• -Bei GRAFALON handelt es sich um ein hypotones Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung mit einem pH-Wert von 3,7 ± 0,3, das nicht direkt appliziert werden kann. Bevor das Arzneimittel dem Patienten intravenös verabreicht werden kann, muss das Konzentrat in 9 mg/ml (0,9 %iger) Kochsalzlösung verdünnt werden. Ein Verdünnungsverhältnis von 1:7 wird empfohlen (pro 1 ml GRAFALON sollte 6 ml Kochsalzlösung zugegeben werden) um die erforder-liche Osmolalität zu gewährleisten. Bei grösseren Verdünnungen und dadurch höherem pH-Wert der Infusionslösung kann es zu Partikelbildung kommen. Lösungen, die sichtbare Partikel enthalten, dürfen nicht verwendet werden.
• +Bei GRAFALON handelt es sich um ein hypotones Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung mit einem pH-Wert von 3,7 ± 0,3, das nicht direkt appliziert werden kann. Bevor das Arzneimittel dem Patienten intravenös verabreicht werden kann, muss das Konzentrat in 9 mg/ml (0,9 %iger) Kochsalzlösung verdünnt werden. Ein Verdünnungsverhältnis von 1:7 wird empfohlen (pro 1 ml GRAFALON sollte 6 ml Kochsalzlösung zugegeben werden) um die erforderliche Osmolalität zu gewährleisten. Bei grösseren Verdünnungen und dadurch höherem pH-Wert der Infusionslösung kann es zu Partikelbildung kommen. Lösungen, die sichtbare Partikel enthalten, dürfen nicht verwendet werden.
• -Alternativ zur Infusion über einen zentralen Venenkatheter kann für die Verabreichung auch eine gross-kalibrige periphere Vene mit hoher Flussrate gewählt werden. Zur Verbesserung der systemischen und lokalen Verträglichkeit kann vor der Infusion die Gabe von Methylprednisolon und/oder Antihistaminika erwogen werden. Neben Beachtung der üblichen hygienischen Kautelen an der Injektionsstelle ist ggf. auch eine Verminderung der Infusionsgeschwindigkeit und/oder der Wechsel des venösen Gefässzugangs in Erwägung zu ziehen.
• +Alternativ zur Infusion über einen zentralen Venenkatheter kann für die Verabreichung auch eine grosskalibrige periphere Vene mit hoher Flussrate gewählt werden. Zur Verbesserung der systemischen und lokalen Verträglichkeit kann vor der Infusion die Gabe von Methylprednisolon und/oder Antihistaminika erwogen werden. Neben Beachtung der üblichen hygienischen Kautelen an der Injektionsstelle ist ggf. auch eine Verminderung der Infusionsgeschwindigkeit und/oder der Wechsel des venösen Gefässzugangs in Erwägung zu ziehen.
• -Die Behandlung mit GRAFALON darf nur in Einrichtungen erfolgen, die über die für die Notfallbehandlung erforderliche apparative und personelle Ausstattung einschliesslich entsprechender unterstützender medi-zinischer Ressourcen verfügen. GRAFALON muss unter entsprechend qualifizierter ärztlicher Aufsicht verabreicht und überwacht werden.
• +Die Behandlung mit GRAFALON darf nur in Einrichtungen erfolgen, die über die für die Notfallbehandlung erforderliche apparative und personelle Ausstattung einschliesslich entsprechender unterstützender medizinischer Ressourcen verfügen. GRAFALON muss unter entsprechend qualifizierter ärztlicher Aufsicht verabreicht und überwacht werden.
• -Bei den mit immunsupprimierenden Regimen behandelten Patienten besteht eine erhöhte Infektionsanfälligkeit. Im ersten Jahr nach einer Organtransplantation kam es bei den meisten Patienten, die GRAFALON erhielten, zu bakteriell, viral oder mykotisch bedingten Infektionen. Bakterielle Infektionen manifestieren sich sehr häufig als Harnwegsinfekte; virale Infektionen werden sehr häufig vom Cytomegalievirus (CMV) verursacht. Zu den häufig berichteten Infektionen gehören bakterielle Sepsis, bakterielle Pneumonie, Pyelonephritis, Herpesvirus-Infektionen und orale Candidosen. EBV-Infektionen, CMV-Pneumonie , CMV-Gastroenteritis und Colitis sind gelegentlich berichtete virale Infektionen. Bei der systemischen Candidose handelt es sich um eine gelegentlich beobachtete mykotische Infektion. Die meisten Infektionen lassen sich mit einer entsprechenden Behandlung in der Regel beherrschen. Es liegen Einzelfallmeldungen über lebensbedrohliche oder sogar tödlich verlaufene Infektionen vor. Durch eine entsprechende Überwachung und vorbeugende Behandlung kann die Infektionsrate gesenkt werden.
• +Bei den mit immunsupprimierenden Regimen behandelten Patienten besteht eine erhöhte Infektionsanfälligkeit. Im ersten Jahr nach einer Organtransplantation kam es bei den meisten Patienten, die GRAFALON erhielten, zu bakteriell, viral oder mykotisch bedingten Infektionen. Bakterielle Infektionen manifestieren sich sehr häufig als Harnwegsinfekte; virale Infektionen werden sehr häufig vom Cytomegalievirus (CMV) verursacht. Zu den häufig berichteten Infektionen gehören bakterielle Sepsis, bakterielle Pneumonie, Pyelonephritis, Herpesvirus-Infektionen und orale Candidosen. EBV-Infektionen, CMV-Pneumonie, CMV-Gastroenteritis und Colitis sind gelegentlich berichtete virale Infektionen. Bei der systemischen Candidose handelt es sich um eine gelegentlich beobachtete mykotische Infektion. Die meisten Infektionen lassen sich mit einer entsprechenden Behandlung in der Regel beherrschen. Es liegen Einzelfallmeldungen über lebensbedrohliche oder sogar tödlich verlaufene Infektionen vor. Durch eine entsprechende Überwachung und vorbeugende Behandlung kann die Infektionsrate gesenkt werden.
• -Die Studie war eine prospektive, offene, randomisierte, multizentrische Phase-III-Studie, die an 31 Zentren in 10 europäischen Ländern durchgeführt wurde und in die 202 erwachsene Patienten mit hämatologischen Erkrankungen eingeschlosssen wurden. Eine Gruppe (98 Patienten) erhielt Standardprophylaxe mit Cyclosporin und Methotrexat, die andere Gruppe (103 Patienten) erhielt darüber hinaus an drei Tagen direkt vor der Stammzelltransplantation jeweils 20 mg/kg GRAFALON. Die Transplantation erfolgte nach myeloablativer Konditionierung der Patienten. Die Transplantate stammten von HLA-kompatiblen, nicht-verwandten Spendern. Die Transplantate wurden in 18% (37 Patienten) aus dem Knochenmark und in 82% (164 Patienten) aus dem peripheren Blut der Spender gewonnen. Als primärer Endpunkt war „frühes Versagen der Behandlung“ gewählt worden, definiert als aGVHD Grad III-IV oder Versterben des Patienten innerhalb von 100 Tage nach der Transplantation.
• +Die Studie war eine prospektive, offene, randomisierte, multizentrische Phase-III-Studie, die an 31 Zentren in 10 europäischen Ländern durchgeführt wurde und in die 202 erwachsene Patienten mit hämatologischen Erkrankungen eingeschlossen wurden. Eine Gruppe (98 Patienten) erhielt Standardprophylaxe mit Cyclosporin und Methotrexat, die andere Gruppe (103 Patienten) erhielt darüber hinaus an drei Tagen direkt vor der Stammzelltransplantation jeweils 20 mg/kg GRAFALON. Die Transplantation erfolgte nach myeloablativer Konditionierung der Patienten. Die Transplantate stammten von HLA-kompatiblen, nicht-verwandten Spendern. Die Transplantate wurden in 18% (37 Patienten) aus dem Knochenmark und in 82% (164 Patienten) aus dem peripheren Blut der Spender gewonnen. Als primärer Endpunkt war „frühes Versagen der Behandlung“ gewählt worden, definiert als aGVHD Grad III-IV oder Versterben des Patienten innerhalb von 100 Tage nach der Transplantation.
• -Die subakute Toxizität wurde in Rhesusaffen bestimmt. Die i.v. Gabe von 300 und 500 mg/kg KG/Tag führte am 7. Tag (300 mg) resp. Am 5. Tag (500 mg) zum Tod der Tiere. Die toxischen Symptome und Todesursache waren anaphylaktischer Schock mit Kreislaufkollaps. Im Vergleich zur Kontrollgruppe nahm die Lymphozytenzahl in allen Dosis- Gruppen ab. Histologische Befunde und die andern hämatologischen Befunde lagen im Normbereich. Eine Aktivierung der Lymphorgane wurde in keinem Testtier beobachtet.
• +Die subakute Toxizität wurde in Rhesusaffen bestimmt. Die i.v. Gabe von 300 und 500 mg/kg KG/Tag führte am 7. Tag (300 mg) resp. Am 5. Tag (500 mg) zum Tod der Tiere. Die toxischen Symptome und Todesursache waren anaphylaktischer Schock mit Kreislaufkollaps. Im Vergleich zur Kontrollgruppe nahm die Lymphozytenzahl in allen Dosis- Gruppen ab. Histologische Befunde und die anderen hämatologischen Befunde lagen im Normbereich. Eine Aktivierung der Lymphorgane wurde in keinem Testtier beobachtet.
• -Neovii Pharmaceuticals AG, 8640 Rapperswil, Schweiz
• +Neovii Pharmaceuticals AG, 8645 Jona, Schweiz
• -November 2020
• +Oktober 2023