mit Risiko eines Carnitinmangels»).
• -Selten: reversible Demenz mit zerebraler Atrophie, kognitive Störungen.
• -Zu Behandlungsbeginn wurden einige Fälle von Hyperaktivität und Irritabilität verzeichnet, vor allem beim Kind.
• -Zentrale Wirkungen im Sinne einer Benommenheit (im Allgemeinen ohne weiteres reversibel) wurden vereinzelt bei Patienten beobachtet, bei denen Natriumvalproat ohne Einschleichen mit anderen Antiepileptika, vor allem mit Phenobarbital, kombiniert wurde.
• -Stupor und Lethargie, gelegentlich bis hin zu einem transitorischen Koma/Enzephalopathie; diese traten entweder isoliert oder in Verbindung mit einem Wiederausbruch der Anfälle im Rahmen der Behandlung auf und bildeten sich bei Behandlungsabbruch oder nach einer Dosisreduzierung zurück. Solche Fälle traten meist in Polytherapie (besonders mit Phenobarbital oder Topiramat) oder nach plötzlicher Erhöhung der Natriumvalproatdosis auf.
• +Selten: reversible Demenz mit zerebraler Atrophie, kognitive Störungen. Zu Behandlungsbeginn wurden einige Fälle von Hyperaktivität und Irritabilität verzeichnet, vor allem beim Kind. Zentrale Wirkungen im Sinne einer Benommenheit (im Allgemeinen ohne weiteres reversibel) wurden vereinzelt bei Patienten beobachtet, bei denen Natriumvalproat ohne Einschleichen mit anderen Antiepileptika, vor allem mit Phenobarbital, kombiniert wurde. Stupor und Lethargie, gelegentlich bis hin zu einem transitorischen Koma/Enzephalopathie; diese traten entweder isoliert oder in Verbindung mit einem Wiederausbruch der Anfälle im Rahmen der Behandlung auf und bildeten sich bei Behandlungsabbruch oder nach einer Dosisreduzierung zurück. Solche Fälle traten meist in Polytherapie (besonders mit Phenobarbital oder Topiramat) oder nach plötzlicher Erhöhung der Natriumvalproatdosis auf.
• -Gelegentlich: Pleuraerguss.
• +Gelegentlich: (eosinophiler) Pleuraerguss.
• -Das klinische Bild einer massiven akuten Vergiftung äussert sich gewöhnlich in einem mehr oder weniger tiefen Koma mit Herabsetzung der Muskelspannung, Hyporeflexie, Miosis, Verminderung der autonomen Atmung, metabolischer Azidose, Hypotonie und Kollaps/Kreislaufschock.
• -Bei massiver Überdosierung kam es zu Todesfällen; die Prognose bei Intoxikationen ist im Allgemeinen aber gut.
• -Die Symptome können allerdings variieren, und bei hohen Plasmaspiegeln wurde über das Auftreten von epileptischen Anfällen berichtet.
• -Es wurden Fälle von intrakranieller Hypertension, verbunden mit einem zerebralen Ödem, beobachtet.
• -Der Natriumgehalt von Depakine kann bei Überdosierung zur Hypernatriämie führen.
• -Folgende Massnahmen sind in stationärer Behandlung zu ergreifen: Magenspülung, sinnvoll bis zu 10 bis 12 Stunden nach der Einnahme sowie kardiorespiratorische Überwachung.
• -Im Falle einer Valproat-Überdosierung, die zu einer Hyperammonämie führt, kann Carnitin intravenös verabreicht werden, um zu versuchen, den Ammoniakspiegel zu normalisieren. In wenigen, isolierten Fällen wurde Naloxon mit Erfolg eingesetzt.
• -Bei massiver Überdosierung haben sich Hämodialyse und Hämoperfusion als erfolgreich erwiesen.
• +Das klinische Bild einer massiven akuten Vergiftung äussert sich gewöhnlich in einem mehr oder weniger tiefen Koma mit Herabsetzung der Muskelspannung, Hyporeflexie, Miosis, Verminderung der autonomen Atmung, metabolischer Azidose, Hypotonie und Kollaps/Kreislaufschock. Bei massiver Überdosierung kam es zu Todesfällen; die Prognose bei Intoxikationen ist im Allgemeinen aber gut. Die Symptome können allerdings variieren, und bei hohen Plasmaspiegeln wurde über das Auftreten von epileptischen Anfällen berichtet. Es wurden Fälle von intrakranieller Hypertension, verbunden mit einem zerebralen Ödem, beobachtet. Der Natriumgehalt von Depakine kann bei Überdosierung zur Hypernatriämie führen.
• +Folgende Massnahmen sind in stationärer Behandlung zu ergreifen: Magenspülung, sinnvoll bis zu 10 bis 12 Stunden nach der Einnahme sowie kardiorespiratorische Überwachung. Im Falle einer Valproat-Überdosierung, die zu einer Hyperammonämie führt, kann Carnitin intravenös verabreicht werden, um zu versuchen, den Ammoniakspiegel zu normalisieren. In wenigen, isolierten Fällen wurde Naloxon mit Erfolg eingesetzt. Bei massiver Überdosierung haben sich Hämodialyse und Hämoperfusion als erfolgreich erwiesen.
• -Die pharmakologischen Tierversuche bei verschiedenen Arten von experimentell erzeugten Epilepsien (generalisierte und fokale Formen) zeigten bei allen Formen die krampfhemmende Wirkung von Depakine.
• -Das gleiche trifft beim Menschen zu, bei dem die antiepileptische Wirkung ebenfalls bei den verschiedensten Epilepsieformen nachgewiesen werden konnte. Wahrscheinlich wirkt Depakine über eine Verstärkung der GABAergen Aktivität, die eine Ausbreitung der Entladung verhindert bzw. diese in Grenzen hält.
• +Die pharmakologischen Tierversuche bei verschiedenen Arten von experimentell erzeugten Epilepsien (generalisierte und fokale Formen) zeigten bei allen Formen die krampfhemmende Wirkung von Depakine. Das gleiche trifft beim Menschen zu, bei dem die antiepileptische Wirkung ebenfalls bei den verschiedensten Epilepsieformen nachgewiesen werden konnte. Wahrscheinlich wirkt Depakine über eine Verstärkung der GABAergen Aktivität, die eine Ausbreitung der Entladung verhindert bzw. diese in Grenzen hält.
• -Per os: Oral verabreicht beträgt die Plasma-Bioverfügbarkeit von Depakine nahezu 100 %.
• -Im Plasma liegt Depakine in Form der Valproinsäure vor. Die höchsten Plasmaspiegel an Valproinsäure (Peak-Werte) werden bei Einnahme von Einzeldosen Sirup oder Lösung im Mittel nach 1 bis 1,5 Stunden erreicht.
• +Per os: Oral verabreicht beträgt die Plasma-Bioverfügbarkeit von Depakine nahezu 100 %. Im Plasma liegt Depakine in Form der Valproinsäure vor. Die höchsten Plasmaspiegel an Valproinsäure (Peak-Werte) werden bei Einnahme von Einzeldosen Sirup oder Lösung im Mittel nach 1 bis 1,5 Stunden erreicht.
• -Das Verteilungsvolumen von Valproinsäure beschränkt sich im Wesentlichen auf das Blut und Extrazellularflüssigkeit mit raschem Austausch.
• -Die im Wesentlichen mit Albumin stattfindende Plasmaproteinbindung der Valproinsäure ist sättigbar und dosisabhängig. Bei einem Gesamtplasmaspiegel zwischen 40–100 mg/l liegt im Allgemeinen 6–15 % der Valproinsäure in freier Form vor.
• -Der Valproinsäurespiegel im Liquor cerebrospinalis ist fast so hoch wie die freie Fraktion im Plasma (ca. 10 %).
• -Valproinsäure ist dialysierbar, wobei jedoch die dialysierte Fraktion wegen der Albuminbindung der Substanz sehr beschränkt ist (ca. 10 %).
• +Das Verteilungsvolumen von Valproinsäure beschränkt sich im Wesentlichen auf das Blut und Extrazellularflüssigkeit mit raschem Austausch. Die im Wesentlichen mit Albumin stattfindende Plasmaproteinbindung der Valproinsäure ist sättigbar und dosisabhängig. Bei einem Gesamtplasmaspiegel zwischen 40–100 mg/l liegt im Allgemeinen 6–15 % der Valproinsäure in freier Form vor. Der Valproinsäurespiegel im Liquor cerebrospinalis ist fast so hoch wie die freie Fraktion im Plasma (ca. 10 %). Valproinsäure ist dialysierbar, wobei jedoch die dialysierte Fraktion wegen der Albuminbindung der Substanz sehr beschränkt ist (ca. 10 %).
• -Nehmen stillende Frauen Depakine ein, so geht die Valproinsäure in die Muttermilch über (1–10 % der Gesamtserumkonzentration).
• -Zu Beginn einer Langzeitbehandlung (orale Verabreichung) mit Depakine sind etwa drei bis vier, in einigen Fällen auch mehr Tage erforderlich, um eine sogenannte «stabile» Serumkonzentration an Valproinsäure zu erreichen; bei der injizierbaren Form ist sie innerhalb weniger Minuten erreichbar und wird durch intravenöse Verabreichung konstant gehalten.
• -Therapeutisch als wirksam zu betrachtende Plasmaspiegel liegen am häufigsten zwischen 40–100 mg/l (278–694 µmol/l) Valproinsäure. Gesamtplasmaspiegel von Valproinsäure, die kontinuierlich über 150 mg/l (1'040 µmol/l) liegen, rechtfertigen eine Reduktion der täglichen Dosis.
• +Nehmen stillende Frauen Depakine ein, so geht die Valproinsäure in die Muttermilch über (1–10 % der Gesamtserumkonzentration). Zu Beginn einer Langzeitbehandlung (orale Verabreichung) mit Depakine sind etwa drei bis vier, in einigen Fällen auch mehr Tage erforderlich, um eine sogenannte «stabile» Serumkonzentration an Valproinsäure zu erreichen; bei der injizierbaren Form ist sie innerhalb weniger Minuten erreichbar und wird durch intravenöse Verabreichung konstant gehalten. Therapeutisch als wirksam zu betrachtende Plasmaspiegel liegen am häufigsten zwischen 40–100 mg/l (278–694 µmol/l) Valproinsäure. Gesamtplasmaspiegel von Valproinsäure, die kontinuierlich über 150 mg/l (1'040 µmol/l) liegen, rechtfertigen eine Reduktion der täglichen Dosis.
• -Bei Dauerbehandlung beträgt die Halbwertszeit der Valproinsäure im Plasma beim Erwachsenen im Mittel 10,6 Stunden (kann aber zwischen 5 und 20 Stunden variieren), was eine Einnahme in zwei Teildosen pro 24 Stunden rechtfertigt. Bei Kindern unter zehn Jahren variiert die systemische Clearance mit dem Alter. Bei Neugeborenen und Säuglingen bis zu einem Alter von zwei Monaten ist die Valproat-Clearance im Vergleich zu Erwachsenen verringert und unmittelbar nach der Geburt am niedrigsten. In einem Review der wissenschaftlichen Literatur zeigte die Valproat-Halbwertszeit bei Säuglingen unter 2 Monaten eine beträchtliche Variabilität im Bereich von 10 bis 67 Stunden. Bei Kindern im Alter von zwei bis zehn Jahren ist die Valproat-Clearance um 50 % höher als bei Erwachsenen. Ab einem Alter von zehn Jahren weisen Kinder und Jugendliche eine Clearance auf, die derjenigen von Erwachsenen ähnlich ist.
• -Die Ausscheidung von Valproinsäure erfolgt im Wesentlichen durch die Nieren, wobei ein kleiner Teil unverändert und der Grossteil in Form von Metaboliten erscheint.
• +Bei Dauerbehandlung beträgt die Halbwertszeit der Valproinsäure im Plasma beim Erwachsenen im Mittel 10,6 Stunden (kann aber zwischen 5 und 20 Stunden variieren), was eine Einnahme in zwei Teildosen pro 24 Stunden rechtfertigt. Bei Kindern unter zehn Jahren variiert die systemische Clearance mit dem Alter. Bei Neugeborenen und Säuglingen bis zu einem Alter von zwei Monaten ist die Valproat-Clearance im Vergleich zu Erwachsenen verringert und unmittelbar nach der Geburt am niedrigsten. In einem Review der wissenschaftlichen Literatur zeigte die Valproat-Halbwertszeit bei Säuglingen unter 2 Monaten eine beträchtliche Variabilität im Bereich von 10 bis 67 Stunden. Bei Kindern im Alter von zwei bis zehn Jahren ist die Valproat-Clearance um 50 % höher als bei Erwachsenen. Ab einem Alter von zehn Jahren weisen Kinder und Jugendliche eine Clearance auf, die derjenigen von Erwachsenen ähnlich ist. Die Ausscheidung von Valproinsäure erfolgt im Wesentlichen durch die Nieren, wobei ein kleiner Teil unverändert und der Grossteil in Form von Metaboliten erscheint.
• -Genotoxizitätsstudien zeigten keine genotoxische Wirkung für Valproat in vitro. Valproat zeigte keine Mutagenität bei Bakterien (Ames-Test) oder in L5178Y-Maus-Lymphomzellen am Thymidinkinase-Lokus (Maus-Lymphom-Test) und induzierte in primärer Rattenhepatozyten-Kultur keine DNA-Reparaturaktivität.
• -In vivo induzierte Valproat nach oraler Gabe keine Chromosomenaberrationen im Knochenmark von Ratten und keine dominanten letalen Effekte bei Mäusen.
• -In der Literatur wird jedoch über eine erhöhte Inzidenz von DNA- und Chromosomenschäden (DNA-Strangbrüche, Chromosomen- und Mikronuclei-Aberrationen) bei Nagetieren nach intraperitonealer Valproat-Exposition berichtet. Die Bedeutung dieser bei intraperitonealer Verabreichung gewonnenen Ergebnisse ist jedoch unbekannt.
• -Bei Patienten mit einer Valproat-Exposition wurde eine statistisch signifikant höhere Inzidenz von Schwesterchromatid-Austauschen (SCE) beobachtet als bei gesunden Personen ohne Valproat-Exposition. Diese Daten sind jedoch möglicherweise durch Störfaktoren beeinflusst. Zwei publizierte Studien zur Häufigkeit von SCE bei Epilepsiepatienten, die Valproat anwenden, im Vergleich zu unbehandelten Epilepsiepatienten, haben gegensätzliche Ergebnisse erbracht. Die biologische Bedeutung vermehrter SCE ist nicht bekannt.
• +Genotoxizitätsstudien zeigten keine genotoxische Wirkung für Valproat in vitro. Valproat zeigte keine Mutagenität bei Bakterien (Ames-Test) oder in L5178Y-Maus-Lymphomzellen am Thymidinkinase-Lokus (Maus-Lymphom-Test) und induzierte in primärer Rattenhepatozyten-Kultur keine DNA-Reparaturaktivität. In vivo induzierte Valproat nach oraler Gabe keine Chromosomenaberrationen im Knochenmark von Ratten und keine dominanten letalen Effekte bei Mäusen. In der Literatur wird jedoch über eine erhöhte Inzidenz von DNA- und Chromosomenschäden (DNA-Strangbrüche, Chromosomen- und Mikronuclei-Aberrationen) bei Nagetieren nach intraperitonealer Valproat-Exposition berichtet. Die Bedeutung dieser bei intraperitonealer Verabreichung gewonnenen Ergebnisse ist jedoch unbekannt. Bei Patienten mit einer Valproat-Exposition wurde eine statistisch signifikant höhere Inzidenz von Schwesterchromatid-Austauschen (SCE) beobachtet als bei gesunden Personen ohne Valproat-Exposition. Diese Daten sind jedoch möglicherweise durch Störfaktoren beeinflusst. Zwei publizierte Studien zur Häufigkeit von SCE bei Epilepsiepatienten, die Valproat anwenden, im Vergleich zu unbehandelten Epilepsiepatienten, haben gegensätzliche Ergebnisse erbracht. Die biologische Bedeutung vermehrter SCE ist nicht bekannt.
• -Teratogene Effekte (Fehlbildungen multipler Organsysteme) und embryotoxische Effekte wurden bei Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen nachgewiesen.
• -Die publizierte Literatur berichtet über Verhaltensauffälligkeiten bei der ersten Generation von Mäusen und Ratten nach Exposition gegenüber Valproat in klinisch relevanter Dosierung/Konzentration in utero. Bei Mäusen wurden nach akuter Exposition der ersten Generation in utero Verhaltensveränderungen auch bei der 2. und 3. Generation beobachtet, wobei diese bei der 3. Generation weniger ausgeprägt waren. Die Bedeutung dieser Ergebnisse für den Menschen ist unbekannt.
• +Teratogene Effekte (Fehlbildungen multipler Organsysteme) und embryotoxische Effekte wurden bei Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen nachgewiesen. Die publizierte Literatur berichtet über Verhaltensauffälligkeiten bei der ersten Generation von Mäusen und Ratten nach Exposition gegenüber Valproat in klinisch relevanter Dosierung/Konzentration in utero. Bei Mäusen wurden nach akuter Exposition der ersten Generation in utero Verhaltensveränderungen auch bei der 2. und 3. Generation beobachtet, wobei diese bei der 3. Generation weniger ausgeprägt waren. Die Bedeutung dieser Ergebnisse für den Menschen ist unbekannt. Insgesamt haben die präklinischen Studien bei mehreren Arten systematisch gezeigt, dass Föten mit Exposition gegenüber Valproat ein geringeres fötales Gewicht, eine intrauterine Wachstumsverzögerung (IUGR) sowie eine Verringerung der Scheitel-Steiss-Länge (SSL) im Vergleich zu nicht exponierten Tieren aufwiesen.
• -Studien zur subchronischen und chronischen Toxizität zeigten bei adulten Ratten und Hunden eine Hodendegeneration/-atrophie oder Anomalien der Spermatogenese sowie eine Abnahme des Hodengewichts nach oraler Verabreichung ab Dosen von 400 mg/kg/Tag bzw. 150 mg/kg/Tag, wobei die Dosen ohne beobachtbare schädliche Wirkung (NOAELs) 270 mg/kg/Tag bei Hodenbefunden erwachsener Ratten und 90 mg/kg/Tag bei erwachsenen Hunden betrugen.
• -In einer Studie zur Fertilität bei Ratten beeinträchtigte die Verabreichung von Valproat in Dosen von bis zu 350 mg/kg/Tag die Fortpflanzungsleistung männlicher Ratten nicht. Bei juvenilen Ratten wurden bei den maximal tolerierten Dosen von 90 mg/kg/Tag keine Auswirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane beobachtet. Eine Abnahme des Hodengewichts ohne damit verbundene histopathologische Veränderungen wurde ausschliesslich bei Dosen mit schwerer Toxizität beobachtet (240 mg/kg/Tag intraperitoneal oder intravenös). Für die pädiatrische Population bleibt die Relevanz dieser Ergebnisse für die Testikel unbekannt.
• +Studien zur subchronischen und chronischen Toxizität zeigten bei adulten Ratten und Hunden eine Hodendegeneration/-atrophie oder Anomalien der Spermatogenese sowie eine Abnahme des Hodengewichts nach oraler Verabreichung ab Dosen von 400 mg/kg/Tag bzw. 150 mg/kg/Tag, wobei die Dosen ohne beobachtbare schädliche Wirkung (NOAELs) 270 mg/kg/Tag bei Hodenbefunden erwachsener Ratten und 90 mg/kg/Tag bei erwachsenen Hunden betrugen. In einer Studie zur Fertilität bei Ratten beeinträchtigte die Verabreichung von Valproat in Dosen von bis zu 350 mg/kg/Tag die Fortpflanzungsleistung männlicher Ratten nicht. Bei juvenilen Ratten wurden bei den maximal tolerierten Dosen von 90 mg/kg/Tag keine Auswirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane beobachtet. Eine Abnahme des Hodengewichts ohne damit verbundene histopathologische Veränderungen wurde ausschliesslich bei Dosen mit schwerer Toxizität beobachtet (240 mg/kg/Tag intraperitoneal oder intravenös). Für die pädiatrische Population bleibt die Relevanz dieser Ergebnisse für die Testikel unbekannt.
• -Die Injektionslösung muss unmittelbar vor dem Gebrauch hergestellt werden.
• -Die rekonstituierte Infusionslösung, die das Depakine Injektionspräparat enthält, muss innerhalb von 24 Stunden verabreicht werden (im Kühlschrank bei 2–8 °C lagern); der Rest ist zu verwerfen.
• +Die Injektionslösung muss unmittelbar vor dem Gebrauch hergestellt werden. Die rekonstituierte Infusionslösung, die das Depakine Injektionspräparat enthält, muss innerhalb von 24 Stunden verabreicht werden (im Kühlschrank bei 2–8 °C lagern); der Rest ist zu verwerfen.
• -Parenteral
• -Für die Herstellung der gebrauchsfertigen Injektions-/Infusionslösung: Die Ampulle mit Lösungsmittel enthält eine Überfüllung zur Herstellung von 4 ml rekonstituierter Lösung zu 100 mg/ml. Das Lösungsmittel (4 ml) muss in die Flasche mit Lyophilisat eingebracht und das Lyophilisat aufgelöst werden, bevor die gewünschte Dosis entnommen wird. Um das Lyophilisat vollständig aufzulösen, ist es wichtig, den gesamten Inhalt der Ampulle mit Lösungsmittel (Wasser für Injektionszwecke) zu entnehmen. Die Konzentration an Natriumvalproat der rekonstituierten Lösung beträgt 100 mg/ml.
• -Das zum Einmalgebrauch bestimmte Präparat kann langsam intravenös injiziert werden oder als Zusatz zu Infusionslösungen mit NaCl 0,9 %, Glukose 5 % oder mit Glukose/NaCl-Mischungen verabreicht werden.
• -Die intravenöse Lösung ist kompatibel mit PVC-, Polyäthylen- und Glasbehältern.
• -Oral
• -Die der Lösung zum Einnehmen beigelegte Dosierungsspritze weist eine Graduierung von 50–400 mg auf. Für Dosen unterhalb von 50 mg (0,166 ml) muss eine validierte Spritze verwendet werden, die die Abmessung von kleinen Volumina ermöglicht und eine geeignete Graduierung besitzt (z.B. Insulin-Spritzen mit Graduierung in 0,1-ml-Schritten).
• +Parenteral: Für die Herstellung der gebrauchsfertigen Injektions-/Infusionslösung: Die Ampulle mit Lösungsmittel enthält eine Überfüllung zur Herstellung von 4 ml rekonstituierter Lösung zu 100 mg/ml. Das Lösungsmittel (4 ml) muss in die Flasche mit Lyophilisat eingebracht und das Lyophilisat aufgelöst werden, bevor die gewünschte Dosis entnommen wird. Um das Lyophilisat vollständig aufzulösen, ist es wichtig, den gesamten Inhalt der Ampulle mit Lösungsmittel (Wasser für Injektionszwecke) zu entnehmen. Die Konzentration an Natriumvalproat der rekonstituierten Lösung beträgt 100 mg/ml. Das zum Einmalgebrauch bestimmte Präparat kann langsam intravenös injiziert werden oder als Zusatz zu Infusionslösungen mit NaCl 0,9 %, Glukose 5 % oder mit Glukose/NaCl-Mischungen verabreicht werden. Die intravenöse Lösung ist kompatibel mit PVC-, Polyäthylen- und Glasbehältern.
• +Oral: Die der Lösung zum Einnehmen beigelegte Dosierungsspritze weist eine Graduierung von 50–400 mg auf. Für Dosen unterhalb von 50 mg (0,166 ml) muss eine validierte Spritze verwendet werden, die die Abmessung von kleinen Volumina ermöglicht und eine geeignete Graduierung besitzt (z.B. Insulin-Spritzen mit Graduierung in 0,1-ml-Schritten).
• -Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung:
• -1 Flasche mit 400 mg Pulver + 1 Ampulle mit 4 ml Lösungsmittel (B)
• +Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung: 1 Flasche mit 400 mg Pulver + 1 Ampulle mit 4 ml Lösungsmittel (B)
• -sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE
• +sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE.
• -Januar 2025.
• +September 2025.