• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Anwendung bei älteren Patienten
• +Patienten mit Leberfunktionsstörung
• +Ciclosporin wird von der Leber extensiv metabolisiert. Die terminale Halbwertszeit schwankt zwischen 6.3 Stunden bei gesunden Probanden und 20.4 Stunden bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kann eine Dosisreduzierung erforderlich sein, um die Blutspiegel innerhalb des empfohlenen Zielbereichs zu halten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Anwendung bei älteren Patienten (65 Jahre alt oder älter)
• -Wie bei anderen Immunsuppressiva werden Patienten unter Ciclosporin anfällig auf eine Vielzahl bakterieller, Pilz-, Parasiten- und viraler Infektionen, oft mit opportunistischen Krankheitserregern. Bei Patienten unter Ciclosporin wurde eine Aktivierung latenter Polyomavirus-Infektionen, die zu einer Polyomavirus assoziierten Nephropathie (PVAN), insbesondere einer BK-Virus Nephropathie (BKVN), oder zu einer JC-Virus assoziierten proressiven, multifokalen Leukoenzephalopathie (PML) führen kann, beobachtet. Diese Zustände sind oft Folge einer starken Immunsuppression und sollten bei immunsupprimierten Patienten mit sich verschlechternder Nierenfunktion oder neurologischen Symptomen in die Differentialdiagnose einbezogen werden. Schwerwiegende und/oder tödliche Verläufe wurden berichtet. BKVN kann zu Transplantatverlust führen. Es sollten wirksame präventive und therapeutische Vorkehrungen getroffen werden, insbesondere bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit mehreren Immunsuppressiva. Bei Patienten mit einer PVAN oder PML sollte eine Reduktion der totalen Immunsuppression in Erwägung gezogen werden. Eine reduzierte Immunsuppression kann jedoch auch zu einer Transplantatgefährdung führen.
• +Wie bei anderen Immunsuppressiva werden Patienten unter Ciclosporin anfällig auf eine Vielzahl bakterieller, Pilz-, Parasiten- und viraler Infektionen, oft mit opportunistischen Krankheitserregern. Bei Patienten unter Ciclosporin wurde eine Aktivierung latenter Polyomavirus-Infektionen, die zu einer Polyomavirus assoziierten Nephropathie (PVAN), insbesondere einer BK-Virus Nephropathie (BKVN), oder zu einer JC-Virus assoziierten progressiven, multifokalen Leukoenzephalopathie (PML) führen kann, beobachtet. Diese Zustände sind oft Folge einer starken Immunsuppression und sollten bei immunsupprimierten Patienten mit sich verschlechternder Nierenfunktion oder neurologischen Symptomen in die Differentialdiagnose einbezogen werden. Schwerwiegende und/oder tödliche Verläufe wurden berichtet. BKVN kann zu Transplantatverlust führen. Es sollten wirksame präventive und therapeutische Vorkehrungen getroffen werden, insbesondere bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit mehreren Immunsuppressiva. Bei Patienten mit einer PVAN oder PML sollte eine Reduktion der totalen Immunsuppression in Erwägung gezogen werden. Eine reduzierte Immunsuppression kann jedoch auch zu einer Transplantatgefährdung führen.
• -Sandimmun Neoral kann auch einen dosisabhängigen, reversiblen Anstieg der Serumwerte von Bilirubin und Leberenzymen hervorrufen. (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Sandimmun Neoral kann auch einen dosisabhängigen, reversiblen Anstieg der Serumwerte von Bilirubin und Leberenzymen hervorrufen. (s. «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Es muss auch daran erinnert werden, dass die Ciclosporinkonzentration im Blut, Plasma oder Serum nur einer von vielen Faktoren ist, welche zum klinischen Status des Patienten beitragen. Die Ergebnisse sollten daher lediglich als Richtlinie für die Therapie im Gesamtzusammenhang mit anderen klinischen und biochemischen Parametern dienen (s. «Dosierung/Anwendung; Organtransplantation»).
• +Es muss auch daran erinnert werden, dass die Ciclosporinkonzentration im Blut, Plasma oder Serum nur einer von vielen Faktoren ist, welche zum klinischen Status des Patienten beitragen. Die Ergebnisse sollten daher lediglich als Richtlinie für die Therapie im Gesamtzusammenhang mit anderen klinischen und biochemischen Parametern dienen.
• +(s. «Dosierung/Anwendung; Organtransplantation»).
• -Ciclosporin kann die Plasmakonzentrationen und damit die dosisabhängigen Nebenwirkungsrisiken gleichzeitig eingenommener Arzneimittel erhöhen, die Substrate des Multidrug Efflux Transporters P-Glycoprotein oder des organischen Anion Transporter Proteinen (OAPT) sind, wie z.B. Aliskiren, Dabigatran oder Bosentan. Die gleichzeitige Einnahme von Ciclosporin und Aliskiren, oder Dabigatran, oder Bosentan sollte vermieden werden. (s. «Interaktionen»)
• +Ciclosporin kann die Plasmakonzentrationen und damit die dosisabhängigen Nebenwirkungsrisiken gleichzeitig eingenommener Arzneimittel erhöhen, die Substrate des Multidrug Efflux Transporters P-Glykoprotein oder des organischen Anion Transporter Proteinen (OAPT) sind, wie z.B. Aliskiren, Dabigatran oder Bosentan. Die gleichzeitige Einnahme von Ciclosporin und Aliskiren, oder Dabigatran, oder Bosentan sollte vermieden werden. (s. «Interaktionen»)
• -Arzneimittel, die jene Leberenzyme, welche am Metabolismus und der Ausscheidung von Ciclosporin mitwirken, insbesondere CYP3A4 hemmen oder induzieren, beeinflussen die Plasma- oder Gesamtblutspiegel von Ciclosporin entsprechend. Ciclosporin ist ein Substrat von P-glykoprotein (P-gp/Multidrug-Efflux-Transporter), weshalb Inhibitoren und Induktoren von P-gp die Konzentration von Ciclospirin beeinflussen können. Ciclosporin ist ein Inhibitor des CYP3A4 und ein hochpotenter Inhibitor des P-Glycoproteins (P-gp/multidrug efflux transporter). Es kann die Plasmaspiegel der gleichzeitig verabreichten Arzneimittel, die Substrate von CYP3A4 oder P-gp sind, erhöhen.
• +Arzneimittel, die jene Leberenzyme, welche am Metabolismus und der Ausscheidung von Ciclosporin mitwirken, insbesondere CYP3A4 hemmen oder induzieren, beeinflussen die Plasma- oder Gesamtblutspiegel von Ciclosporin entsprechend. Ciclosporin ist ein Substrat von P-Glykoprotein (P-gp/Multidrug-Efflux-Transporter), weshalb Inhibitoren und Induktoren von P-gp die Konzentration von Ciclosporin beeinflussen können. Ciclosporin ist ein Inhibitor des CYP3A4 und ein hochpotenter Inhibitor des P-Glykoproteins (P-gp/multidrug efflux transporter). Es kann die Plasmaspiegel der gleichzeitig verabreichten Arzneimittel, die Substrate von CYP3A4 oder P-gp sind, erhöhen.
• -Es liegen Berichte über erhöhte Blutspiegel eines anderen Calcineurin-lnhibitors während der gleichzeitigen Anwendung mit Cannabidiol (P-gp-lnhibitor) vor. Diese Wechselwirkung kann aufgrund der Hemmung des intestinalen P-Glykoprotein vermittelten Effluxes auftreten, was zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit des Calcineurin-lnhibitors führt. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung von Ciclosporin und Cannabidiol Vorsicht geboten, und es sollte eine engmaschige Überwachung auf Nebenwirkungen stattfinden. Bei Transplantatempfängern ist der Talspiegel von Ciclosporin im Vollblut zu Überwachen und die Ciclosporin-Dosis gegebenenfalls anzupassen. Bei nicht transplantierten Patienten sollte eine Überwachung der Ciclosporin-Blutspiegel, gegebenenfalls mit Dosisanpassung, in Betracht gezogen werden
• +Die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin und Mycophenolat-Natrium oder Myclophenolat-Mofetil bei Transplantationspatienten kann die mittlere Exposition von Mycophenolsäure im Vergleich zu anderen Immunsuppressiva um 20-50% verringern. Diese Information sollte insbesondere bei Abbruch oder Beendigung der Ciclosporin-Therapie berücksichtigt werden (siehe die Fachinformation von Arzneimitteln mit dem Wirkstoff Mycrophenolat-Mofetil oder Mycrophenolat-Natrium).
• +Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis Ciclosporin (200 mg oder 600 mg) mit einer Einzeldosis Eltrombopag (50 mg) verringerte die AUCinf von Eltrombopag im Plasma um 18% bis 24% und die Cmax um 25% bis 39%. Diese Verringerung der Exposition wird nicht als klinisch bedeutsam angesehen (siehe Fachinformation Eltrombopag).
• +Es liegen Berichte über erhöhte Blutspiegel eines anderen Calcineurin-lnhibitors während der gleichzeitigen Anwendung mit Cannabidiol (P-gp-lnhibitor) vor. Diese Wechselwirkung kann aufgrund der Hemmung des intestinalen P-Glykoprotein vermittelten Effluxes auftreten, was zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit des Calcineurin-lnhibitors führt. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung von Ciclosporin und Cannabidiol Vorsicht geboten, und es sollte eine engmaschige Überwachung auf Nebenwirkungen stattfinden. Bei Transplantatempfängern ist der Talspiegel von Ciclosporin im Vollblut zu Überwachen und die Ciclosporin-Dosis gegebenenfalls anzupassen. Bei nicht transplantierten Patienten sollte eine Überwachung der Ciclosporin-Blutspiegel, gegebenenfalls mit Dosisanpassung, in Betracht gezogen werden.
• -In Tierstudien wurde bei Ratten und Kaninchen Reproduktionstoxizität gezeigt (s. «Präklinische Daten»).
• -Die Daten zur Anwendung von Sandimmun Neoral bei schwangeren Frauen sind begrenzt. Schwangere Frauen, welche nach einer Transplantation mit Immunsuppressiva einschliesslich Ciclosporin und Ciclosporin-enthaltenden Therapieschemen behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für eine Frühgeburt (<37 Wochen).
• +Schwangerschaft
• +Die Daten aus Erfahrungen nach der Markteinführung einschliesslich veröffentlichter Literatur zur Anwendung von Sandimmun Neoral bei schwangeren Frauen sind begrenzt. Die Daten deuten darauf hin, dass schwangere Frauen, welche nach einer Transplantation mit Immunsuppressiva einschliesslich Ciclosporin und Ciclosporin-enthaltenden Therapieschemen behandelt werden, ein erhöhtes Risiko für eine Frühgeburt (<37 Wochen) haben. Die Häufigkeit der Fehlgeburten und schwerwiegenden Geburtsfehlern ist im Vergleich zu Zahlen in der Allgemeinbevölkerung nicht erhöht. Eine potenzielle direkte Wirkung von Ciclosporin auf maternale Hypertonie, Präeklampsie, Infektionen oder Diabetes kann angesichts der eingeschränkten Informationen von Registern und Sicherheitsmeldungen nach der Markteinführung nicht ausgeschlossen werden.
• -Aufgrund der Datenlage sollte Sandimmun während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der erwartete Nutzen überwiegt das potentielle Risiko.
• -Bei Schwangeren sollte der Ethanol-Gehalt von Sandimmun Neoral Trinklösung in Betracht gezogen werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ciclosporin geht in die Muttermilch über.
• +Studien zur embryofetalen Entwicklung mit Ciclosporin an Ratten und Kaninchen haben eine embryofetale Toxizität gezeigt (s. «Präklinische Daten»).
• +Aufgrund der Datenlage sollte Sandimmun Neoral während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der erwartete Nutzen überwiegt das potentielle Risiko.
• +Bei Schwangeren sollte der Ethanol-Gehalt von Sandimmun Neoral Trinklösung berücksichtigt werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Stillzeit
• +Ciclosporin geht in die Muttermilch über. Zudem ist der Ethanol-Gehalt von Sandimmun Neoral Trinklösung bei stillenden Frauen zu berücksichtigen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Fertilität
• +Es liegen begrenzte Daten zur Ciclosporin-Wirkung auf die Fertilität vor.
• +In Tierstudien wurde keine Beeinträchtigung der Fertilität nachgewiesen (s. «Präklinische Daten»).
• -Es gibt keine Daten über die Auswirkung von Sandimmun Neoral auf die Fähigkeit, Fahrzeuge zu führen und Maschinen zu bedienen.
• +Sandimmun Neoral kann einen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, haben. Sandimmun Neoral kann neurologische Symptome und Sehstörungen verursachen (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Beim Führen eines Fahrzeuges oder beim Bedienen von Maschinen ist Vorsicht geboten.
• -Ciclosporin (auch unter der Bezeichnung Ciclosporin A bekannt) ist ein zyklisches Polypeptid, bestehend aus 11 Aminosäuren. Ciclosporin ist ein hochwirksames Immunsuppressivum, das im Tierversuch die Lebensdauer allogener Transplantate (Haut, Herz, Niere, Pankreas, Knochenmark, Dünndarm und Lunge) verlängert. Untersuchungen zeigen, dass Ciclosporin zellgebundene Reaktionen - inklusive Immunität des Allotransplantats, verzögerte Hypersensibilität der Haut, experimentell allergische Encephalomyelitis, Freund-Adjuvans-Arthritis, Graft-versus-host-disease (GvHD; Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion) und T-Zell-abhängige Antikörperproduktion - sowie Produktion und Freisetzung von Lymphokinen, inklusive Interleukin 2 (T-Zell-Wachstumsfaktor, TCGF), hemmt. Es gibt Hinweise dafür, dass Ciclosporin die ruhenden Lymphozyten in der Go- oder der frühen G1-Phase des Zellzyklus blockiert und die durch Kontakt mit einem Antigen ausgelöste Freisetzung von Lymphokinen durch aktivierte T-Zellen hemmt.
• +Ciclosporin (auch unter der Bezeichnung Ciclosporin A bekannt) ist ein zyklisches Polypeptid, bestehend aus 11 Aminosäuren. Ciclosporin ist ein hochwirksames Immunsuppressivum, das im Tierversuch die Lebensdauer allogener Transplantate (Haut, Herz, Niere, Pankreas, Knochenmark, Dünndarm und Lunge) verlängert. Untersuchungen zeigen, dass Ciclosporin zellgebundene Reaktionen - inklusive Immunität des Allotransplantats, verzögerte Hypersensibilität der Haut, experimentell allergische Encephalomyelitis, Freund-Adjuvans-Arthritis, Graft-versus-host-disease (GvHD; Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion) und T-Zell-abhängige Antikörperproduktion - sowie Produktion und Freisetzung von Lymphokinen, inklusive Interleukin 2 (T-Zell-Wachstumsfaktor, TCGF), hemmt. Es gibt Hinweise dafür, dass Ciclosporin die ruhenden Lymphozyten in der G0- oder der frühen G1-Phase des Zellzyklus blockiert und die durch Kontakt mit einem Antigen ausgelöste Freisetzung von Lymphokinen durch aktivierte T-Zellen hemmt.
• +Die vom National Transplantation Pregnancy Registry (NTPR) veröffentlichten Daten beschreiben den Ausgang der Schwangerschaft bei mit Ciclosporin behandelten Empfängerinnen von Nieren- (482), Leber- (97) und Herztransplantaten (43). Die Daten zeigten erfolgreiche Schwangerschaften mit einer Lebendgeburtenrate von 76%, 76.9% bzw. 64% bei Empfängerinnen von Nieren-, Leber- und Herztransplantaten. Frühgeburten (<37 Wochen) wurden bei 52%, 35% bzw. 35% der Empfängerinnen von Nieren-, Leber- und Herztransplantaten gemeldet (s. «Schwangerschaft»).
• +Die Zahlen von Fehlgeburten und schwerwiegenden Geburtsfehlern waren Berichten zufolge mit den in der Allgemeinbevölkerung beobachteten Zahlen vergleichbar. Angesichts der Beschränkungen, die mit Registern und Sicherheitsberichten nach der Markteinführung verbunden sind, kann keine direkte Wirkung von Ciclosporin auf Bluthochdruck, Präeklampsie, Infektionen oder Diabetes bei der Mutter festgestellt werden.
• +Es liegt eine begrenzte Anzahl von Beobachtungen bei Kindern vor, die Ciclosporin in utero ausgesetzt waren, und zwar bis zu einem Alter von etwa 7 Jahren. Nierenfunktion und Blutdruck waren bei diesen Kindern normal.
• +
• -Ciclosporin zeigte in Standardtestsystemen bei oraler Anwendung keine mutagenen oder teratogenen Effekte (Ratten bis zu 17 mg/kg/d oral und Kaninchen bis zu 30 mg/kg/d oral). Es wirkt jedoch in Dosen, die für die Muttertiere toxisch sind (100 mg/kg/d bei Kaninchen, 30 mg/kg/d bei Ratten), embryo- und fötotoxisch, was sich durch erhöhte prä- und postnatale Mortalität sowie durch ein reduziertes Geburtsgewicht gepaart mit Wachstumsverzögerung zeigte.
• -In zwei publizierten Studien zeigten Kaninchen, welche in utero Ciclosporin (10 mg/kg KG/d) ausgesetzt waren, eine reduzierte Anzahl Nephronen, renale Hypertophie, systemische Hypertonie und progressive renale Insuffizienz bis zum Alter von 35 Wochen.
• -Trächtige Ratten, welchen 12 mg/kg KG/d Ciclosporin i.v. verabreicht wurden (die doppelte für den Menschen empfohlene i.v.-Dosierung) gebaren Föten mit einer erhöhten Inzidenz für Ventrikelseptumdefekte.
• -Dieser Befund ist bei anderen Spezies nicht aufgetreten und die Relevanz für den Menschen ist unklar.
• -Karzinogenitätsstudien wurden bei männlichen und weiblichen Ratten und Mäusen durchgeführt. In einer 78-Wochen-Studie bei Mäusen wurden bei Dosen von 1, 4 und 16 mg/kg pro Tag Hinweise auf einen statistisch signifikanten Trend zur Bildung von lymphozytischen Lymphomen in weiblichen Tieren gesehen und die Inzidenz hepatozellulärer Karzinome bei männlichen Tieren überstieg bei mittlerer Dosierung den Kontrollwert signifikant.
• -In einer 24-Monats-Studie bei Ratten mit einer Dosierung von 0.5, 2 und 8 mg/kg pro Tag, überstieg die Inzidenz von Pankreas-Inselzell-Adenomen signifikant diejenige der Kontrollen bei tiefer Dosierung. Die hepatozellulären Karzinome und Pankreas-Inselzell-Adenome waren nicht dosisabhängig.
• -Die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten wurde durch Dosen bis 5 mg/kg KG/d nicht beeinträchtigt.
• -Eine erhöhte Inzidenz von Malignitäten ist eine anerkannte Komplikation der Immunsuppression in Transplantatempfängern. Die häufigsten Formen von Neoplasien sind Non-Hodgkin's Lymphome und Karzinome der Haut (betreffend Risiko der Entwicklung von Lymphomen und anderen Malignitäten s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Das Risiko von Malignitäten während der Behandlung mit Ciclosporin ist höher als in der normalen gesunden Population, aber ähnlich wie bei Patienten, die eine andere immunsuppressive Therapie erhalten. Es wurde berichtet, dass durch eine Reduktion oder durch einen Abbruch der Immunosuppression die krankhafte Veränderung zurückgehen kann.
• +Genotoxizität und Kanzerogenität
• +Ciclosporin zeigte in in vitro and in vivo Studien keine Genototoxizität.
• +Kanzerogenitätsstudien wurden bei männlichen und weiblichen Ratten und Mäusen durchgeführt. In einer 78-wöchigen Studie bei Mäusen mit Dosen von 1, 4 und 16 mg/kg/Tag fanden sich Hinweise auf einen statistisch signifikanten Trend für lymphozytische Lymphome bei den weiblichen Tieren und die Inzidenz von hepatozellulären Karzinomen bei den männlichen Tieren der mittleren Dosisgruppe lag signifikant über dem Kontrollwert.
• +In einer 24-monatigen Studie bei Ratten mit einer Dosierung von 0.5, 2 und 8 mg/kg/Tag, überstieg die Inzidenz von Pankreas-Inselzell-Adenomen signifikant diejenige der Kontrollen bei tiefer Dosierung. Die hepatozellulären Karzinome und Pankreas-Inselzell-Adenome waren nicht dosisabhängig.
• +Reproduktionstoxizität
• +In einer Fertilitätsstudie an Ratten wurde bei männlichen und weiblichen Ratten bei Dosen bis 15 mg/kg/Tag keine Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet.
• +Ciclosporin zeigte bei oraler Anwendung (bis zu 300 mg/kg/Tag) keine teratogenen Effekte an Ratten und Kaninchen. Ciclosporin wirkt jedoch embryofetal-toxisch, was sich durch erhöhte Embryonalmortalität, reduzierten Geburtsgewicht zusammen mit der Wachstumsverzögerung zeigte. Trächtige Ratten, welchen 6 und 12 mg/kg/Tag Ciclosporin i.v. verabreicht wurde, gebaren Föten mit einer erhöhten Inzidenz für Ventrikelseptumdefekte.
• +In zwei publizierten Forschungsstudien zeigten mit Ciclosporin in utero exponierte Kaninchen (10 mg/kg/Tag s.c.) bis zu einem Alter von 35 Wochen eine verminderte Zahl von Nephronen, renale Hypertrophie, systemische Hypertonie und progrediente Niereninsuffizienz.
• +In einer peri- und postnatalen Entwicklungsstudie an Raten bei einer oralen Dosis bis 45 mg/kg/Tag zeigte Ciclosporin eine Erhöhung der prä- und postnatalen Mortalität, reduzierte Fetusgewicht sowie damit verbundene Verzögerungen der Knochenbildung.
• +Die angebrochene Flasche darf nicht länger als 2 Monate verwendet werden.
• -Januar 2023
• +April 2023