• -Wirkstoff
• -[123I] 3-Iobenguan (3-Iodobenzylguanidinsulfat)
• +Wirkstoffe
• +3-Iobenguani [123I], Iobenguani sulfas
• -Kupfersulfat Pentahydrat, Zinn(II)sulfat, Natriumsulfat Decahydrat, Gentisinsäure, Zitronensäure Monohydrat, Natriumzitrat Dihydrat, Wasser zur Injektion
• +Acidum citricum monohydricum, Natrii citras dihydricus, Aqua ad iniectabile
• +Das Produkt enthält 1.46 mg/ml Natrium.
• -Radiochemische Reinheit: ≥ 95 %
• -Radionuklidreinheit 123I: ≥ 99,7 %
• -121Te: ≤ 0,9 kBq/MBq
• -125I: ≤ 1,5 kBq/MBq
• -
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Lösung zur intravenösen Injektion mit einer Aktivität von 74 MBq / ml zum Kalibrationszeitpunkt.
• -Iobenguan 0,5 mg / ml.
• -Indikationen / Anwendungsmöglichkeiten
• --Szintigraphische Lokalisierung von Tumoren die ihren embryologischen Ursprung in aus der Neuralleiste stammendem Gewebe haben z.B. Phäochromozytome, Paragangliome, Chemodektome und Ganglioneurome.
• --Erkennung und Stadieneinteilung im Rahmen der therapeutischen Nachsorge von Tumoren: Die Sensitivität der diagnostischen Darstellung ist vom Typ des Tumors abhängig. Phäochromozytome und Neuroblastome zeigen sich bei annähernd 90 % der Patienten sensitiv, Karzinoide bei 70 %, und medulläre Schilddrüsenkarzinome bei nur 35 %.
• +Radiochemische Reinheit: ≥ 95%
• +Radionuklidreinheit 123I: ≥ 99,7%
• + 121Te: ≤ 0,9 kBq/MBq
• + 125I: ≤ 1,5 kBq/MBq
• +
• +
• +Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• +Dieses Arzneimittel ist ein Diagnostikum zur Tumorerkennung.
• +-Lokalisierung von Phäochromozytomen, Paragangliomen, Chemodektomen und Ganglioneuromen.
• +-Erkennung, Stadieneinteilung und der therapeutischen Nachsorge bei der Behandlung von Neuroblastomen.
• +-Bestimmung der Speicherfähigkeit für Iobenguan (123I) zur Therapieplanung.
• -Dosierung / Anwendung
• -Das Präparat ist gebrauchsfertig. Es wird durch langsame intravenöse Injektion (über mindestens 1 Minute) oder Infusion verabreicht. Falls erforderlich, kann das Verabreichungsvolumen durch Verdünnung mit Wasser zur Injektion oder einer 5 %igen Glukoselösung, jedoch nicht mit physiologischer Natriumchloridlösung (siehe „Inkompatibilitäten“) erhöht werden.
• -Vor der Verabreichung sollte die mögliche Aufnahme von 123I in die Schilddrüse durch Schilddrüsenblockade, z.B. durch orale Verabreichung von Kaliumiodid so weit wie möglich gehemmt werden.
• -Erwachsene: 200 MBq
• -Kinder über 2 Jahre und Jugendliche: erhalten einen Bruchteil der Erwachsenendosis. Die zu verabreichende Aktivität wird entsprechend ihrem Körpergewicht nach folgender Formel berechnet:
• -Aktivität Kind [MBq] = Aktivität Erwachsener [MBq] x Gewicht Kind [kg]
• -70 [kg]
• -
• -Kinder unter 6 Monaten: 4 MBq pro kg Körpergewicht (max. 40 MBq)
• -Kinder zwischen 6 Monaten und 2 Jahren: 4 MBq pro kg Körpergewicht (min. 40 MBq)
• -Für ältere Patienten bedarf es keines besonderen Dosierungsschemas. Szintigraphische Ganzkörperbilder in dorsaler und ventraler Projektion sollten 24 und evtl. 48 Stunden nach der Injektion angefertigt werden.
• -Eine Wiederholung der Untersuchung mit MIBG (I-123) injection Curium sollte frühestens nach 3 - 4 Tagen (6 - 8 Halbwertszeiten von 123Iod) nach der ersten Verabreichung in Betracht gezogen werden.
• +Dosierung/Anwendung
• +Übliche Dosierung
• +Erwachsene
• +185 - 370 MBq
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Ältere Patienten
• +Für ältere Patienten ist kein spezielles Dosierungsschema erforderlich.
• +Eingeschränkte Nierenfunktion
• +Eine sorgfältige Abwägung der anzuwendenden Aktivität ist erforderlich, da bei diesen Patienten eine erhöhte Strahlenexposition möglich ist.
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen sollte mit Vorsicht und unter Berücksichtigung der klinischen Notwendigkeit und Einbeziehung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses in dieser Patientengruppe erfolgen. Die bei Kindern und Jugendlichen anzuwendende Aktivitäten können gemäß der EANM-Dosage Card (2016) nachfolgender Formel berechnet werden:
• +A[MBq]verabreicht = Basis-Aktivität x Faktor (mit einer Basis-Aktivität von 28,0)
• +Gewicht (kg) Faktor Gewicht (kg) Faktor Gewicht(kg) Faktor
• +3 1 22 5,29 42 9,14
• +4 1,14 24 5,71 44 9,57
• +6 1,71 26 6,14 46 10,00
• +8 2,14 28 6,43 48 10,29
• +10 2,71 30 6,86 50 10,71
• +12 3,14 32 7,29 52 - 54 11,29
• +14 3,57 34 7,72 56 - 58 12,00
• +16 4,00 36 8,00 60 - 62 12,71
• +18 4,43 38 8,43 64 - 66 13,43
• +20 4,86 40 8,86 68 14,00
• +
• +Bei sehr kleinen Kindern (bis zu 1 Jahr) ist eine Mindestaktivität von 37 MBq notwendig, um Aufnahmen ausreichender Qualität zu erzielen.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von MIBG (I123) bei pädiatrischen Patienten < 1 Monat wurde nicht nachgewiesen. Es sind keine Daten verfügbar.
• +Art der Anwendung
• +Durchstechflasche zur Mehrfachentnahme.
• +MIBG (I123) wird durch langsame (über mindestens 5 Minuten) intravenöse Injektion oder Infusion verabreicht (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Falls erforderlich, kann das Verabreichungsvolumen durch Verdünnung erhöht werden.
• +Der niedrige pH-Wert der Lösung kann Schmerzen an der Injektionsstelle verursachen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Nach der Verabreichung von MIBG (I123) wird eine (0,9%) Natriumchlorid-Injektionslösung zum Nachspülen empfohlen.
• +Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt «Hinweise zur Zubereitung».
• +Zur Vorbereitung des Patienten, siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Bilderfassung
• +-Bildgebung neuroendokriner Tumore: 24 Stunden nach der Verabreichung von MIBG (I123) können szinitigraphische anteriore und posteriore Ganzkörperaufnahmen und/oder relevante „Spot“-Aufnahmen und/oder SPECT-Aufnahmen erstellt werden. Diese Scans werden gegebenenfalls nach 48 Stunden wiederholt.
• +-Myokardbildgebung: anteriore planare Aufnahmen des Brustkorbs 15 Minuten (frühe Aufnahme) und 4 Stunden (späte Aufnahme) nach Verabreichung von MIBG (I123), gegebenenfalls gefolgt von einer Singlephotonen-Emissionscomputertomographie (SPECT).
• -Strahlendosimetrie nach ICRP Veröffentlichung Nr. 53 (Vol. 18, No. 1 - 4, 1987):
• -Aufgeführt werden nur die bei der Berechnung des effektiven Dosisäquivalents (Ganzkörper) berücksichtigten Organe, die sieben Standardorgane und die fünf Organe mit den höchsten absorbierten Dosen (mit * gekennzeichnet).
• -Absorbierte Dosis pro verabreichter Aktivitätseinheit (µGy/MBq)
• -Organ Erwachsene 15 Jahre 10 Jahre 5 Jahre 1 Jahr
• -Knochenoberfläche 7,6 9,3 15,0 23,0 45,0
• -Mammae 6,2 6,2 9,8 16,0 30,0
• -Lunge 16,0 23,0 32,0 48,0 91,0
• -Ovarien 8,0 10,0 16,0 26,0 47,0
• -Testes 5,4 7,3 12,0 20,0 38,0
• -Rotes Knochenmark 9,2 12,0 17,0 25,0 45,0
• -Schilddrüse 4,2 6,2 10,0 17,0 31,0
• -Nebennieren 11,0 15,0 22,0 31,0 51,0
• -Nieren* 14,0 17,0 25,0 36,0 60,0
• -Blasenwand* 70,0 87,0 130,0 190,0 350,0
• -Leber* 71,0 89,0 130,0 190,0 340,0
• -Speicheldrüse* 17,0 22,0 31,0 45,0 72,0
• -Milz* 20,0 28,0 43,0 66,0 120,0
• -Effektives Dosis-äquivalent (µSv/MBq) 18,0 23,0 34,0 50,0 90,0
• +Die unten aufgeführten Daten stammen aus der ICRP-Veröffentlichung 80 "Radiation dose to patients from radiopharmaceuticals" und wurden unter folgenden Annahmen berechnet:
• +Die Gesamtkörperretention wird durch Halbwertszeiten von 3 Stunden (0,36) und 1,4 Tagen (0,63) beschrieben, wobei ein kleiner Teil (0,01) in der Leber verbleibt. Es wird von einer Blockade der Schilddrüse ausgegangen. Die Gesamtverweilzeit im Körper beträgt 9,97 Stunden.
• +Die untengenannten Daten gelten für eine normale Pharmakokinetik. Bei eingeschränkter Nierenfunktion aufgrund einer Erkrankung oder einer früheren Therapie können die effektive Äquivalentdosis und die von den Organen aufgenommene Strahlendosis höher sein.
• +Organ Aufgenommene Dosis pro Einheit verabreichter Aktivität (mGy/MBq)
• +Erwachsener 15 Jahre 10 Jahre 5 Jahre 1 Jahr
• +Nebennieren 0,017 0,022 0,032 0,045 0,071
• +Blase 0,048 0,061 0,078 0,084 0,15
• +Knochenoberflächen 0,011 0,014 0,022 0,034 0,068
• +Hirn 0,0047 0,0060 0,0099 0,016 0,029
• +Brust 0,0053 0,0068 0,011 0,017 0,032
• +Gallenblase 0,021 0,025 0,036 0,054 0,10
• +Gastrointestinaltrakt
• +Magen 0,0084 0,011 0,019 0,030 0,056
• +Dünndarm 0,0084 0,011 0,018 0,028 0,051
• +Dickdarm 0,0086 0,011 0,018 0,029 0,052
• +(oberer Dickdarm 0,0091 0,012 0,020 0,033 0,058)
• +(unterer Dickdarm 0,0079 0,010 0,016 0,023 0,043)
• +Herz 0,018 0,024 0,036 0,055 0,097
• +Nieren 0,014 0,017 0,025 0,036 0,061
• +Leber 0,067 0,087 0,13 0,18 0,33
• +Lungen 0,016 0,023 0,033 0,049 0,092
• +Muskeln 0,0066 0,0084 0,013 0,020 0,037
• +Ösophagus 0,0068 0,0088 0,013 0,021 0,037
• +Ovarien 0,0082 0,011 0,016 0,025 0,046
• +Pankreas 0,013 0,017 0,026 0,042 0,074
• +Rotes Knochenmark 0,0064 0,0079 0,012 0,018 0,032
• +Haut 0,0042 0,0051 0,0082 0,013 0,025
• +Milz 0,020 0,028 0,043 0,066 0,12
• +Testikel 0,0057 0,0075 0,012 0,018 0,033
• +Thymus 0,0068 0,0088 0,013 0,021 0,037
• +Schilddrüse 0,0056 0,0073 0,012 0,019 0,036
• +Uterus 0,010 0,013 0,020 0,029 0,053
• +Sonstige Organe 0,0067 0,0085 0,013 0,020 0,037
• +Effektive Dosis (mSv/MBq) 0,013 0,017 0,026 0,037 0,068
• -Diese Daten gelten bei normalem pharmakologischen Verhalten. Sollte die renale Funktion aufgrund der Erkrankung oder einer vorausgegangenen Therapie eingeschränkt sein, können das effektive Dosisäquivalent und die Strahlungsdosis der einzelnen Organe beträchtlich höher ausfallen.
• +Die effektive Dosis bei der Verabreichung einer maximalen empfohlenen Aktivität von 370 MBq für einen Erwachsenen mit 70 kg beträgt 4,8 mSv.
• -Nachgewiesene Überempfindlichkeit gegenüber [123I]-Iobenguan oder einem anderen Inhaltsstoff des Präparates.
• -Iodallergie
• -Schwangerschaft
• -Während des Stillens
• +Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt «Hilfsstoffe» genannten sonstigen Bestandteile.
• -Jede Anwendung von Radiopharmazeutika an Patienten liegt ausschliesslich in der Kompetenz und Verantwortung eines für den Umgang mit solchen Produkten qualifizierten Arztes. Eine Anwendung ist nur dann angezeigt, wenn der Nutzen einer solchen das mit der Strahlenexposition verbundene Risiko übersteigt. In jedem Fall hat die Anwendung unter den Kautelen des Strahlenschutzes stattzufinden. Bei gebärfähigen Frauen ist eine mögliche Schwangerschaft auszuschliessen.
• -Es ist nicht auszuschliessen, dass die Aufnahme von [123I]-Iobenguan in den chromaffinen Granula unter Umständen einen heftigen Noradrenalin-Ausstoss bewirkt, der wiederum eine hypertone Krise induzieren kann. Der Patient sollte daher während der Verabreichung des Präparates unter Beobachtung stehen.
• -Bei Kindern und Jugendlichen ist der Nutzen einer Untersuchung mit MIBG (I-123) injection Curium wegen der besonderen Empfindlichkeit des hämatopoetischen Systems dieser Altersgruppe sorgfältig gegen das Risiko der Strahlenexposition abzuwägen.
• -Um die Strahlenbelastung der Blase und der Beckenorgane so niedrig wie möglich zu halten, sollte der Patient nach Verabreichung des Präparates häufig urinieren. Dazu sollte er – unter Berücksichtigung eines allfälligen kardiovaskulären Risikos – vor und nach der Verabreichung des Präparates reichlich trinken, und er muss über die Vorsichtsmassnahmen unterrichtet werden, die bei der Entsorgung seiner Ausscheidungen zu beachten sind.
• -Wegen des Risikos vom Überempfindlichkeitsreaktionen sollte des Weiteren die Bereitschaft zur Behandlung solcher Reaktionen (Antihistaminika, Kortikosteroide zur Injektion, Kreislaufunterstützung, Reanimation) sichergestellt sein.
• +Mögliche Überempfindlichkeits- oder anaphylaktische Reaktionen
• +Treten Überempfindlichkeits- bzw. anaphylaktische Reaktionen auf, darf keine weitere Anwendung des Arzneimittels erfolgen und es muss bei Bedarf eine intravenöse Behandlung eingeleitet werden. Um im Notfall unverzüglich reagieren zu können, müssen geeignete Arzneimittel und Notfallinstrumente (z. B. Trachealtubus, Beatmungsgerät) bereitstehen.
• +Individuelle Nutzen/Risiko-Abwägung
• +Bei jedem Patienten muss die Strahlenbelastung durch den zu erwartenden Nutzen gerechtfertigt sein. Die verabreichte Aktivität sollte in jedem Fall so niedrig wie möglich sein, um die erforderlichen diagnostischen Informationen zu erhalten.
• +Patienten mit Beeinträchtigung des sympathischen Nervensystems
• +Bei Patienten, die an Erkrankungen leiden, die die Funktion des Nervensystems oder des Sympathikus beeinflussen, wie z. B. Parkinson-Syndrom, kann ungeachtet der kardialen Pathologie eine Abnahme der kardialen MIBG (I123)-Aufnahme beobachtet werden.
• +Nierenfunktionsstörung
• +Bei diesen Patienten ist eine sorgfältige Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses erforderlich, da eine erhöhte Strahlenexposition möglich ist.
• +Eine schwere Niereninsuffizienz kann die Ergebnisse der Bildgebung beeinträchtigen, da Iobenguan (123I) hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird.
• +Kinder und Jugendliche
• +Angaben zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen, siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung».
• +Die Indikation muss besonders streng gestellt werden, da die effektive Dosis pro MBq höher ist als bei Erwachsenen (siehe Abschnitt «Strahlenexposition»).
• +Vorbereitung des Patienten
• +-Arzneimittel, von denen bekannt ist oder erwartet wird, dass sie die Aufnahme von MIBG (I123) verringern, sollten vor der Behandlung abgesetzt werden (in der Regel 4 biologische Halbwertszeiten) (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• +-Um die Strahlendosis für die Schilddrüse zu minimieren, sollte die Aufnahme von freiem Iodid in die Schilddrüse mit oral verabreichtem stabilem Iod verhindert werden:
• +·Bei Erwachsenen sollte die Schilddrüsenblockade etwa 1 Stunde vor der Injektion von MIBG (I123) durch eine einmalige Verabreichung von Kaliumiodid (130 mg) oder Kaliumiodat (170 mg) erfolgen (siehe Tabelle unten).
• +·Bei Jugendlichen, Kindern und Säuglingen sollte die Schilddrüsenblockade durch Verabreichung von Kaliumiodid oder Kaliumiodat etwa 1 Stunde vor der MIBG-(I123)-Injektion, am Abend des Injektionstages und am folgenden Tag (insgesamt 3 Einnahmen in 2 Tagen) erfolgen. Die empfohlene Dosis für die Schilddrüsenblockade sollte sich nach der Altersgruppe des Patienten richten (siehe Tabelle unten).
• +Empfohlene Dosen pro Einnahme für die Schilddrüsenblockade, bei Säuglingen, Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen:
• +Altersgruppe des Patienten Kaliumiodid (mg) Kaliumiodat (mg)
• +Säuglinge (1 Monat-3 Jahre)* 32 42
• +Kinder (3 – 12 Jahre)* 65 85
• +Jugendliche (> 12 Jahre)* 130 170
• +Erwachsene ** 130 170
• +
• +* 3 Einnahmen in 2 Tagen erforderlich
• +** nur 1 Einnahme erforderlich
• +·Kaliumperchlorat oder Natriumperchlorat können bei Patienten mit einer Unverträglichkeit gegenüber Iod in der Anamnese verwendet werden.
• +-Bei Kindern und Säuglingen kann bei der Durchführung von SPECT-Aufnahmen eine Sedierung erforderlich sein.
• +-Der Patient sollte vor dem Beginn der Untersuchung gut hydriert sein und aufgefordert werden, während der ersten Stunden nach der Untersuchung so oft wie möglich die Blase zu entleeren, um die Strahlenexposition zu verringern.
• +Spezifische Warnhinweise
• +Die Aufnahme von Iobenguan (123I) in die chromaffinen Granula kann theoretisch eine rasche Noradrenalinausschüttung verursachen, die zu einer hypertensiven Krise führen kann. Dies erfordert eine ständige Überwachung des Patienten während der Verabreichung. MIBG (I123) muss langsam verabreicht werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Eine paravenöse Injektion muss aufgrund des Risikos einer lokalen Gewebsnekrose vermieden werden (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Injektion sollte streng intravenös erfolgen, um eine lokale Anreicherung von MIBG (I123) und Strahlung zu vermeiden. Im Falle einer paravenösen Injektion sollte die Injektion sofort abgebrochen werden, die Injektionsstelle erwärmt und in erhöhter Position gelagert werden. Wenn eine Strahlennekrose auftritt, kann ein chirurgischer Eingriff erforderlich sein.
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro maximal empfohlener Dosis (unabhängig vom jeweiligen Anwendungsgebiet), d.h. es ist nahezu natriumfrei.
• +Vorsichtsmassnahmen im Hinblick auf eine Umweltgefährdung, siehe Abschnitt «Hinweise für die Handhabung».
• -Gewisse gleichzeitig oder in kurzem zeitlichen Abstand mit [123I]-Iobenguan verabreichte Arzneimittel sind bekannt oder lassen erwarten, dass sie die Aufnahme des markierten Wirkstoffes in Tumoren der Neuralleiste verlängern oder reduzieren:
• -Nifedipin (Kalzium-Kanalblocker) verlängert die Retention von Iobenguan.
• -Eine verminderte Aufnahme wurde beobachtet unter therapeutischen Massnahmen einschliesslich der Verabreichung von Reserpin, Labelatol, Kalzium-Kanalblockern (Diltiazem, Nifedepin, Verapamil), trizyklischen Antidepressiva (Amitriptylin, Imipramin und Derivate), Sympathomimetka (z.B. Phenylephrin, Ephedrin oder Phenylpropanolamin), Kokain, Phenothiazine.
• -Diese Medikamente müssen vor der Behandlung abgesetzt werden, normalerweise für drei biologische Halbwertszeiten.
• -Andere als die hier aufgeführten Substanzen sollten weder gleichzeitig mit MIBG (I-123) injection Curium noch in kürzerem zeitlichen Abstand verabreicht werden, es sei denn, das Untersuchungsziel erfordere ein solches Vorgehen. In jedem Fall muss bei der Auswertung der Befunde die Medikation des Patienten zum Zeitpunkt der Untersuchung berücksichtigt werden.
• +Für die nachfolgend genannten Substanzen ist bekannt oder wird vermutet, dass sie die Anreicherung von Iobenguan (123I) in den adrenergen Speichervesikeln verlängern oder vermindern können:
• +Durch den Kalziumantagonisten Nifedipin kann es zu einer verstärkten Anreicherung von Iobenguan (123I) kommen. Durch Reserpin, Kalziumantagonisten (Nifedipin, Diltiazem, Verapamil), trizyklische Antidepressiva (Amitriptylin und Derivate wie Doxepin, Amoxepin; Imipramin und Derivate), Sympathikomimetika (z. B. auch in Nasentropfen enthaltene, wie Phenylephrin, Ephedrin, Phenylpropanolamin), Phenothiazine und Cocain kann die Anreicherung von Iobenguan (123I) vermindert werden. Nicht erwiesen, jedoch zu erwarten ist auch eine verminderte Anreicherung von Iobenguan (123I) bei einer Therapie mit Metoprolol, bei einer Therapie mit anderen Antihypertensiva, die postganglionäre sympathische Neuronen blockieren (z. B. Guanethidin) sowie bei Verabreichung der Antidepressiva Maprotilin und Trazodon. Es muss angenommen werden, dass diese Wechselwirkungen, die bei physiologischer Speicherung stattfinden, in malignen Tumorgeweben verstärkt auftreten können. Diese Substanzen sollen, wenn ärztlich vertretbar, ca. 1 Woche (im Allgemeinen vier biologische Halbwertszeiten) vor einer Untersuchung mit Iobenguan (123I) abgesetzt werden, um die Qualität der Untersuchung und damit die diagnostische Aussagekraft nicht zu beeinträchtigen und bei Therapieplanung die erreichbare Tumordosis nicht zu unterschätzen.
• -Für radioaktive Isotope gibt es Hinweise auf foetale Risiken, beruhend auf Erfahrungen bei Tieren und Menschen, wobei die Risiken den möglichen diagnostischen Nutzen bei weitem übersteigen. Es sind keine Studien zum reproduktionstoxischen Potenzial verfügbar. Dieses Präparat ist in der Schwangerschaft kontraindiziert, und vor Beginn der Untersuchung muss eine Schwangerschaft mit Sicherheit ausgeschlossen sein.
• -Es ist nicht bekannt, ob [123I]-Iobenguan in die Muttermilch übertritt. Sollte eine Untersuchung mit diesem Präparat während des Stillens zwingend erforderlich sein, muss das Stillen für mindestens 3 Tage unterbrochen werden.
• +Frauen im gebärfähigen Alter
• +Falls beabsichtigt ist, bei einer Frau im gebärfähigen Alter ein radioaktives Arzneimittel anzuwenden, muss unbedingt festgestellt werden, ob eine Schwangerschaft vorliegt. Solange nicht das Gegenteil nachgewiesen wurde, muss grundsätzlich von einer Schwangerschaft ausgegangen werden, wenn eine Regelblutung ausgeblieben ist. Im Zweifelsfall (Ausbleiben der Regelblutung, sehr unregelmäßige Periode etc.) sind der Patientin alternative Untersuchungsmethoden, bei denen keine ionisierenden Strahlen angewandt werden, anzubieten (sofern solche Methoden verfügbar sind).
• +Schwangerschaft
• +Untersuchungen mit Radionukliden an Schwangeren führen auch zur Bestrahlung des Fötus. Daher dürfen während der Schwangerschaft nur wesentliche Untersuchungen durchgeführt werden, bei denen der erwartete Nutzen das Risiko für Mutter und Fötus bei weitem überwiegt.
• +Stillzeit
• +Vor Anwendung eines Radiopharmakons in der Stillzeit sollte erwogen werden, ob die Anwendung des Radionuklids bis nach dem Abstillen verschoben werden kann; bei der Wahl des am besten geeigneten Radiopharmakons sollte dabei auch die Ausscheidung von Radioaktivität in die Muttermilch berücksichtigt werden. Iobenguan (123I) tritt zum Teil in die Muttermilch über.
• +Wird die Anwendung als erforderlich angesehen, muss das Stillen für 3 Tage unterbrochen und die in dieser Zeit abgepumpte Milch verworfen werden.
• -Es wurden keine Untersuchungen bezüglich Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.
• +MIBG (I123) hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
• -In seltenen Fällen können Gesichtsröte, Urtikaria, Übelkeit, Schüttelfrost und weitere Symptome anaphylaktischer Reaktionen auftreten. Bei zu schneller Verabreichung des Präparates kann es während der Verabreichung oder im unmittelbaren Anschluss daran zu Tachykardie, Atemnot, Hitzewallungen, vorübergehender Hypertonie und Unterleibskrämpfen kommen. Die Symptome klingen in der Regel innerhalb einer Stunde wieder ab. Diese Art von Nebenwirkungen kann durch betont langsames Injizieren verringert werden.
• -Die Häufigkeitsangaben für unerwünschte Wirkungen werden wie folgt definiert:
• -sehr häufig: > 1 von 10 Patienten
• -häufig: ≤ 1 von 10, aber > 1 von 100 Patienten
• -gelegentlich: ≤ 1 von 100, aber > 1 von 1000 Patienten
• -selten: ≤ 1 von 1000, aber > 1 von 10000 Patienten
• -sehr selten: ≤ 1 von 10000 Patienten, einschliesslich Einzelfälle
• -
• -Erkrankungen des Immunsystems Selten (≤ 1 von 1000 aber > 1 von 10 000 Patienten) Anaphylaktische Reaktionen
• -Herzerkrankungen (Bei zu schneller Injektion; Frequenzangaben nicht möglich) Tachykardie
• -Gefässerkrankungen Selten (≤ 1 von 1000 aber > 1 von 10 000 Patienten) (Bei zu schneller Injektion; Frequenzangaben nicht möglich) Hitzegefühl Hypertonie; Hitzewallung
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums (Bei zu schneller Injektion; Frequenzangaben nicht möglich) Atemnot
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Selten (≤ 1 von 1000 aber > 1 von 10 000 Patienten) (Bei zu schneller Injektion; Frequenzangaben nicht möglich) Übelkeit Abdominalschmerz
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Selten (≤ 1 von 1000 aber > 1 von 10 000 Patienten) Urtikaria
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Selten (≤ 1 von 1000 aber > 1 von 10 000 Patienten) Schüttelfrost
• +Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
• +Die folgende Tabelle enthält Nebenwirkungen, sortiert nach Systemorganklassen gemäß MedDRA.
• +Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert:
• +Sehr häufig (≥ 1/10); Häufig (≥ 1/100, <1/10); Gelegentlich (≥1/ 1000, <1/100); Selten (≥1/ 10 000, <1/1000); Sehr selten (<1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Systemorganklasse (SOC) Nebenwirkungen* Häufigkeit
• +Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeit Anaphylaktoide Reaktion Nicht bekannt
• +Erkrankungen des Nervensystems Schwindelgefühl Kopfschmerzen Parästhesie Nicht bekannt
• +Herzerkrankungen Tachykardie Palpitationen Nicht bekannt
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Dyspnoe Nicht bekannt
• +Gefäßerkrankungen transiente Hypertonie Erröten Nicht bekannt
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts abdominale Krämpfe, Abdominalschmerz Übelkeit Erbrechen Nicht bekannt
• +Erkankungen der Haut und des Unterhautgewebes Urtikaria Ausschlag Erythem Nicht bekannt
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Schmerzen an der Injektionsstelle Lokalisiertes Ödem Reaktion an der Injektionsstelle Wärmegefühl Schüttelfrost Nicht bekannt
• +Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Strahlennekrose nach paravenöser Medikamentenverabreichung Nicht bekannt
• +* Nebenwirkungen aus Spontanmeldungen
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• +Katecholaminkrise
• +Bei zu schneller Verabreichung des Arzneimittels können bereits während oder unmittelbar nach der Verabreichung Palpitationen, Tachykardie, Dyspnoe, Wärmegefühl, vorübergehende Hypertonie, abdominale Krämpfe und Schmerzen auftreten (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Innerhalb einer Stunde verschwinden diese Symptome.
• +Überempfindlichkeit
• +Überempfindlichkeitsreaktionen wie z. B. Erröten, Ausschlag, Erythem, Urtikaria, Übelkeit, Schüttelfrost und andere Symptome anaphylaktischer Reaktionen sind aufgetreten (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Reaktionen an der Injektionsstelle bei paravenöser Verabreichung
• +Es wurden lokale paravenöse Verabreichungen berichtet, die lokale Gewebereaktionen wie Schmerzen an der Injektionsstelle, lokalisierte Ödeme und Strahlennekrose verursachen können (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Allgemeiner Hinweis
• +Ionisierende Strahlen können Krebs und Erbgutveränderungen verursachen. Da die effektive Dosis 4,8 mSv beträgt, wenn die maximal empfohlene Aktivität von 370 MBq verabreicht wird, sind diese Nebenwirkungen mit geringer Wahrscheinlichkeit zu erwarten.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Die vorschriftsmässige Anwendung des Präparates lässt eine Überdosierung als unwahrscheinlich erscheinen.
• -Das eventuelle Auftreten von Überdosierungseffekten ist auf die Freisetzung von Adrenalin zurückzuführen. Der Zustand ist zwar von kurzer Dauer, macht jedoch unterstützende Massnahmen mit dem Ziel der Blutdrucksenkung erforderlich:
• -sofortige Injektion eines schnellwirkenden alpha-adrenergen Agonisten (Phentolamin) mit anschliessendem Betablocker (Propanolol). Die mit einer unbeabsichtigten Überdosierung einhergehende erhöhte Strahlenbelastung kann durch forcierte Diurese reduziert werden.
• -Eigenschaften / Wirkungen
• -ATC-Code: V09IX01
• -Physikalische Eigenschaften
• -123I wird durch Protonenbestrahlung angereicherten Xenons gewonnen. Es zerfällt unter Elektroneneinfang und Emission von Gammastrahlen in stabiles 123Te.
• -Physikalische Halbwertszeit 123I: 13,2 Stunden
• -Wichtigste emittierte Strahlung: 159 keV (83,4 %), 440 keV (0,4 %), 529 keV (1,4 %)
• +Dieses Arzneimittel darf nur von dazu berechtigten Personen in speziell dafür bestimmten klinischen Bereichen verabreicht werden. Das Risiko einer Strahlenüberdosierung ist daher theoretisch.
• +Im Falle der Verabreichung einer Strahlenüberdosis durch MIBG (I123) sollte die vom Patienten aufgenommene Dosis nach Möglichkeit reduziert werden, indem die Ausscheidung des Radionuklids aus dem Körper durch forcierte Diurese und häufige Blasenentleerung erhöht wird.
• +Überdosierungseffekte von MIBG (I123) sind auf die Freisetzung von Adrenalin zurückzuführen. Dieser Effekt ist nur von kurzer Dauer und erfordert blutdrucksenkende Massnahmen.
• +Die sofortige Injektion eines schnell wirkenden a-Rezeptorenblockers (Phentolamin), gefolgt von einem b-Rezeptorenblocker (Propranolol), ist erforderlich.
• +Aufgrund der renalen Elimination ist die Aufrechterhaltung eines möglichst hohen Urinfluss wichtig, um den Einfluss der Strahlung zu verringern.
• +MIBG (I123) ist nicht dialysierbar. Eine Schätzung der effektiven angewendeten Dosis kann hilfreich sein.
• +Eigenschaften/Wirkungen
• +ATC-Code
• +V09IX01
• +Wirkungsmechanismus
• +Iobenguan (123I) ist ein radioiodiertes Aralkylguanidin. Seine Struktur enthält die Guanidingruppe von Guanethidin, die mit einer iodierten Benzylgruppe verbunden ist. Wie Guanethidin sind auch die Aralkylguanidine adrenerge Neuronenblocker. Infolge einer funktionellen Ähnlichkeit zwischen adrenergen Neuronen und den chromaffinen Zellen der Nebenniere ist Iobenguan (123I) in der Lage, sich bevorzugt im Nebennierenmark zu lokalisieren. Darüber hinaus findet eine Lokalisierung im Herzmuskel statt.
• +Von den verschiedenen Aralkylguanidinen ist Iobenguan (123I) die bevorzugte Substanz, da es die geringste Leberaufnahme und die beste in vivo-Stabilität aufweist, was zu der geringsten erreichbaren Schilddrüsenaufnahme des freigesetzten Iodids führt.
• -[123I]-Iobenguan ist ein radioiodiertes Aralkylguanidin, in welchem die Guanidin-Gruppe mit einer in Metastellung iodierten Benzylgruppe substituiert ist. Von den für diagnostische Untersuchungen verwendeten Mengen dieser Substanz sind keine pharmakologischen Wirkungen zu erwarten.
• +In den chemischen Konzentrationen, die für diagnostische Untersuchungen verwendet werden, scheint Iobenguan (123I) keine pharmakodynamischen Wirkungen zu haben. Allerdings kann Iobenguan (123I) die Freisetzung von Noradrenalin aus den chromaffinen Granula erhöhen und eine vorübergehende Episode von Bluthochdruck hervorrufen (siehe auch Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die für diagnostische Untersuchungen wichtigen Eigenschaften von [123I]-Iobenguan beruhen darauf, dass es an Zellen des Nebennierenmarks, des Myokards, der Speicheldrüse und der Lungen bindet.
• +Keine Angaben.
• -Absorption / Distribution
• -Nach intravenöser Injektion von [123I]-Iobenguan wird ein hoher Anteil der verabreichten Dosis sehr rasch in die Leber (33 % der verabreichten Menge) und ein erheblich geringerer Anteil in andere Organe verteilt, vor allem in Lungen (3 %), Myokard (0,8 %), Milz (0,6 %), Speicheldrüsen (0,4 %) und (in gewissen Fällen) in das Nebennierenmark.
• -Der Transport des Iobenguans über die Zellwände der aus der Neuralleiste stammenden Zellen verläuft bei niedriger Konzentration des Präparates (diagnostische Anwendung) als ein aktiver Vorgang. Die Aufnahme kann durch gewisse psychotrope Substanzen, wie z.B. Kokain oder Desmethylimipramin, gehemmt werden.
• -Nach der Aufnahme bewirkt ein aktiver Mechanismus eine zumindest teilweise Übertragung des intrazellulären Iobenguans in die Speichergranula der Zellen.
• -Metabolismus / Elimination
• -Nach intravenöser Verabreichung werden innerhalb von 4 Tagen 70 - 90 % der verabreichten Dosis in unveränderter Form und 5 - 15 % in Form von Metaboliten (Radioiodid, radioiodierte Metaiodohippursäure, radioiodiertes Hydroxy-Iodobenzylguanidin und radioiodierte Meta-Iodobenzoesäure) über die Nieren ausgeschieden.
• +Absorption
• +Das Verteilungsmuster von Iobenguan (123I) umfasst eine schnelle Anfangsaufnahme in der Leber (33 % der verabreichten Dosis) und eine sehr viel geringere Aufnahme in der Lunge (3 %), im Myokard (0,8 %), in der Milz (0,6 %) und in den Speicheldrüsen (0,4 %).
• +Die Aufnahme in gesunden Nebennieren (Nebennierenmark) kann zur Darstellung mit Iobenguan (123I) führen. Hyperplastische Nebennieren weisen eine hohe Aufnahme auf.
• +Distribution
• +Der Transport von Iobenguan (123I) durch Membranen von Zellen, die aus der Neuralleiste stammen, erfolgt bei niedrigen Konzentrationen (wie bei diagnostischen Dosen) durch einen aktiven Vorgang. Der Aufnahmemechanismus kann durch die Verabreichung von Stoffen wie Cocain oder Desmethylimipramin gehemmt werden.
• +Nach der Aufnahme wird ein Teil des intrazellulären Iobenguan (123I) durch einen aktiven Mechanismus in die Speichergranula der Zellen transportiert.
• +Metabolismus
• +Keine Angaben.
• +Elimination
• +Iobenguan (123I) wird zum großen Teil unverändert über die Nieren ausgeschieden. 70 bis 90 % der verabreichten Dosis werden innerhalb von 4 Tagen im Harn wiedergefunden. Folgende Stoffwechselzerfallsprodukte lassen sich im Harn wiederfinden: Radioiodid, radioiodierte meta-Iodohippursäure, radioiodiertes Hydroxyiodobenzylguanidin und radioiodierte meta-Iodobenzoesäure. Diese Substanzen machen ca. 5 bis 15 % der verabreichten Dosis aus.
• +Halbwertszeit
• +Die effektive Halbwertszeit beträgt 11,4 Stunden.
• -Bei hyperplastischen Nebennieren ist die Aufnahme von [123I]-Iobenguan im Vergleich zu normalen Nebennieren stark erhöht. Bei eingeschränkter Nierenfunktion muss mit einer Verlangsamung der Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffes und der Metaboliten gerechnet werden (siehe „Strahlenexposition“).
• +Eingeschränkte Nierenfunktion
• +Die Pharmakokinetik bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde nicht untersucht.
• -Bei Hunden beträgt die letale Dosis 20 mg/kg. Geringere Dosen (14 mg/kg) verursachen toxische Effekte. Wiederholte intravenöse Verabreichungen bei Ratten und Hunden verursachen Atembeschwerden, Blutdruckanstieg und Abnormalitäten im Herzschlag und Puls. Die in den Tierstudien verwendeten Dosen liegen um mindestens 3 Grössenordnungen über den in der Klinik verabreichten Dosen.
• -Es konnten keine mutagenen Wirkungen nachgewiesen werden. Studien zum reproduktionstoxischen und kanzerogenen Potential sind bisher nicht verfügbar. Die potentiellen Gefahren der ionisierenden Strahlung sind jedoch bekannt. MIBG (I-123) injection Curium ist nicht für häufig wiederholte oder chronischen Anwendungen bestimmt.
• +Eine Dosis von 20 mg/kg ist bei Hunden letal. Geringere Dosen (14 mg/kg) verursachen vorübergehende klinische Anzeichen toxischer Wirkungen. Intravenöse Mehrfachdosen von 20 bis 40 mg/kg induzieren bei Ratten Zeichen schwerwiegender klinischer Toxizität. Intravenöse Mehrfachdosen von 5 bis 20 mg/kg induzieren bei Ratten Symptome einschließlich Atemstörung, als Langzeitwirkung ist jedoch nur eine geringe Erhöhung des Gewichts von Leber und Herz zu beobachten. Mehrfachdosen von 2,5 bis 10 mg/kg bei Hunden induzieren klinische Wirkungen mit erhöhtem Blutdruck, Veränderungen der Herzfrequenz und Erregungsleitung. Alle Symptome waren jedoch vorübergehender Natur. Dieses Arzneimittel ist weder für die regelmäßige noch kontinuierliche Verabreichung bestimmt.
• +Bei den verwendeten Testsystemen konnte keine mutagene Wirkung aufgezeigt werden.
• +Es wurden keine Langzeitstudien zur Karzinogenität durchgeführt.
• +Studien zur Reproduktionstoxizität bei Tieren wurden bisher nicht durchgeführt.
• -MIBG (I-123) injection Curium ist mit Natriumchloridlösungen nicht kompatibel. In vitro können Chloridionen eine Freisetzung von Radioiod bewirken (siehe „Dosierung / Anwendung“).
• -MIBG (I-123) injection Curium darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• +Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt «Hinweise zur Zubereitung» aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -MIBG (I-123) injection Curium kann bis zu dem auf dem Etikett angegebenen Verfallszeitpunkt verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Die Haltbarkeit beträgt 20 Stunden nach dem Aktivitätsreferenzzeitpunkt.
• +Der Aktivitätsreferenztermin und der Verfallzeitpunkt sind auf dem Etikett der Abschirmung (versiegelter Behälter) angegeben und erscheinen ebenfalls auf den jeweiligen Versandunterlagen.
• +Nach der ersten Entnahme aus der Durchstechflasche in der Originalverpackung im Kühlschrank (2°C - 8°C) lagern und innerhalb von 8 Stunden verwenden, ohne das Verfalldatum zu überschreiten.
• +Die chemische und physikalische Stabilität nach Anbruch wurde für 8 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden, es sei denn, die Methode des Öffnens und der Entnahme schließen die Risiken einer mikrobiellen Kontamination aus. Bei nicht sofortiger Verwendung liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen nach Anbruch in der Verantwortung des Anwenders.
• -Das Präparat sollte bei Zimmertemperatur (15 - 25 °C) gelagert werden, und zwar entweder in seinem ursprünglichen Bleiabschirmbehälter oder in einer Abschirmung angemessener Stärke.
• +Das Präparat sollte bei Raumtemperatur (15 – 25°C) lagern.
• +In der Originalverpackung aufbewahren und oder in einer Abschirmung angemessener Stärke.
• +Aufbewahrungsbedingungen nach der ersten Entnahme des Arzneimittels aus der Durchstechflasche siehe Abschnitt «Haltbarkeit».
• +Die Lagerung muss entsprechend den nationalen Vorschriften für radioaktives Material erfolgen.
• -Abfallbeseitigung
• -Die von den Patienten ausgeschiedene Radioaktivität erfordert geeignete Vorsichtsmassnahmen, um jegliche Kontaminierung zu vermeiden.
• -Die Kennzeichnungsetiketten sind vor der Entsorgung zu entfernen. Die Entsorgung von Abfall muss gemäss den nationalen Vorschriften erfolgen.
• -Das Produkt enthält I-125 als langlebige Radionuklid Unreinheit. Dies muss bei der Abfallbeseitigung beachtet werden.
• +Allgemeine Warnhinweise
• +Radioaktive Arzneimittel dürfen nur von dazu berechtigten Personen in speziell dafür bestimmten klinischen Bereichen in Empfang genommen, gehandhabt und verabreicht werden. Die Entgegennahme, Lagerung, Anwendung sowie der Transport und die Entsorgung unterliegen den gesetzlichen Bestimmungen und/oder entsprechenden Genehmigungen der zuständigen Aufsichtsbehörde.
• +Radioaktive Arzneimittel dürfen nur unter Vorkehrungen zum Schutz vor ionisierenden Strahlen und unter Beachtung pharmazeutischer Qualitätsanforderungen zubereitet werden. Es sind geeignete aseptische Vorsichtsmassnahmen zu treffen.
• +Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt «Hinweise zur Zubereitung».
• +Falls die Unversehrtheit der Durchstechflaschen zu irgendeinem Zeitpunkt während der Zubereitung dieses Arzneimittels beeinträchtigt ist, darf es nicht mehr verwendet werden.
• +Die Verabreichung des Arzneimittels sollte so erfolgen, dass das Risiko einer Kontamination des Arzneimittels sowie der Strahlenexposition der Anwender auf ein Minimum reduziert werden. Geeignete Abschirmungsmassnahmen sind zwingend erforderlich.
• +Die Anwendung von radioaktiven Arzneimitteln stellt einen Risikofaktor für andere Personen aufgrund der äußeren Strahlenexposition oder Kontamination durch Verschütten von Urin, Erbrechen oder anderen Körperflüssigkeiten dar. Daher sind die entsprechenden Vorsichtsmassnahmen der nationalen Strahlenschutzverordnungen zu beachten.
• +Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
• +Hinweise zur Zubereitung
• +Das Arzneimittel ist gebrauchsfertig. Falls erforderlich, kann das Verabreichungsvolumen durch Verdünnung mit Wasser für Injektionszwecke oder 5% Glukose in Wasser, erhöht werden.
• +Entnahmen müssen unter aseptischen Bedingungen durchgeführt werden. Die Durchstechflaschen dürfen niemals geöffnet werden. Nach der Desinfektion des Stopfens sollte die Lösung durch den Stopfen mithilfe einer Einwegspritze, die mit einer geeigneten Abschirmung und einer sterilen Einmalkanüle versehen ist, entnommen werden. Der Einsatz eines zugelassenen automatischen Applikationssystems ist ebenfalls möglich. Wenn die Integrität der Durchstechflasche beeinträchtigt ist, darf das Produkt nicht verwendet werden.
• -MIBG (I-123) injection Curium ist lieferbar in folgenden Aktivitäten zum Kalibrationszeitpunkt: 74 MBq in 1 ml, 148 MBq in 2 ml, 222 MBq in 3 ml, 296 MBq in 4 ml, 370 MBq in 5 ml. (A)
• +MIBG (I-123) injection Curium ist lieferbar in folgenden Aktivitäten zum Kalibrationszeitpunkt: 74 MBq in 1 ml, 148 MBq in 2 ml, 222 MBq in 3 ml,
• +296 MBq in 4 ml, 370 MBq in 5 ml. (A)
• -August 2018
• +Januar 2024