• -Eine symptomatische Hypotonie kann nach der ersten Dosis von Triatec comp. auftreten, besonders bei Patienten, die als Folge einer Diuretikabehandlung hypovolämisch oder hyponatriämisch sind.
• +Eine symptomatische Hypotonie kann nach der ersten Dosis von Triatec comp. auftreten, besonders bei Patienten, die als Folge einer Diuretikatherapie hypovolämisch oder hyponatriämisch sind.
• -Ist bei Patienten, die mit einem Diuretikum vorbehandelt sind, ein Absetzen der diuretischen Behandlung nicht möglich, so wird empfohlen, zunächst mit der niedrigst möglichen Ramipril-Dosierung (1,25 mg täglich) frei zu kombinieren und anschliessend auf eine Anfangs-Tagesdosis von ½ oder 1 Tablette Triatec comp. mite umzustellen.
• +Ist bei Patienten, die mit einem Diuretikum vorbehandelt sind, ein Absetzen der diuretischen Behandlung nicht möglich, so wird empfohlen, zunächst mit der niedrigst möglichen Ramipril-Dosierung (1,25 mg täglich) frei zu kombinieren und anschliessend auf eine initiale Tagesdosis von 1/2 oder 1 Tablette Triatec comp. mite umzustellen.
• -Thiazide sollen bei Patienten mit Leberinsuffizienz (z.B. bei schweren fortgeschrittenen Lebererkrankungen) vorsichtig angewendet werden, da Veränderungen des Flüssigkeits- und Elektrolytgleichgewichtes für die Entwicklung eines Coma hepaticum von Bedeutung sein können. Insbesondere bei Patienten im Präcoma oder Coma hepaticum ist von der Anwendung von Thiaziden abzuraten.
• +Thiazide sollen bei Patienten mit Leberinsuffizienz (z.B. bei schweren fortgeschrittenen Lebererkrankungen) vorsichtig angewendet werden, da Veränderungen des Flüssigkeits- und Elektrolytgleichgewichtes für die Entwicklung eines Coma hepaticum von Bedeutung sein können. Insbesondere bei Patienten im Präkoma oder Coma hepaticum ist von der Anwendung von Thiaziden abzuraten.
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininclearance zwischen 30-80 ml/min.) sollte nach stufenweiser Erhöhung der Ramipril-Dosis die Behandlung mit Triatec comp. mite begonnen werden. Die maximal zulässige Tagesdosis beträgt 1 Tablette Triatec comp.
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininclearance zwischen 30–80 ml/min) sollte nach stufenweiser Erhöhung der Ramipril-Dosis die Behandlung mit Triatec comp. mite begonnen werden. Die maximal zulässige Tagesdosis beträgt 1 Tablette Triatec comp.
• -Die Tabletten sollten unzerkaut vor, zum oder nach dem Frühstück mit genug Flüssigkeit eingenommen werden.
• +Die Triatec comp.-Tabletten sind unzerkaut vor, während oder nach dem Frühstück mit genügend Flüssigkeit zu schlucken.
• -Überempfindlichkeit gegen Ramipril, andere ACE-Hemmer, Thiazide, insbesondere Hydrochlorothiazid oder andere Sulfonamidderivate sowie gegen andere enthaltene Hilfsstoffe, stark eingeschränkte Nieren- (Kreatininclearance < 30 ml/min, bei Dialysepatienten) oder Leberfunktion, hämodynamisch relevante Nierenarterienstenose (beidseitig oder bei Einzelniere), klinisch relevanter Flüssigkeitsmangel und Elektrolytstörungen, die sich durch die Behandlung mit Triatec comp. verschlechtern können.
• -Triatec comp. ist kontraindiziert bei Patienten mit hereditärem Angioödem oder bei denen sich unter einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ein Angioödem entwickelt hatten.
• -Eine gleichzeitige Behandlung mit ACE-Hemmern und extrakorporalen Behandlungen, die zu einem Kontakt von Blut mit negativ geladenen Oberflächen führt, muss vermieden werden, da sonst schwere, lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen bis hin zum Schock auftreten könnten. Solche extrakorporale Behandlungen schliessen Dialyse oder Hämofiltration mit bestimmten High-Flux-Membranen (z.B. Polyacrilonitril) und LDL-Apheres mit Dextransulfat ein (Hinweise der Membranhersteller beachten).
• -·Einnahme von Aliskiren-haltigen Arzneimitteln bei Diabetikern (Typ 1 oder 2) oder Patienten mit mässiger oder schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance < 60 ml/min/1.73 m2).
• +Überempfindlichkeit gegen Ramipril, andere ACE-Hemmer, Thiazide – insbesondere Hydrochlorothiazid oder andere Sulfonamidderivate – sowie gegen andere enthaltene Hilfsstoffe, schwere Nieren- (Kreatininclearance <30 ml/min, bei Dialysepatienten) oder Leberinsuffizienz, hämodynamisch relevante Nierenarterienstenose (beidseitig oder bei Einzelniere), klinisch relevanter Flüssigkeitsmangel und Elektrolytungleichgewicht, die sich durch die Behandlung mit Triatec comp. verschlechtern können.
• +Triatec comp. ist kontraindiziert bei Patienten mit hereditärem Angioödem, oder bei denen sich unter einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ein Angioödem entwickelt hat.
• +Eine gleichzeitige Behandlung mit ACE-Hemmern und extrakorporalen Behandlungen, die zu einem Kontakt von Blut mit negativ geladenen Oberflächen führt, muss vermieden werden, da sonst schwere, lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen bis hin zum Schock auftreten könnten. Solche extrakorporale Behandlungen schliessen Dialyse oder Hämofiltration mit bestimmten High-Flux-Membranen (z.B. Polyacrilonitril) und LDL-Apheresen mit Dextransulfat ein (Hinweise der Membranhersteller beachten).
• +·Einnahme von Aliskiren-haltigen Arzneimitteln bei Diabetikern (Typ 1 oder 2) oder Patienten mit mässiger oder schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <60 ml/min/1,73 m2).
• -·ACE-Hemmer, wie Triatec comp./Triatec comp. mite, dürfen aufgrund eines erhöhten Risikos des Auftretens von Agioödemen nicht gemeinsam mit der Wirkstoffkombination Sacubitril/Valsartan verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -·Die gleichzeitige Verwendung von Racecadotril und ACE-Hemmern, wie Triatec comp./Triatec comp. mite, ist kontraindiziert, falls zuvor bei Behandlung mit einem ACE-Hemmer (z.B. Ramipril) Angioödeme auftraten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Im Falle einer Schwangerschaft darf Triatec comp. grundsätzlich nicht angewendet werden.
• +·ACE-Hemmer wie Triatec comp./Triatec comp. mite dürfen aufgrund eines erhöhten Risikos für Angioödeme nicht gemeinsam mit der Wirkstoffkombination Sacubitril/Valsartan verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Interaktionen»).
• +·Die gleichzeitige Verwendung von Racecadotril und ACE-Hemmern wie Triatec comp./Triatec comp. mite ist kontraindiziert, falls zuvor bei Behandlung mit einem ACE-Hemmer (z.B. Ramipril) Angioödeme auftraten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Interaktionen»).
• +·Im Falle einer Schwangerschaft darf Triatec comp. grundsätzlich nicht angewendet werden.
• -Inhibitoren des Rezeptors von Angiotensin und Neprilysin (ARNI): Die gleichzeitige Verwendung eines ACE-Hemmers mit Sacubitril/Valsartan ist wegen eines erhöhten Risikos des Auftretens von Angioödemen kontraindiziert. Die Behandlung mit Triatec comp./Triatec comp. mite muss eingeleitet werden, nachdem der Organismus das Sacubitril/Valsartan ausgeschieden hat (frühestens 36 Stunden nach der letzten Einnahme). Umgekehrt muss beim Wechsel von Triatec comp./Triatec comp. mite zu Sacubitril/Valsartan Triatec comp./Triatec comp. mite aus dem Organismus ausgeschieden werden, bevor die Behandlung mit Sacubitril/Valsartan beginnt (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
• +Inhibitoren des Rezeptors von Angiotensin und Neprilysin (ARNI): Die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit Sacubitril/Valsartan ist aufgrund eines erhöhten Risikos für Angioödeme kontraindiziert. Die Behandlung mit Triatec comp./Triatec comp. mite muss eingeleitet werden, nachdem der Organismus das Sacubitril/Valsartan ausgeschieden hat (frühestens 36 Stunden nach der letzten Einnahme). Umgekehrt muss beim Wechsel von Triatec comp./Triatec comp. mite zu Sacubitril/Valsartan Triatec comp./Triatec comp. mite aus dem Organismus ausgeschieden werden, bevor die Behandlung mit Sacubitril/Valsartan eingeleitet wird (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
• -Von der Doppelblockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch die Kombination von Triatec comp/Triatec comp mite mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (ARA-II) oder mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln wird abgeraten, da hierdurch das Risiko für Hypotonie, Synkopen, Hyperkaliämie sowie für Veränderungen der Nierenfunktion (bis hin zu akuter Niereninsuffizienz) im Vergleich zu einer Monotherapie steigt, besonders bei Patienten, die mit einer Behandlung beginnen und deren Blutdruck normal bis erhöht ist. Wenn die Therapie mit einer Doppelblockade jedoch als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezilisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.
• -Die Anwendung von Triatec comp/Triatec comp mite in Kombination mit Aliskiren ist kontraindiziert bei Patienten, die an Diabetes (Typ 1 oder 2) oder Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 60 ml/min/1.73 m2) leiden (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
• +Von der Doppelblockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch die Kombination von Triatec comp/Triatec comp. mite mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (ARA-II) oder mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln wird abgeraten, da hierdurch das Risiko für Hypotonie, Synkopen, Hyperkaliämie sowie für Veränderungen der Nierenfunktion (bis hin zu akuter Niereninsuffizienz) im Vergleich zu einer Monotherapie steigt; besonders bei Patienten, die mit einer Behandlung beginnen, und deren Blutdruck normal bis erhöht ist. Wenn die Therapie mit einer Doppelblockade jedoch als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.
• +Die Anwendung von Triatec comp./Triatec comp. mite in Kombination mit Aliskiren ist kontraindiziert bei Patienten, die an Diabetes (Typ 1 oder 2) oder Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <60 ml/min/1,73 m2) leiden (siehe Rubrik «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
• -Bei der Behandlung von Patienten mit hyperstimuliertem Renin-Angiotensin-System ist besondere Vorsicht angezeigt. Es besteht ein erhöhtes Risiko eines akuten Blutdruckabfalls und einer Verschlechterung der Nierenfunktion infolge der ACE-Hemmung. Eine erste Dosis oder eine erste Dosiserhöhung muss durch eine enge Blutdrucküberwachung solange begleitet werden bis dass keine weitere akute Blutdrucksenkung mehr zu erwarten ist. Eine signifikante Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems kann bei folgenden Patienten erwartet werden:
• +Bei der Behandlung von Patienten mit hyperstimuliertem Renin-Angiotensin-System ist besondere Vorsicht angezeigt. Es besteht ein erhöhtes Risiko eines akuten Blutdruckabfalls und einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion infolge der ACE-Hemmung. Eine erste Dosisverabreichung bzw. -erhöhung muss durch eine Blutdrucküberwachung so lange begleitet werden, bis keine weitere akute Blutdrucksenkung mehr zu erwarten ist. Eine signifikante Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems kann bei folgenden Patienten erwartet werden:
• -·Patienten, die einen Flüssigkeits- oder Salzmangel aufweisen oder entwickeln könnten (z.B. infolge unzureichender Flüssigkeits- oder Kochsalzzufuhr, Durchfalls, Erbrechens oder bei zu starkem Schwitzen, wenn Salz und Flüssigkeit nicht ausreichend ersetzt werden);
• -·Patienten mit vorbestehender Diuretika-Therapie;
• +·Patienten, die einen Flüssigkeits- oder Salzmangel aufweisen bzw. entwickeln könnten (z.B. infolge unzureichender Flüssigkeits- oder Kochsalzzufuhr, Diarrhö, Erbrechens oder bei übermässigem Schwitzen, wenn Salz und Flüssigkeit nicht ausreichend ersetzt werden);
• +·Patienten mit vorbestehender Diuretikatherapie;
• -·Patienten mit hämodynamisch relevanter Nierenarterienstenose (ein Abbruch einer Diuretikabehandlung kann erforderlich sein).
• -Eine Dehydratation, Hypovolämie oder Salzmangel sollte vor Beginn der Behandlung ausgeglichen werden. Bei Patienten mit begleitender Herzinsuffizienz muss dies allerdings sorgfältig gegen das Risiko einer Volumenüberlastung abgewogen werden. Ist ein solcher Zustand klinisch relevant, darf die Behandlung mit Triatec comp. nur begonnen oder fortgesetzt werden, wenn gleichzeitig angemessene Vorkehrungen zur Verhinderung eines übermässigen Blutdruckabfalles und einer Verschlechterung der Nierenfunktion getroffen werden.
• +·Patienten mit hämodynamisch relevanter Nierenarterienstenose (ein Abbruch einer Diuretikatherapie kann erforderlich sein).
• +Dehydratation, Hypovolämie oder Salzmangel sollten vor Beginn der Behandlung ausgeglichen werden. Bei Patienten mit begleitender Herzinsuffizienz muss dies allerdings sorgfältig gegen das Risiko einer Volumenüberlastung abgewogen werden. Vor Behandlungsbeginn ist eine eventuelle Dehydratation, Hypovolämie oder Natriumdepletion zu korrigieren. Ist ein solcher Zustand klinisch relevant, darf die Behandlung mit Triatec comp. nur begonnen oder fortgesetzt werden, wenn gleichzeitig angemessene Vorkehrungen zur Verhinderung einer übermässigen Hypotonie und einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion getroffen werden.
• -Eine besonders sorgfältige Überwachung zu Beginn ist auch erforderlich bei Patienten, die durch einen unerwünscht starken Blutdruckabfall besonders gefährdet wären (z.B. bei hämodynamisch relevanten Koronarstenosen oder cerebrovaskulären Stenosen).
• -Um das Ausmass einer akuten Blutdrucksenkung erfassen und nötigenfalls Gegenmassnahmen treffen zu können, muss im Allgemeinen nach Gabe der ersten Dosis und jeder ersten erhöhten Dosis der Blutdruck solange kontrolliert werden, bis keine weitere bedeutsame akute Blutdrucksenkung mehr zu erwarten ist.
• +Eine besonders sorgfältige Überwachung zu Beginn ist auch erforderlich bei Patienten, die durch einen unerwünschten Blutdruckabfall besonders gefährdet wären (z.B. bei hämodynamisch relevanten Koronarstenosen oder zerebrovaskulären Stenosen).
• +Um das Ausmass einer akuten Blutdrucksenkung erfassen und nötigenfalls Gegenmassnahmen treffen zu können, muss grundsätzlich nach Einnahme der ersten Dosis und nach jeder ersten Dosiserhöhung der Blutdruck solange kontrolliert werden, bis keine weitere signifikante akute Hypotonie mehr zu erwarten ist.
• -Thiazide können bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion als Diuretika nicht geeignet sein und bei einer Kreatininclearance von 30 ml/min und darunter sind sie unwirksam.
• +Thiazide können bei Patienten mit Niereninsuffizienz als Diuretika nicht geeignet sein, und bei einer Kreatininclearance von 30 ml/min und darunter sind sie unwirksam.
• -Es wird empfohlen, besonders in den Anfangswochen der Behandlung die Nierenfunktion zu überwachen. Eine besonders sorgfältige Überwachung ist erforderlich bei Patienten mit Herzinsuffizienz, renovaskulärer Erkrankung (z.B. hämodynamisch noch unwirksamer Nierenarterienstenose oder unilateraler, hämodynamisch relevanter Nierenarterienstenose), bei Patienten mit einer vorbestehenden Nierenfunktionsstörung und bei nierentransplantierten Patienten.
• +Es wird empfohlen, besonders in den Anfangswochen der Behandlung die Nierenfunktion zu überwachen. Eine besonders engmaschige Überwachung ist erforderlich bei Patienten mit Herzinsuffizienz, renovaskulärer Erkrankung (z.B. hämodynamisch noch unwirksamer Nierenarterienstenose oder einseitiger, hämodynamisch relevanter Nierenarterienstenose); bei Patienten mit einer vorbestehenden Nierenfunktionsstörung und bei nierentransplantierten Patienten.
• -Unter Monotherapie mit ACE-Hemmern kann es zu Hyperkaliämie kommen. Hypokaliämie ist eine häufige Nebenwirkung der Thiazide. Kontrollierte Studien mit Triatec comp. zeigten, dass Ramipril die kaliuretische Wirkung von HCT reduziert.
• -Die natriuretische Wirkung von HCT wird durch Ramipril verstärkt.
• -Es wird empfohlen, Serum-Natrium, -Kalium, -Calcium, -Harnsäure, -Kreatinin und Blutglucose regelmässig zu überwachen.
• -Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sind häufigere, bei gleichzeitiger Behandlung mit kaliumretinierenden Diuretika (wie z.B. Spironolacton) sowie mit Kalium-Zusätzen sind engmaschige Kalium-Kontrollen erforderlich.
• -Bei einigen Hypertoniepatienten ohne vorherige Nierenerkrankung kann während der Behandlung mit Ramipril, insbesondere in Kombination mit Diuretika, ein geringfügiger und gewöhnlich vorübergehender Anstieg des Harnstoffes im Blut und des Serumkreatinins auftreten. In diesen Fällen sollte Triatec comp. nicht mehr eingenommen werden. Nach Wiederherstellung der normalen Werte kann die Behandlung mit niedrigerer Dosierung wiederaufgenommen oder einer der Wirkstoffe alleine gegeben werden.
• -Eine ausgeprägte Hyperkalzämie kann auf verborgenen Hyperparathyreoidismus hindeuten. Vor der Durchführung von Tests auf die Funktion der Nebenschilddrüsen sollten Thiazide abgesetzt werden.
• +Eine Monotherapie mit ACE-Hemmern kann eine Hyperkaliämie nach sich ziehen. Hypokaliämie ist eine häufige Nebenwirkung der Thiazide. Kontrollierte Studien mit Triatec comp. haben gezeigt, dass Ramipril die kaliuretische Wirkung von Hydrochlorothiazid reduziert.
• +Die natriuretische Wirkung von Hydrochlorothiazid wird durch Ramipril verstärkt.
• +Es wird empfohlen, Serum-Natrium, -Kalium, -Kalzium, -Harnsäure, -Kreatinin und Blutglukose regelmässig zu überwachen.
• +Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sind häufigere, bei gleichzeitiger Behandlung mit kaliumretinierenden Diuretika (wie z.B. Spironolacton) sowie mit Kalium-Zusätzen sind besonders häufige Kalium-Kontrollen erforderlich.
• +Bei einigen Hypertoniepatienten ohne Niereninsuffizienz kann während der Behandlung mit Ramipril, insbesondere in Kombination mit Diuretika, ein geringfügiger und für gewöhnlich vorübergehender Anstieg des Harnstoffs im Blut und des Serumkreatinins auftreten. In diesen Fällen sollte Triatec comp. abgesetzt werden. Nach Wiederherstellung der normalen Werte kann die Behandlung mit niedrigerer Dosierung wieder aufgenommen oder einer der Wirkstoffe alleine verabreicht werden.
• +Eine ausgeprägte Hyperkalzämie kann auf einen verborgenen Hyperparathyreoidismus hindeuten. Vor der Durchführung von Tests zur Funktion der Nebenschilddrüsen sollten Thiazide abgesetzt werden.
• -Triatec comp. sollte vorsichtig angewandt werden, da geringfügige Veränderungen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts zu Leberkoma führen können. Die Umwandlung von Ramipril in seinen wirksamen Metaboliten Ramiprilat in der Leber kann verzögert werden, was zu hohen Ramipril-Plasmaspiegeln führen kann. Zudem kann die Elimination von Ramiprilat verzögert sein.
• -Chirurgie/Anästhesie
• -Bei Patienten, an denen grössere chirurgische Eingriffe vorgenommen werden, oder bei Anästhesie mit Arzneimitteln, die eine Blutdrucksenkung hervorrufen können, kann Ramipril die Bildung von Angiotensin II nach kompensatorischer Freisetzung von Renin blockieren. Ein Blutdruckabfall, bei dem dieser Mechanismus als Ursache angenommen wird, kann durch Volumenzufuhr korrigiert werden.
• +Triatec comp. sollte mit Vorsicht angewendet werden, da schon geringfügige Veränderungen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts zum Coma hepaticum führen können. Die Umwandlung von Ramipril in seinen wirksamen Metaboliten Ramiprilat in der Leber kann verzögert sein, was zu erhöhten Ramipril-Plasmaspiegeln führen kann. Zudem kann die Elimination von Ramiprilat verzögert sein.
• +Operativer Eingriff/Anästhesie
• +Bei Patienten, an denen grössere operative Interventionen vorgenommen werden, oder bei Anästhesie mit Arzneimitteln, die eine Blutdrucksenkung hervorrufen, kann Ramipril die Bildung von Angiotensin II nach kompensatorischer Freisetzung von Renin blockieren. Ein Blutdruckabfall, bei dem dieser Mechanismus als Ursache angenommen wird, kann durch Volumenzufuhr ausgeglichen werden.
• -Die Leukozytenzahl muss kontrolliert werden, wobei diese Kontrollen zu Beginn der Behandlung sowie bei den unter «Unerwünschte Wirkungen» genannten Risikogruppen besonders häufig zu erfolgen haben. Treten Anzeichen für einen Immundefekt im Zusammenhang mit Leukopenie oder eine Thrombozytopenie-bedingte Blutungsneigung auf, so muss das Blutbild kontrolliert werden.
• +Das Differentialblutbild der Leukozyten muss kontrolliert werden, wobei diese Kontrollen zu Beginn der Behandlung sowie bei den unter «Unerwünschte Wirkungen» genannten Risikogruppen besonders häufig zu erfolgen haben. Treten Anzeichen für einen Immundefekt im Zusammenhang mit Leukopenie oder eine Thrombozytopenie-bedingte Blutungsneigung auf, so muss das Blutbild kontrolliert werden.
• -Ein Angioödem kann lebensbedrohlich werden und Notfallmassnahmen erfordern. Die Behandlung mit einem ACE-Hemmer muss unverzüglich abgebrochen werden. Ein Angioödem kann Gesicht, Zunge, Lippe, Stimmapparat und den Kehlkopf miteinbeziehen.
• +Ein Angioödem kann lebensbedrohlich sein und Notfallmassnahmen erfordern. Die Behandlung mit einem ACE-Hemmer muss unverzüglich abgebrochen werden. Ein Angioödem kann Gesicht, Zunge, Lippe, Stimmapparat und den Kehlkopf miteinbeziehen.
• -Bei Patienten, die gleichzeitig mit einem mTOR-Hemmer (z.B. Temsirolimus), einem DPP-4-Hemmer (z.B. Vildagliptin) oder einem Neprilysin-Hemmer (z.B. Sacubitril oder Racecadotril) behandelt werden, kann es zu einem erhöhten Risiko des Auftretens von Angioödemen kommen. Bei Patienten, die schon mit einem ACE-Hemmer behandelt werden, ist daher nach Beginn einer Behandlung mit einem mTOR-Hemmer, einem DPP-4-Hemmer oder einem Neprilysin-Hemmer Vorsicht geboten (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
• +Bei Patienten, die gleichzeitig mit einem mTOR-Hemmer (z.B. Temsirolimus), einem DPP-4-Hemmer (z.B. Vildagliptin) oder einem Neprilysin-Hemmer (z.B. Sacubitril oder Racecadotril) behandelt werden, kann es zu einem erhöhten Risiko des Auftretens von Angioödemen kommen. Bei Patienten, die schon mit einem ACE-Hemmer behandelt werden, ist daher nach Beginn einer Behandlung mit einem mTOR-Hemmer, einem DPP-4-Hemmer oder einem Neprilysin-Hemmer äusserste Vorsicht geboten (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
• -In seltenen Fällen sind bei Patienten unter ACE-Hemmer-Therapie lebensbedrohliche anaphylaktische Reaktionen während der Desensibilisierung gegenüber Insektengift aufgetreten. Diese Reaktionen konnten vermieden werden, wenn die Behandlung mit dem ACE-Hemmer vor der Desensibilisierung vorübergehend unterbrochen wurde. In diesem Fall darf Ramipril überdies nicht durch einen Betablocker ersetzt werden. Selten kann es auch nach Insektenstichen zu anaphylaktischen Reaktionen kommen.
• -Chorioidale Effusion, akutes sekundäres Engwinkelglaukom und/oder akute Myopie
• -Hydrochlorothiazid ist ein Sulfonamid. Sulfonamide oder Sulfonamidderivate können idiosynkratische Reaktionen hervorrufen, die zu einer chorioidalen Effusion mit Gesichtsfeldstörungen, einem akuten sekundären Engwinkelglaukom und/oder einer akuten Myopie führen können. Zu den Symptomen zählen eine akut verminderte Sehschärfe oder Augenschmerz, die in der Regel in den Stunden oder Wochen nach Beginn der Medikamentengabe auftreten. Ein unbehandeltes akutes Engwinkelglaukom kann zu einem vollständigen Visusverlust führen. Die Anfangsbehandlung besteht aus dem schnellstmöglichen Absetzen des Medikaments. Chirurgische und medizinische Behandlungen können in Betracht gezogen werden, wenn der intraokulare Druck nicht anderweitig unter Kontrolle gebracht werden kann. Insbesondere eine vorbestehende Sulfonamid- oder Penicillin-Allergie ist ein Risikofaktor für die Entstehung eines akuten Engwinkelglaukoms.
• -Nicht-melanozytäre Malignome der Haut
• -In zwei epidemiologischen Studien auf Basis des dänischen nationalen Krebsregisters wurde ein erhöhtes Risiko für nicht-melanozytäre Malignome der Haut (NMSC) in Form von Basalzell- und Plattenepithelkarzinomen (BCC und SCC) unter zunehmender kumulativer Hydrochlorothiazid (HCTZ)-Exposition beobachtet. Die photosensibilisierende Wirkung von HCTZ könnte als potenzieller Mechanismus an der NMSC-Entwicklung beteiligt sein.
• -Patienten, die HCTZ anwenden, sind über das NMSC-Risiko aufzuklären und anzuweisen, ihre Haut regelmässig auf neue Läsionen zu kontrollieren und jegliche verdächtige Hautveränderungen umgehend zu melden. Den Patienten sind Präventivmassnahmen wie eine begrenzte Sonnenlicht-/UV-Exposition und ein angemessener Sonnenschutz bei Exposition zu empfehlen, um das Hautkrebsrisiko zu minimieren. Verdächtige Hautveränderungen sind umgehend zu untersuchen, gegebenenfalls mittels histologischer Analyse von Biopsien. Bei Patienten mit NMSC in der Vorgeschichte ist die Anwendung von HCTZ möglicherweise zu überdenken (siehe auch Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• +In seltenen Fällen sind bei Patienten unter ACE-Hemmer-Therapie lebensbedrohliche anaphylaktische Reaktionen während der Desensibilisierung gegenüber Insektengift aufgetreten. Diese Reaktionen konnten vermieden werden, wenn die Behandlung mit dem ACE-Hemmer vor der Desensibilisierung vorübergehend unterbrochen wurde. In diesem Fall darf Ramipril überdies nicht durch einen Betablocker ersetzt werden. In seltenen Fällen kann es auch nach Insektenstichen zu anaphylaktischen Reaktionen kommen.
• +Choroidale Effusion, akutes sekundäres Engwinkelglaukom und/oder akute Myopie
• +Hydrochlorothiazid ist ein Sulfonamid. Sulfonamide oder Sulfonamidderivate können idiosynkratische Reaktionen hervorrufen, die zu einer choroidalen Effusion mit Gesichtsfeldstörungen, einem akuten sekundären Engwinkelglaukom und/oder akuter Myopie führen können. Zu den Symptomen zählen eine akut verminderte Sehschärfe oder Augenschmerz, die sich in der Regel in den Stunden oder Wochen nach Beginn der Medikamenteneinnahme manifestieren. Ein unbehandeltes akutes Engwinkelglaukom kann zu einem vollständigen Visusverlust führen. Die Initialtherapie besteht aus dem schnellstmöglichen Absetzen des Arzneimittels. Chirurgische und medizinische Behandlungen können in Betracht gezogen werden, wenn der intraokulare Druck nicht anderweitig unter Kontrolle gebracht werden kann. Eine vorbestehende Sulfonamid- oder Penicillin-Allergie könnte ein Risikofaktor für die Entstehung eines akuten Engwinkelglaukoms sein.
• +Nicht-melanozytärer Hautkrebs
• +In zwei epidemiologischen Studien basierend auf das dänische nationale Krebsregister wurde ein erhöhtes Risiko für nicht-melanozytären Hautkrebs (NMSC) in Form von Basalzell- und Plattenepithelkarzinomen (BCC und SCC) unter zunehmender kumulativer Hydrochlorothiazid (HCT)-Exposition beobachtet. Die photosensibilisierende Wirkung von HCT könnte als potenzieller Mechanismus an der NMSC-Entwicklung beteiligt sein.
• +Patienten, die HCT einnehmen, sind über das NMSC-Risiko aufzuklären und anzuweisen, ihre Haut regelmässig auf neue Läsionen zu kontrollieren und jegliche verdächtige Hautveränderungen umgehend zu melden. Den Patienten sind Präventivmassnahmen wie eine begrenzte Sonnenlicht-/UV-Exposition und ein angemessener Sonnenschutz bei Exposition zu empfehlen, um das Hautkrebsrisiko zu minimieren. Verdächtige Hautveränderungen sind umgehend zu untersuchen, gegebenenfalls mittels histologischer Analyse von Biopsien. Bei Patienten mit NMSC in der Vorgeschichte ist die Anwendung von HCT womöglich zu überdenken (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Akute Atemwegstoxizität
• +Nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid wurden sehr seltene schwere Fälle von akuter Atemwegstoxizität, insbesondere des akuten Atemnotsyndroms (ARDS), berichtet. Ein Lungenödem entwickelt sich typischerweise innerhalb von Minuten bis Stunden nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid. Zu den Initialsymptomen gehören Dyspnoe, Fieber, Verschlechterung der Lungenfunktion und Hypotonie. Bei Verdacht auf ARDS ist Triatec comp./Triatec comp. mite abzusetzen und eine geeignete Behandlung einzuleiten. Hydrochlorothiazid darf nicht bei Patienten angewendet werden, bei denen nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid bereits einmal ein ARDS aufgetreten ist.
• -Die gemeinsame Verabreichung eines ACE-Hemmers, wie Triatec comp/Triatec comp mite, mit der Kombination Sacubitril/Valsartan kann das Risiko des Auftretens von Agioödemen erhöhen (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Neprylisin-Hemmern (NEP, neutrale Endopeptidase), z.B. Racecadotril, das potenzielle Risiko von Angioödemen erhöht (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Extrakorporale Behandlungen, die zu einem Kontakt von Blut mit negativ geladenen Oberflächen führen, wie z.B. Dialyse oder Hämofiltration mit bestimmten High-Flux-Membranen oder LDL-Apheresen mit Dextransulfat: Gefahr von schweren anaphylaktoiden Reaktionen (siehe Kapitel «Kontraindikationen»).
• -Kaliumsparende Diuretika, Kaliumsalze und alle anderen Arzneimitel, die die Kaliämie verstärken können: Erhebliche und bisweilen schwerwiegende Erhöhung des Serumkaliums bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Gleichzeitige Behandlung mit Kaliumsalzen oder kaliumretinierenden Diuretika, Kaliumsalzen oder Arzneimitteln, die das Risiko einer Hyperkaliämie verstärken erfordert eine enge Überwachung des Serumkaliumspiegels.
• -Aliskiren: Die Kombination von Triatec comp/Triatec comp mite mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes oder mässiger Niereninsuffizienz kontraindiziert. Ebenfalls wird bei anderen Patientenkategorien davon abgeraten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Kontraindikationen»).
• -ARA-II: Die Kombination von Triatec comp/Triatec comp mite mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (ARA-II) ist bei Patienten mit diabetischer Nephropathie kontraindiziert und bei allen anderen Patienten nicht empfohlen ()siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Kontraindikationen»).
• +Die gemeinsame Verabreichung eines ACE-Hemmers, wie Triatec comp./Triatec comp. mite, mit der Kombination Sacubitril/Valsartan kann das Risiko für Angioödeme erhöhen (siehe «Kontraindikationen» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Neprylisin-Hemmern (NEP, neutrale Endopeptidase), z.B. Racecadotril, das potenzielle Risiko von Angioödemen erhöht (siehe «Kontraindikationen» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Extrakorporale Behandlungen, die zu einem Kontakt von Blut mit negativ geladenen Oberflächen führen, wie z.B. Dialyse oder Hämofiltration mit bestimmten High-Flux-Membranen oder LDL-Apheresen mit Dextransulfat: Gefahr von schweren anaphylaktoiden Reaktionen (siehe «Kontraindikationen»).
• +Kaliumsparende Diuretika, Kaliumsalze und alle anderen Arzneimittel, die die Kaliämie verstärken können: Erhebliche und bisweilen schwerwiegende Erhöhung des Serumkaliums bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Eine gleichzeitige Behandlung mit kaliumretinierenden Diuretika, Kaliumsalzen oder Arzneimitteln, die das Risiko einer Hyperkaliämie verstärken, erfordert eine enge Überwachung des Serumkaliumspiegels.
• +Aliskiren: Die Kombination von Triatec comp./Triatec comp. mite mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes oder mässiger Niereninsuffizienz kontraindiziert. Ebenfalls wird bei anderen Patientenkategorien davon abgeraten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Kontraindikationen»).
• +ARA-II: Die Kombination von Triatec comp./Triatec comp. mite mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (ARA-II) ist bei Patienten mit diabetischer Nephropathie kontraindiziert und wird bei allen anderen Patienten nicht empfohlen (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Kontraindikationen»).
• -Gefässverengende Sympathomimetika können die antihypertensive Wirkung von Triatec comp. beeinträchtigen; eine engmaschige Blutdruckkontrolle wird empfohlen.
• -Bei Patienten, die gleichzeitig Glukokortikoide, ACTH, Carbenoxolon, grössere Mengen von Lakritze, Abführmittel (bei längerem Gebrauch) oder andere kaliuretische Mittel einnehmen, kann der Kalium- und/oder Magnesiumverlust erhöht werden.
• +Gefässverengende Sympathomimetika können die antihypertensive Wirkung von Triatec comp. beeinträchtigen; eine engmaschige Blutdruckkontrolle ist erforderlich.
• +Bei Patienten, die gleichzeitig Glukokortikoide, ACTH, Carbenoxolon, grössere Mengen von Lakritze, Abführmittel (bei längerem Gebrauch) oder andere kaliuretische Mittel einnehmen, kann der Kalium- und/oder Magnesiumverlust erhöht sein.
• -Die Ausscheidung von Lithiumsalzen kann vermindert werden und zu einer erhöhten Lithiumtoxizität führen. Falls Lithiumsalze verabreicht werden müssen, sollen die Lithiumspiegel sorgfältig überwacht werden.
• -Die gleichzeitige Einnahme von anderen blutdrucksenkenden Mitteln und Substanzen mit blutdrucksenkendem Potential (z.B. Nitropräparate, trizyklische Antidepressiva, Anästhetika) kann die blutdrucksenkende Wirkung von Triatec comp. verstärken.
• -Vermehrte Kochsalzzufuhr mit der Nahrung kann die blutdrucksenkende Wirkung von Triatec comp. vermindern.
• -Nichtsteroidale Antiphlogistika (z.B. Acetylsalicylsäure, Indometacin) können die blutdrucksenkende Wirkung von Triatec comp. vermindern. Die Entwicklung eines akuten Nierenversagens und eine Erhöhung des Serumkaliumspiegels ist möglich. Nach hohen Salicylatgaben ist eine verstärkte toxische ZNS-Wirkung der Salicylate durch HCT möglich.
• +Die Ausscheidung von Lithiumsalzen kann vermindert sein und zu einer erhöhten Lithiumtoxizität führen. Falls Lithiumsalze verabreicht werden müssen, müssen die Lithiumspiegel streng überwacht werden.
• +Die gleichzeitige Einnahme von anderen antihypertensiven Mitteln und Substanzen mit blutdrucksenkendem Potential (z.B. Nitropräparate, trizyklische Antidepressiva, Anästhetika) kann die antihypertensive Wirkung von Triatec comp. verstärken.
• +Die vermehrte Kochsalzzufuhr mit der Nahrung kann die antihypertensive Wirkung von Triatec comp. vermindern.
• +Nichtsteroidale Antiphlogistika (z.B. Acetylsalicylsäure, Indometacin) können die antihypertensive Wirkung von Triatec comp. vermindern, was zu einem akuten Nierenversagen und einer Erhöhung des Serumkaliumspiegels führen kann. Nach Verabreichung hoher Salicylatdosen ist eine verstärkte toxische ZNS-Wirkung der Salicylate durch Hydrochlorothiazid möglich.
• -Hydrochlorothiazid kann die Wirkung von Antidiabetika abschwächen. Bei Ramipril und Antidiabetika (Insulin, Sulfonylharnstoffe, Biguanide) besteht die Möglichkeit einer verstärkten Blutzuckersenkung. Es wird vermutet, dass ACE-Hemmer die Insulinsensitivität des Gewebes erhöhen. Diabetiker sollen daher auf das Auftreten hypoglykämischer Reaktionen hingewiesen und besonders in der Anfangsphase einer Kombination entsprechend überwacht werden.
• -Die Wirkung von harnsäuresenkenden Medikamenten kann abgeschwächt sein.
• -Die Aufnahme von Hydrochlorothiazid wird durch enteral verabreichte Ionenaustauscher wie z.B. Cholestyramin gesenkt. Die Wirkung von curareartigen Muskelrelaxanzien kann durch Hydrochlorothiazid verstärkt und verlängert werden.
• +Hydrochlorothiazid kann die Wirkung von Antidiabetika abschwächen. Bei Ramipril und Antidiabetika (Insulin, Sulfonylharnstoffe, Biguanide) muss das Risiko für eine verstärkte Senkung des Blutzuckerspiegels berücksichtigt werden. Es wird vermutet, dass ACE-Hemmer die Insulinsensitivität des Gewebes erhöhen. Diabetiker sollen daher auf das Auftreten hypoglykämischer Reaktionen hingewiesen und entsprechend überwacht werden.
• +Die Wirkung von harnsäuresenkenden Medikamenten kann vermindert sein.
• +Die Aufnahme von Hydrochlorothiazid wird durch enteral verabreichte Ionenaustauscher, wie z.B. Cholestyramin, gesenkt. Die Wirkung von curare-artigen Muskelrelaxantien kann durch Hydrochlorothiazid verstärkt und verlängert werden.
• -Desensibilisierungstherapie: Die Wahrscheinlichkeit von anaphylaktischen und anaphylaktoiden Reaktionen auf Insektengift und deren Schweregrad ist unter ACE-Hemmung erhöht. Bei Patienten, die gleichzeitig mit ACE-Hemmern und Vildagliptin behandelt wurden, wurde eine erhöhte Inzidenz von Angioödemen festgestellt.
• +Desensibilisierungstherapie: Die Wahrscheinlichkeit von anaphylaktischen und anaphylaktoiden Reaktionen auf Insektengift und deren Schweregrad ist unter ACE-Hemmung erhöht. Bei Patienten, die gleichzeitig mit ACE-Hemmern und Vildagliptin behandelt wurden, wurde eine erhöhte Inzidenz von Angioödemen beobachtet.
• -Sowohl im Tierversuch als auch bei klinischen Studien mit Ramipril und HCT haben sich unerwünschte Wirkungen auf den Fetus gezeigt. Triatec comp. darf in der Schwangerschaft grundsätzlich nicht angewendet werden. Vor Beginn der Behandlung mit Triatec comp. ist eine Schwangerschaft auszuschliessen. Eine Schwangerschaft muss vermieden werden, wenn bei ihrem Eintritt nicht auf eine andere Therapieform (ohne ACE-Hemmer und Diuretika) umgestellt werden kann.
• -Eine Einnahme von Ramipril im 2. und 3. Trimenon kann zu fetalen Nierenschäden und Fehlbildungen im Gesicht und am Schädel führen. Der Fetus ist in utero einem potentiellen Hypotonie-Risiko ausgesetzt. Bei Neugeborenen wurde ein erniedrigtes Geburtsgewicht, eine erniedrigte Nierendurchblutung und Anurie beobachtet. Bei der Mutter wurde über Oligohydramnie berichtet, die wahrscheinlich im Zusammenhang mit einer erniedrigten Nierenfunktion des Fetus steht. Alle Neugeborenen sollen nach Exposition in utero sorgfältig auf genügende Harnausscheidung, Hyperkaliämie und Blutdruck untersucht werden. Nötigenfalls müssen angebrachte medizinische Massnahmen ergriffen werden, wie z.B. Rehydrierung oder Dialyse, um den ACE-Hemmer aus dem Kreislauf zu entfernen.
• -Für HCT liegen Erfahrungen mit der Anwendung in der Schwangerschaft für über 7500 Mutter-Kind-Paare vor. Davon wurden 107 im ersten Trimester exponiert. Es besteht der Verdacht, dass nach Anwendung in der zweiten Hälfte der Schwangerschaft bei Neugeborenen eine Thrombozytopenie ausgelöst werden kann. Auswirkungen von Störungen des Elektrolytgleichgewichts der Schwangeren auf den Fetus sind möglich.
• +Sowohl in klinischen als auch in tierexperimentellen Studien mit Ramipril und Hydrochlorothiazid haben sich unerwünschte Wirkungen auf den Fetus gezeigt. Triatec comp. darf in der Schwangerschaft grundsätzlich nicht angewendet werden. Vor Beginn der Behandlung mit Triatec comp. ist eine Schwangerschaft auszuschliessen. Eine Schwangerschaft sollte vermieden werden, wenn nicht auf ein anderes Behandlungsprotokoll umgestellt werden kann, das ACE-Hemmer und Diuretika ausschliesst.
• +Eine Einnahme von Ramipril im zweiten und dritten Trimenon kann zu fetalen Nierenläsionen und Fehlbildungen im Gesicht und am Schädel führen. In utero ist der Fetus einem potentiellen Hypotonie-Risiko ausgesetzt. Bei Neugeborenen wurde ein erniedrigtes Geburtsgewicht, eine verminderte Nierendurchblutung und Anurie beobachtet. Bei der Mutter wurde über Oligohydramnie berichtet, die wahrscheinlich im Zusammenhang mit einer eingeschränkten Nierenfunktion des Fetus steht. Alle Neugeborenen müssen nach Exposition in utero sorgfältig auf genügende Harnausscheidung, Hyperkaliämie und Blutdruck untersucht werden. Nötigenfalls müssen angebrachte medizinische Massnahmen ergriffen werden, wie z.B. Rehydrierung oder Dialyse, um den ACE-Hemmer aus dem Kreislauf zu entfernen.
• +Für Hydrochlorothiazid liegen Erfahrungen mit der Anwendung in der Schwangerschaft für über 7'500 Mutter-Kind-Paare vor. Davon wurden 107 im ersten Trimenon exponiert. Es besteht der Verdacht, dass nach Anwendung in der zweiten Hälfte der Schwangerschaft bei Neugeborenen eine Thrombozytopenie ausgelöst werden kann. Auswirkungen von Störungen des Elektrolytgleichgewichts der Mutter auf den Fetus sind möglich.
• -Da sowohl Ramipril als auch Hydrochlorothiazid in die Muttermilch gelangen, ist einer stillenden Mutter Triatec comp. grundsätzlich nicht zu verschreiben. Ist während der Stillzeit eine Behandlung erforderlich, darf nicht gestillt werden. Von den Thiaziden ist bekannt, dass sie die Laktation hemmen können.
• +Da sowohl Ramipril als auch Hydrochlorothiazid in die Muttermilch gelangen, ist einer stillenden Mutter Triatec comp. grundsätzlich nicht zu verschreiben. Ist während der Stillzeit eine Behandlung erforderlich, darf nicht gestillt werden. Von Thiaziden ist bekannt, dass sie die Laktation hemmen können.
• -Eine Senkung des Blutdrucks kann Konzentrationsfähigkeit und Reaktionsvermögen und somit z.B. die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr und zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Dies gilt in verstärktem Masse zu Behandlungsbeginn sowie beim gleichzeitigen Genuss von Alkohol.
• +Eine Senkung des Blutdrucks kann Konzentrationsfähigkeit und Reaktionsvermögen und somit die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr und zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Dies gilt in verstärktem Masse zu Behandlungsbeginn sowie beim gleichzeitigen Genuss von Alkohol.
• -Unerwünschte Wirkungen waren im allgemeinen leichter und vorübergehender Art und erforderten keinen Abbruch der Behandlung. Bei diesen unerwünschten Wirkungen handelte es sich um das für Ramipril und Hydrochlorothiazid bereits bekannte Spektrum.
• -Die Auftretenshäufigkeit unerwünschter Wirkungen wird nach folgender Konvention angegeben: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden unerwünschte Wirkungen in der Reihenfolge nachlassender Schwere genannt.
• +Unerwünschte Wirkungen waren im Allgemeinen leichter und vorübergehender Art und erforderten keinen Abbruch der Behandlung. Bei den beobachteten unerwünschten Wirkungen handelt es sich um das für Ramipril und Hydrochlorothiazid bereits bekannte Spektrum.
• +Die Auftretenshäufigkeit unerwünschter Wirkungen wird nach folgender Konvention angegeben: Sehr häufig (≥1/10); Häufig (≥1/100 bis <1/10); Gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); Selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); Sehr selten (<1/10'000); «Nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden unerwünschte Wirkungen in der Reihenfolge nachlassender Schwere aufgeführt.
• -Unbekannte Häufigkeit: Nicht-melanozytäre Malignome der Haut [NMSC] (Basalzellkarzinom [BCC] und Plattenepithelkarzinom [SCC]).
• +Nicht bekannt: Nicht-melanozytärer Hautkrebs [NMSC] (Basalzellkarzinom [BCC] und Plattenepithelkarzinom [SCC]).
• -Unbekannte Häufigkeit: Knochenmarkinsuffizienz, Neutropenie einschliesslich Agranulozytose, Panzytopenie, Eosinophilie, Hämokonzentration im Rahmen von Dehydratation.
• +Nicht bekannt: Knochenmarkinsuffizienz, Neutropenie einschliesslich Agranulozytose, Panzytopenie, Eosinophilie, Hämokonzentration im Rahmen von Dehydratation.
• -Unbekannte Häufigkeit: anaphylaktische oder anaphylaktoide Reaktionen (die Verabreichung von ACE-Hemmern begünstigt schwere anaphylaktische bzw. anaphylaktoide Reaktionen auf Insektenstiche), anaphylaktische Reaktion. Erhöhte Spiegel antinukleärer Antikörper.
• +Nicht bekannt: anaphylaktische oder anaphylaktoide Reaktionen (die Verabreichung von ACE-Hemmern begünstigt schwere anaphylaktische bzw. anaphylaktoide Reaktionen auf Insektenstiche), anaphylaktische Reaktion. Erhöhte Spiegel antinukleärer Antikörper.
• -Unbekannte Häufigkeit: Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH).
• +Nicht bekannt: Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH).
• -Häufig: unzureichende Kontrolle des Diabetes mellitus, verminderte Glukosetoleranz, erhöhte Blutzuckerspiegel, erhöhte Harnsäurespiegel im Serum, Verschlimmerung von Gicht, erhöhte Cholesterin- und Triglyceridspiegel im Blut.
• +Häufig: unzureichende Kontrolle des Diabetes mellitus, verminderte Glukosetoleranz, erhöhter Blutzuckerspiegel, erhöhter Harnsäurespiegel im Serum, Aggravierung von Gicht, erhöhter Cholesterin- und Triglyceridspiegel im Blut.
• -Unbekannte Häufigkeit: Hyponatriämie, Glucosurie, metabolische Alkalose, Hypochlorämie, Hypomagnesiämie, Hyperkalzämie, Dehydratation.
• +Nicht bekannt: Hyponatriämie, Glykosurie, metabolische Alkalose, Hypochlorämie, Hypomagnesiämie, Hyperkalzämie, Dehydratation.
• -Gelegentlich: depressive Verstimmung, Apathie, Angstzustände, Nervosität, Schlafstörungen einschliesslich Schläfrigkeit.
• -Unbekannte Häufigkeit: Verwirrtheit, Ruhelosigkeit, Aufmerksamkeitsstörungen (Konzentrationsschwierigkeiten).
• +Gelegentlich: depressive Verstimmung, Apathie, Angstzustände, Nervosität, Schlafstörungen einschliesslich Somnolenz.
• +Nicht bekannt: Verwirrtheit, Agitiertheit, Aufmerksamkeitsstörungen (Konzentrationsschwierigkeiten).
• -Gelegentlich: Schwindel, Parästhesie, Zittern, Gleichgewichtsstörungen, brennendes Gefühl, Geschmacksstörungen, Geschmacksverlust.
• -Unbekannte Häufigkeit: Minderdurchblutung des Gehirns einschliesslich Schlaganfall und transitorischer ischämischer Attacke, gestörte psychomotorische Fähigkeiten (verminderte Reaktionsfähigkeit), Parosmie (Geruchstäuschung).
• +Gelegentlich: Schwindel, Parästhesie, Tremor, Gleichgewichtsstörungen, brennendes Gefühl, Dysgeusien (Geschmacksstörungen), Ageusie (Geschmacksverlust).
• +Nicht bekannt: Minderdurchblutung des Gehirns einschliesslich Schlaganfall und transitorischer ischämischer Attacke, beeinträchtigte psychomotorische Fähigkeiten (verminderte Reaktionsfähigkeit), Parosmie (Geruchstäuschung).
• -Gelegentlich: Sehstörungen einschliesslich verschwommenes Sehen, Konjunktivitis.
• -Unbekannte Häufigkeit: Xanthopsie (Gelbsehen), chorioidale Effusion, verminderte Tränensekretion, akutes sekundäres Engwinkelglaukom und/oder akute Myopie (Hydrochlorothiazid, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Gelegentlich: Sehstörungen einschliesslich verschwommenem Sehen, Konjunktivitis.
• +Nicht bekannt: Xanthopsie (Gelbsehen), choroidale Effusion, verminderte Tränensekretion, akutes sekundäres Engwinkelglaukom und/oder akute Myopie (Hydrochlorothiazid, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Gelegentlich: Ohrgeräusche.
• -Unbekannte Häufigkeit: Hörstörungen.
• +Gelegentlich: Tinnitus.
• +Nicht bekannt: Hörstörungen.
• -Gelegentlich: Minderdurchblutung des Herzmuskels einschliesslich Angina pectoris, Tachykardie, Arrhythmie, Herzklopfen, peripheres Ödem.
• -Unbekannte Häufigkeit: Myokardinfarkt.
• +Gelegentlich: Myokardischämie einschliesslich Angina pectoris, Tachykardie, Arrhythmie, Palpitationen, peripheres Ödem.
• +Nicht bekannt: Myokardinfarkt.
• -Gelegentlich: Hypotonie, orthostatische Hypotonie (Störung des orthostatischen Regelsystems), Ohnmacht, Flush.
• -Unbekannte Häufigkeit: Thrombose im Rahmen starker Dehydratation, Gefässstenose, Hypoperfusion (Verschlimmerung von Durchblutungsstörungen), Raynaud-Syndrom.
• +Gelegentlich: Hypotonie, orthostatische Hypotonie (Störung des orthostatischen Regelsystems), Synkope, Flush.
• +Nicht bekannt: Thrombose im Rahmen starker Dehydratation, Gefässstenose, Hypoperfusion (Exazerbation von Durchblutungsstörungen), Raynaud-Syndrom.
• -Häufig: trockener Reizhusten.
• -Gelegentlich: Sinusitis, Atemnot, verstopfte Nase.
• -Unbekannte Häufigkeit: Bronchospasmus einschliesslich Verschlimmerung von Asthma, allergische Alveolitis, nichtkardiogenes Lungenödem.
• +Häufig: nicht-produktiver Reizhusten.
• +Gelegentlich: Sinusitis, Dyspnoe, nasale Kongestion.
• +Sehr selten: Akutes Atemnotsyndrom (ARDS) (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nicht bekannt: Bronchospasmus einschliesslich Aggravierung von Asthma, allergische Alveolitis, nicht-kardiogenes Lungenödem.
• -Gelegentlich: entzündliche Reaktionen des Magen-Darm-Trakts, Verdauungsstörungen, abdominale Beschwerden, Dyspepsie, Gastritis, Übelkeit, Verstopfung, Gingivitis.
• -Sehr selten: Erbrechen, Gingivostomatitis herpetica (entzündliche Reaktion in der Mundhöhle), Glossitis, Durchfall, Schmerzen im Oberbauch, Mundtrockenheit.
• -Unbekannte Häufigkeit: Pankreatitis (es liegen vereinzelte Berichte über Fälle mit tödlichem Ausgang unter ACE-Hemmer-Therapie vor), erhöhte Pankreasenzyme, intestinales Angioödem, Entzündung der Speicheldrüsen.
• +Gelegentlich: entzündliche Reaktionen des Magen-Darm-Trakts, Verdauungsstörungen, Abdominalbeschwerden, Dyspepsie, Gastritis, Nausea, Obstipation, Gingivitis.
• +Sehr selten: Erbrechen, Stomatitis aphthosa (entzündliche Reaktion in der Mundhöhle), Glossitis, Diarrhö, Schmerzen im Oberbauch, Mundtrockenheit.
• +Nicht bekannt: Pankreatitis (es liegen vereinzelte Berichte über Fälle mit tödlichem Ausgang unter ACE-Hemmer-Therapie vor), erhöhte Pankreasenzyme, intestinales Angioödem, Sialadenitis.
• -Unbekannte Häufigkeit: akutes Leberversagen, cholestatischer Ikterus, Leberzellläsionen.
• +Nicht bekannt: akutes Leberversagen, cholestatischer Ikterus, hepatozelluläre Schädigung.
• -Gelegentlich: Angioödem (in seltenen Ausnahmefällen kann die Verlegung der Atemwege aufgrund eines Angioödems den Tod zur Folge haben), psoriasiforme Dermatitis, Hyperhidrose (übermässiges Schwitzen), Effloreszenz, insbesondere makulopapulöser Ausschlag, Juckreiz, Alopezie.
• -Unbekannte Häufigkeit: Lyell-Syndrom, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Pemphigus, Verschlimmerung einer Psoriasis, Dermatitis exfoliativa, Photosensibilitätsreaktion, Onycholysis, psoriasiforme oder pemphigoide Exantheme und Enantheme, Urtikaria, Lupus erythematodes.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Gelegentlich: Muskelschmerzen.
• -Unbekannte Häufigkeit: Gelenkschmerzen, Muskelkrämpfe, Muskelschwäche, muskuloskeletale Steifigkeit, Tetanie.
• +Gelegentlich: Angioödem (in seltenen Ausnahmefällen kann die Verlegung der Atemwege aufgrund eines Angioödems den Tod zur Folge haben), psoriasiforme Dermatitis, Hyperhidrose (übermässiges Schwitzen), Exanthem, insbesondere makulopapulöses Exanthem, Pruritus, Alopezie.
• +Nicht bekannt: toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom), Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Pemphigus, Aggravierung einer Psoriasis, Dermatitis exfoliativa, Photosensibilitätsreaktion, Onycholysis, psoriasiforme oder pemphigoide Exantheme und Enantheme, Urtikaria, Lupus erythematodes.
• +Muskulo-skelettale und Bindegewebserkrankungen
• +Gelegentlich: Myalgie.
• +Nicht bekannt: Artrhralgie, Muskelkrämpfe, Muskelschwäche, muskulo-skelettale Steifigkeit, Tetanie.
• -Gelegentlich: Beeinträchtigung der Nierenfunktion einschliesslich akute Niereninsuffizienz, Erhöhung der Harnausscheidung, erhöhte Harnstoff- und Kreatininspiegel im Serum.
• -Unbekannte Häufigkeit: interstitielle Nephritis.
• +Gelegentlich: Beeinträchtigung der Nierenfunktion einschliesslich akute Niereninsuffizienz, erhöhte Harnausscheidung, erhöhte Harnstoff- und Kreatininspiegel im Serum.
• +Nicht bekannt: interstitielle Nephritis.
• -Unbekannte Häufigkeit: verminderte Libido, Gynäkomastie.
• +Nicht bekannt: verminderte Libido, Gynäkomastie.
• -Gelegentlich: Brustschmerzen, Fieber.
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• -Nicht-melanozytäre Malignome der Haut (BCC und SCC): Basierend auf den verfügbaren Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein von der kumulativen Dosis abhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid (HCTZ)-Exposition und NMSC-Entwicklung beobachtet (siehe auch Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Gelegentlich: Thoraxschmerzen, Fieber.
• +Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• +Nicht-melanozytärer Hautkrebs (BCC und SCC): Basierend auf den verfügbaren Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein von der kumulativen Dosis abhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid (HCT)-Exposition und NMSC-Entwicklung beobachtet (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Zu den möglichen Symptomen einer Überdosierung gehören anhaltende Diurese, übermässig ausgeprägte periphere Vasodilatation mit Hypotonie und Schock, Nierenversagen, Elektrolytstörungen, Herzrhythmusstörungen, Bradykardie, Bewusstseinsstörungen bis hin zum Koma, zerebrale Krampfanfälle, Paresen und paralytischer Ileus.
• +Zu den möglichen Symptomen einer Überdosierung gehören anhaltende Diurese, übermässig ausgeprägte periphere Vasodilatation mit Hypotonie und Schock, Nierenversagen, Elektrolytungleichgewicht, Arrhythmien, Bradykardie, Bewusstseinsstörungen bis hin zum Koma, zerebrale Konvulsionen, Paresen und paralytischer Ileus.
• -Die Therapie ist symptomatisch und stützend. Bei Hypotonie kann neben Volumensubstitution mit physiologischer Kochsalzlösung auch die Gabe von α-adrenergen Agonisten und, falls verfügbar, Angiotensin II (Angiotensinamid) erwogen werden.
• -Liegt die Überdosierung nur kurz zurück, so kann der Patient zum Erbrechen gebracht oder eine Magenspülung vorgenommen werden. Zur Verringerung der Resorption kann Aktivkohle gegeben werden. Dehydration, Elektrolytstörungen, hepatisches Koma und Hypotonie sollen mit der Standard-Therapie behandelt werden.
• +Die zu ergreifenden Massnahmen zielen darauf ab, die Symptome zu behandeln und den Allgemeinzustand zu unterstützen. Bei Hypotonie kann neben Volumensubstitution mit physiologischer Kochsalzlösung auch die Verabreichung von α-adrenergen Agonisten und, falls verfügbar, Angiotensin II (Angiotensinamid) erwogen werden.
• +Liegt die Überdosierung nur kurz zurück, so kann der Patient zum Erbrechen gebracht oder eine Magenspülung vorgenommen werden. Zur Verringerung der Resorption kann Aktivkohle gegeben werden. Dehydratation, Elektrolytstörungen, Coma hepaticum und Hypotonie sollten mit der Standardtherapie behandelt werden.
• -Ramipril ist ein Inhibitor des Angiotensin-Konversionsenzyms (ACE-Hemmer), der als «prodrug» vorliegt und durch hepatische Esterasen in die aktive Form Ramiprilat umgewandelt wird. Hydrochlorothiazid ist ein Thiazid-Diuretikum.
• -Nicht-melanozytärer Malignome der Haut (NMSC): Basierend auf den verfügbaren Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein von der kumulativen Dosis abhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid (HCTZ)-Exposition und NMSC Entwicklung beobachtet. Eine Studie schloss eine Population aus 71'533 BCC-Fällen und 8'629 SCC-Fällen sowie 1'430'833 bzw. 172'462 entsprechenden Kontrollen ein. Eine starke HCTZ-Exposition (kumulative Dosis ≥50'000 mg) war mit einer bereinigten Odds-Ratio (OR) von 1,29 (95%-KI: 1,23-1,35) für BCC und bzw. 3,98 (95%-KI: 3,68-4;31) für SCC assoziiert. Eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung wurde sowohl für BCC als auch für SCC beobachtet. Eine weitere Studie ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen HCTZ-Exposition und Lippenkarzinom (SCC): 633 Fälle von Lippenkarzinomen wurden mit 63'067 entsprechenden Kontrollen mittels der «Risk Set Sampling»-Strategie verglichen. Eine kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung wurde mit einem Anstieg der bereinigten OR von 2,1 (95%-KI: 1,7-2,6) auf 3,9 (95%-KI: 3,0-4,9) bei hoher kumulativer Dosis (≥25'000 mg) und auf 7,7 (95%-KI: 5,7-10,5) bei der höchsten kumulativen Dosis gezeigt (≥100'000 mg). (Siehe auch Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Ramipril ist ein Inhibitor des Angiotensin-Konversionsenzyms (ACE-Hemmer), der als Prodrug vorliegt und durch hepatische Esterasen in die aktive Form Ramiprilat umgewandelt wird. Hydrochlorothiazid ist ein Thiaziddiuretikum.
• +Nicht-melanozytärer Hautkrebs (NMSC): Basierend auf den verfügbaren Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein von der kumulativen Dosis abhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid (HCT)-Exposition und NMSC-Entwicklung beobachtet. Eine Studie schloss eine Population aus 71'533 Basalzellkarzinom (BCC)-Fällen und 8'629 Plattenepithelkarzinom (SCC)-Fällen sowie 1'430'833 bzw. 172'462 entsprechenden Kontrollen ein. Eine starke HCT-Exposition (kumulative Dosis ≥50'000 mg) war mit einer bereinigten Odds-Ratio (OR) von 1,29 (95 %-KI: 1,23–1,35) für BCC bzw. 3,98 (95 %-KI: 3,68–4,31) für SCC assoziiert. Eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkung-Beziehung wurde sowohl für BCC als auch für SCC beobachtet. Eine weitere Studie ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen HCT-Exposition und Lippenkarzinom (SCC): 633 Fälle von Lippenkarzinomen wurden mit 63'067 entsprechenden Kontrollen mittels der «Risk Set Sampling»-Strategie verglichen. Eine kumulative Dosis-Wirkung-Beziehung wurde mit einem Anstieg der bereinigten OR von 2,1 (95 %-KI: 1,7–2,6) auf 3,9 (3,0–4,9) bei hoher kumulativer Dosis (≥25'000 mg) und auf 7,7 (5,7–10,5) bei der höchsten kumulativen Dosis gezeigt (≥100'000 mg). (Siehe auch Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Siehe Abschnitt «Wirkungsmechanismus».
• +Siehe «Wirkungsmechanismus».
• -Klinische Prüfungen haben gezeigt, dass die kombinierte Behandlung von Bluthochdruck mit Ramipril und Hydrochlorothiazid wirksamer sein kann als die Behandlung mit den einzelnen Wirkstoffen. Die sich ergänzende Wirkung der beiden Komponenten ermöglicht eine niedrigere Dosierung von Ramipril und Hydrochlorothiazid im Vergleich zu einer Monotherapie.
• +Klinische Studien haben gezeigt, dass die kombinierte Behandlung von Hypertonie mit Ramipril und Hydrochlorothiazid wirksamer sein kann als die Behandlung mit nur einem einzelnen Wirkstoff. Die sich ergänzende Wirkung der beiden Substanzen ermöglicht eine niedrigere Dosierung von Ramipril und Hydrochlorothiazid im Vergleich zu einer Monotherapie.
• -Die Absorption von Ramipril aus dem Gastrointestinaltrakt erfolgt nach oraler Gabe schnell und wird durch gleichzeitig aufgenommene Nahrung nur wenig beeinflusst (Reduktion von ca. 6%). Maximale Plasmakonzentrationen werden innerhalb von einer Stunde erreicht.
• -Ramipril wird durch Esterasen vorwiegend in der Leber zum wirksamen Metaboliten Ramiprilat (Disäure) hydrolisiert. Maximale Plasmakonzentrationen von Ramiprilat werden 2-4 Stunden nach der oralen Einnahme gemessen. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt für Ramiprilat nach oraler Gabe von Ramipril 28%.
• +Die Absorption von Ramipril aus dem Gastrointestinaltrakt erfolgt nach oraler Gabe schnell und wird durch gleichzeitig aufgenommene Nahrung nur wenig beeinflusst (Reduktion von ca. 6 %). Maximale Plasmakonzentrationen werden innerhalb von einer Stunde erreicht.
• +Ramipril wird durch Esterasen vorwiegend in der Leber zum wirksamen Metaboliten Ramiprilat (Disäure) hydrolisiert. Maximale Plasmakonzentrationen von Ramiprilat werden 2–4 Stunden nach der oralen Einnahme gemessen. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt für Ramiprilat nach oraler Gabe von Ramipril 28 %.
• -Die Serum-Proteinbindung beträgt für Ramipril ca. 73% und die für Ramiprilat ca. 56%.
• +Die Serum-Proteinbindung beträgt für Ramipril ca. 73 % und die für Ramiprilat ca. 56 %.
• -Das Prodrug Ramipril unterliegt einem extensiven First-pass-Metabolismus (Hydrolyse), welcher für die Bildung des einzig aktiven Metaboliten Ramiprilat wesentlich ist. Ramipril wird im weiteren abgebaut zu den inaktiven Metaboliten wie Glucuronsäure-Konjugaten und Diketopiperazin-Ester. Ramiprilat wird glucuroniert und in Ramiprilatdiketopiperazin umgewandelt.
• +Das Prodrug Ramipril unterliegt einem First-pass-Metabolismus (Hydrolyse), welcher für die Bildung des einzig aktiven Metaboliten Ramiprilat wesentlich ist. Ramipril wird im Weiteren zu den inaktiven Metaboliten wie Glucuronsäure-Konjugaten und Diketopiperazin-Ester abgebaut. Ramiprilat wird glucuronidiert und in Ramiprilat-Diketopiperazin umgewandelt.
• -Nach oraler Verabreichung von 10 mg radioaktiv markiertem Ramipril wurden ca. 40% der totalen Radioaktivität durch die Fäzes und ca. 60% im Urin ausgeschieden. Nach intravenöser Verabreichung von Ramipril konnte ca. 50-60% der Dosis im Urin nachgewiesen werden. Nach intravenöser Verabreichung von Ramiprilat beträgt die Nachweisbarkeit im Urin ca. 70% und der nicht-renal elimierte Anteil ca. 30-50%. Nach oraler Verabreichung von 5 mg Ramipril bei Patienten mit einer Gallengangdrainage wurden während den ersten 24 Stunden ungefähr dieselben Mengen von Ramipril und seinen Metaboliten im Urin und Galle ausgeschieden. Ca. 80-90% der Metaboliten in Urin und Galle konnten als Ramiprilat oder Ramiprilat-Metaboliten identifiziert werden.
• -Die effektive Halbwertzeit, die für die Dosierung relevant ist, beträgt 13-17 Stunden unter «multiple-dose conditions». Die initiale Distributions- und Eliminations-Halbwertzeit ist ungefähr 3 Stunden. Die terminale Phase mit sehr niedrigen Ramiprilat-Plasmakonzentrationen hat eine Halbwertzeit von ungefähr 4-5 Tagen. Diese terminale Eliminationsphase ist dosisunabhängig und weist auf eine Sättigung der Enzymbindungskapazität für Ramiprilat hin. Trotz dieser langen terminalen Phase erreicht eine 1x tägliche Gabe von 2,5 mg Ramipril oder mehr Steady-state-Plasmakonzentrationen von Ramiprilat nach ca. 4 Tagen.
• -Laboruntersuchungen haben eine konstante Gesamthemmung von Ramiprilat von 7 pmol/l und eine Eliminationshalbwertzeit von Ramiprilat durch ACE von 10,7 Stunden gezeigt. Bei gesunden Patienten und bei Patienten mit Bluthochdruck konnte auch nach 2wöchiger oraler Behandlung mit 1x5 mg Ramipril täglich keine erhebliche Ansammlung von Ramipril und Ramiprilat festgestellt werden.
• +Nach oraler Aufnahme von 10 mg radioaktiv markiertem Ramipril wurden ca. 40 % der totalen Radioaktivität durch die Fäzes und ca. 60 % im Urin ausgeschieden. Nach intravenöser Verabreichung von Ramipril konnte ca. 50–60 % der Dosis im Urin nachgewiesen werden. Nach intravenöser Verabreichung von Ramiprilat beträgt die Nachweisbarkeit im Urin ca. 70 % und der nicht-renal elimierte Anteil ca. 30–50 %. Nach oraler Verabreichung von 5 mg Ramipril bei Patienten mit einer Gallengangdrainage wurden während den ersten 24 Stunden ungefähr dieselben Mengen von Ramipril und seinen Metaboliten im Urin und Galle ausgeschieden. Ca. 80–90 % der Metaboliten in Urin und Galle konnten als Ramiprilat oder Ramiprilat-Metaboliten identifiziert werden.
• +Die effektive Halbwertszeit, die für die Dosierung relevant ist, beträgt 13–17 Stunden unter multiple-dose conditions. Die initiale Distributions- und Eliminationshalbwertszeit ist ungefähr 3 Stunden. Die terminale Eliminationsphase mit sehr niedrigen Ramiprilat-Plasmakonzentrationen hat eine Halbwertszeit von ungefähr 4–5 Tagen. Diese terminale Eliminationsphase ist dosisunabhängig und weist auf eine Sättigung der Enzymbindungskapazität für Ramiprilat hin. Trotz dieser langen terminalen Phase erreicht eine 1 x tägliche Gabe von 2,5 mg Ramipril oder mehr Steady-state-Plasmakonzentrationen von Ramiprilat nach ca. 4 Tagen.
• +Laboruntersuchungen haben eine konstante Gesamthemmung von Ramiprilat von 7 pmol/l und eine Eliminationshalbwertszeit von Ramiprilat durch ACE von 10,7 Stunden gezeigt. Bei gesunden Patienten sowie Patienten mit Hypertonie konnte auch nach 2-wöchiger Behandlung mit 1 x 5 mg Ramipril täglich keine erhebliche Ansammlung von Ramipril und Ramiprilat festgestellt werden.
• -Hydrochlorothiazid wird zu ca. 60-80% resorbiert; Plasmaspitzenkonzentrationen werden innerhalb von 1,5-4 h erreicht.
• +Hydrochlorothiazid wird zu ca. 60–80 % resorbiert; Plasmaspitzenkonzentrationen werden innerhalb von 1,5–4 Stunden erreicht.
• -Die Plasmaproteinbindung beträgt etwa 40%.
• +Die Plasmaproteinbindung beträgt etwa 40 %.
• -Die Plasmakonzentrationskurve verläuft biphasisch mit einer Eliminationshalbwertszeit von 5-15 h in der terminalen Phase. Hydrochlorothiazid wird nahezu unverändert durch die Nieren ausgeschieden (Q0 = 0,05).
• +Die Plasmakonzentrationskurve verläuft biphasisch mit einer Eliminationshalbwertszeit von 5–15 Stunden in der terminalen Phase. Hydrochlorothiazid wird nahezu unverändert durch die Nieren ausgeschieden (Q0 = 0,05).
• -In Einfach-Dosis-Studien konnte keine relevante pharmakokinetische Beeinflussung der beiden Einzelsubstanzen festgestellt werden. Eine Akkumulation nach Mehrfachdosierung ist nicht zu erwarten.
• +In Einzeldosis-Studien konnte kein signifikanter pharmakokinetischer Unterschied zu der gemeinsamen Verabreichung beider Substanzen festgestellt werden. Eine Akkumulation nach Mehrfachdosierung ist nicht zu erwarten.
• -Eine eingeschränkte Leberfunktion führt bei hohen Dosen (10 mg) zu einer verzögerten Aktivierung von Ramipril zum Ramiprilat und einer langsameren Elimination des Ramiprilats. Für HCT zeigte sich keine relevante Veränderung der Pharmakokinetik bei Leberzirrhose.
• +Eine Leberinsuffizienz führt bei hohen Dosen (10 mg) zu einer verzögerten Aktivierung von Ramipril zum Ramiprilat und einer verlangsamten Elimination des Ramiprilats. Für Hydrochlorothiazid zeigte sich keine relevante Veränderung der Pharmakokinetik bei Leberzirrhose.
• -Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininclearance < 60 ml/min) ist die renale Ausscheidung von Ramiprilat vermindert, wobei die renale Ramiprilat-Clearance proportional zur Kreatininclearance abnimmt. Daraus resultieren erhöhte Ramiprilat-Plasmakonzentrationen, die langsamer abklingen als bei Nierengesunden. Die Halbwertszeit von HCT wird verlängert. Die renale Clearance von HCT zeigt dabei eine Korrelation zur Kreatininclearance.
• +Bei Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <60 ml/min) ist die renale Ausscheidung von Ramiprilat vermindert, wobei die renale Ramiprilat-Clearance proportional zur Kreatininclearance abnimmt. Daraus resultieren erhöhte Ramiprilat-Plasmakonzentrationen, die langsamer abklingen als bei Nierengesunden. Die Halbwertszeit von Hydrochlorothiazid ist verlängert. Die renale Clearance von Hydrochlorothiazid zeigt dabei eine Korrelation zur Kreatininclearance.
• -In chronischen Toxizitätsstudien wurden Blutbildveränderungen sowie eine Elektrolytverschiebung bei allen Spezies, inklusive Affen gefunden.
• +Studien zur chronischen Toxizität wiesen Blutbildveränderungen sowie eine Elektrolytverschiebung bei allen Spezies, inklusive Affen, auf.
• -Langzeituntersuchungen mit Ramipril an der Maus und an der Ratte ergaben keine neoplastische Eigenschaften. Ausführliche Mutagenitätsuntersuchungen in mehreren Systemen verliefen negativ.
• +Langzeitstudien mit Ramipril an Mäusen und Ratten ergaben keine neoplastischen Eigenschaften. Ausführliche Mutagenitätsstudien in mehreren Systemen verliefen negativ.
• -Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität von Ramipril an der Ratte, am Kaninchen und am Affen erbrachten keine teratogenen Eigenschaften der Substanz.
• -Eine Verabreichung von Ramipril an Ratten während der Fetalperiode und während der Laktationszeit führt bei den Nachkommen ab Dosen von 10 mg/kg KG/Tag zu nicht reversiblen Schädigungen der Nieren (Nierenbeckenerweiterung).
• +In Studien zur Reproduktionstoxizität von Ramipril an Ratten, Kaninchen und Affen konnten keine teratogenen Eigenschaften der Substanz nachgewiesen werden.
• +Eine Verabreichung von Ramipril an Ratten während der Fetalperiode und der Laktationszeit führte bei den Nachkommen ab Dosen von 10 mg/kg KG/Tag zu nicht reversiblen Nierenschädigungen (Nierenbeckenerweiterung).
• -Im Tierversuch geht Ramipril in die Muttermilch über.
• +In tierexperimentellen Studien geht Ramipril in die Muttermilch über.
• -Hydrochlorothiazid wurde männlichen sowie weiblichen Ratten und Mäusen in Dosen bis zu 2000 bzw. 5000 ppm 2 Jahre lang mit der Nahrung verabreicht. Eine kanzerogene Wirkung der Substanz konnte dabei nicht nachgewiesen werden.
• -Hydrochlorothiazid zeigte in einer ausreichenden in vitro- und in vivo-Prüfung bei therapeutischer Dosierung keine relevanten mutagenen Wirkungen.
• +Hydrochlorothiazid wurde männlichen sowie weiblichen Ratten und Mäusen in Dosen bis zu 2'000 bzw. 5'000 ppm 2 Jahre lang mit der Nahrung verabreicht. Eine kanzerogene Wirkung der Substanz konnte dabei nicht nachgewiesen werden.
• +Hydrochlorothiazid zeigte in einer ausreichenden In-vitro- und In-vivo-Prüfung bei therapeutischer Dosierung keine relevanten mutagenen Wirkungen.
• -Hydrochlorothiazid passiert im Tierversuch die Plazenta. Untersuchungen an drei Tierarten (Maus, Ratte und Kaninchen) ergaben keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung.
• +Hydrochlorothiazid passiert in Tierversuchen die Plazenta. Untersuchungen an drei Tierarten (Maus, Ratte und Kaninchen) ergaben keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung.
• -Kanzerogenitäts- und Mutagenitätsprüfungen wurden mit der Kombination nicht durchgeführt, da die Prüfungen der Einzelkomponenten kein mutagenes Risiko erkennen liessen.
• +Kanzerogenitäts- und Mutagenitätsuntersuchungen wurden in Kombination nicht durchgeführt, da die Prüfungen der Einzelkomponenten kein mutagenes Risiko erkennen liessen.
• -Die Untersuchungen an der Ratte ergaben, dass 1 und 10 mg/kg der Kombination von den Muttertieren komplikationslos vertragen wurden. 1 mg/kg beeinträchtigt die embryonale Entwicklung der Früchte nicht. Dosen ab 10 mg/kg führten zu einer leichten Retardierung der Feten, die sich in verzögerter Skelettossifikation und ab 150 mg/kg in geringerem Körpergewicht und geringerer Körperlänge äusserte. Auch die Plazentagewichte waren vermindert. Die morphologische Untersuchung der Feten ergab ab 150 mg/kg ein gehäuftes Auftreten von weitgestellten Nierenbecken und Harnleitern sowie gewellten, verdickten Rippen und ab 600 mg/kg Verbiegungen und Verkürzungen der Skapula und Gliedmassenknochen. Die Untersuchungen mit Hydrochlorothiazid belegen, dass die Retardierung der Feten auf das Diuretikum zurückzuführen ist. Die anderen Befunde weisen auf ein Zusammenwirken beider Komponenten in der Kombination hin. Äusserliche erkennbare Anomalien sowie Anomalien an den inneren Organen und am Skelett der Feten, die auf die Verabreichung der Kombination zurückgeführt werden könnten, wurden am Kaninchen nicht festgestellt.
• +An Ratten durchgeführte Studien ergaben, dass 1 und 10 mg/kg der Kombination von den Muttertieren komplikationslos vertragen wurden. 1 mg/kg beeinträchtigt die embryonale Entwicklung der Feten nicht. Dosen ab 10 mg/kg führten zu einer leichten Retardierung der Feten, die sich in einer verzögerten Skelett-Ossifikation und ab 150 mg/kg in geringerem Körpergewicht und geringerer Körperlänge äusserte. Auch die Plazentagewichte waren vermindert. Die morphologische Untersuchung der Feten ergab ab 150 mg/kg ein vermehrtes Auftreten von weitgestellten Nierenbecken und Harnleitern sowie gewellten, verdickten Rippen und ab 600 mg/kg Verbiegungen und Verkürzungen der Scapula und Gliedmassenknochen. Studien zu Hydrochlorothiazid belegen, dass die Retardierung der Feten auf das Diuretikum zurückzuführen ist. Die weiteren Befunde weisen auf ein Zusammenwirken beider Komponenten in der Kombination hin. Äusserliche erkennbare Anomalien sowie Anomalien an den inneren Organen und am fetalen Skelett, die auf die Verabreichung der Kombination zurückgeführt werden könnten, wurden an Kaninchen nicht festgestellt.
• -Arzneimittel ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Triatec comp. Tabletten in der Originalverpackung bei Raumtemperatur (15–25°C) aufbewahren.
• +Triatec comp. Tabletten in der Originalverpackung bei Raumtemperatur (15–25 °C) aufbewahren. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Oktober 2020.
• +Dezember 2022.