• -Wirkstoff: Losartan-Kalium.
• -Hilfsstoffe: Color: E 132 (nur bei der 12,5 mg Dosierung), Excipiens pro compresso obducto.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtabletten zu 12,5 mg, 50 mg (mit Bruchrille) und 100 mg.
• -Kaliumgehalt der Filmtabletten: Cosaar 12,5: 1,06 mg (0,027 mAeq) K, Cosaar 50: 4,24 mg (0,108 mAeq) K, Cosaar 100: 8,48 mg (0,216 mAeq) K.
• +Wirkstoff
• +Losartan-Kalium.
• +Hilfsstoffe
• +Color: E 132 (nur bei der 12,5 mg Dosierung), Excipiens pro compresso obducto.
• -Ältere Patienten/Nieren- und Leberfunktionsstörungen
• +Ältere Patienten / Nieren- und Leberfunktionsstörungen
• -Die gleichzeitige Anwendung von Cosaar mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Cosaar mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert.
• -Die Anwendung von Arzneimitteln wie zum Beispiel Cosaar, die auf das Renin-Angiotensin-System wirken, im zweiten und dritten Trimester einer Schwangerschaft reduziert die fetale Nierenfunktion und erhöht die fetale und neonatale Morbidität und Mortalität. Ein daraus resultierendes Oligohydramnion kann mit einer fetalen Lungenhypoplasie und einer Deformation des Skeletts assoziiert sein. Potenzielle neonatale unerwünschte Wirkungen beinhalten Schädelhypoplasie, Anurie, Hypotonie, Nierenversagen und Tod. Sobald eine Schwangerschaft festgestellt wird, muss Cosaar sobald wie möglich abgesetzt werden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Die Anwendung von Arzneimitteln wie zum Beispiel Cosaar, die auf das Renin-Angiotensin-System wirken, im zweiten und dritten Trimester einer Schwangerschaft reduziert die fetale Nierenfunktion und erhöht die fetale und neonatale Morbidität und Mortalität. Ein daraus resultierendes Oligohydramnion kann mit einer fetalen Lungenhypoplasie und einer Deformation des Skeletts assoziiert sein. Potenzielle neonatale unerwünschte Wirkungen beinhalten Schädelhypoplasie, Anurie, Hypotonie, Nierenversagen und Tod. Sobald eine Schwangerschaft festgestellt wird, muss Cosaar sobald wie möglich abgesetzt werden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Hypotonie und Störungen des Elektrolyt/Flüssigkeitsgleichgewichts
• +Hypotonie und Störungen des Elektrolyt-/Flüssigkeitsgleichgewichts
• -Eine Behandlung mit AIIRAs sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit AIIRAs ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe «Kontraindikationen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Eine Behandlung mit AIIRAs sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit AIIRAs ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe «Kontraindikationen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Phenobarbital als Enzyminduktor führte zu einer ca. 20%-igen Abnahme der AUC von Losartan und seines aktiven Metaboliten. Cimetidin als Enzymhemmer führte zu einer 18%-igen Zunahme der AUC von Losartan, nicht aber seines aktiven Metaboliten. Diese Effekte werden nicht als klinisch signifikant erachtet.
• +Phenobarbital als Enzyminduktor führte zu einer ca. 20 %-igen Abnahme der AUC von Losartan und seines aktiven Metaboliten. Cimetidin als Enzymhemmer führte zu einer 18 %-igen Zunahme der AUC von Losartan, nicht aber seines aktiven Metaboliten. Diese Effekte werden nicht als klinisch signifikant erachtet.
• -Nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSAIDs) inklusive selektive Cyclooxygenase-2 Inhibitoren (COX-2-Inhibitoren) können den Effekt von Diuretika und anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln abschwächen. Aus diesem Grund kann die blutdrucksenkende Wirkung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder ACE-Hemmer durch NSAIDs inklusive selektive COX-2-Inhibitoren vermindert werden.
• +Nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSAIDs) inklusive selektive Cyclooxygenase-2 Inhibitoren (COX-2-Inhibitoren) können den Effekt von Diuretika und anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln abschwächen. Aus diesem Grund kann die blutdrucksenkende Wirkung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder ACE-Hemmern durch NSAIDs inklusive selektive COX-2-Inhibitoren vermindert werden.
• +Grapefruitsaft enthält Bestandteile, die CYP 450-Enzyme hemmen und die Konzentration des aktiven Metaboliten von Cosaar senken können, was die therapeutische Wirkung verringern kann. Der Verzehr von Grapefruitsaft sollte während der Einnahme von Cosaar vermieden werden.
• +
• -Unerwünschte Wirkungen sind nach Organklassen aufgeteilt und mit abnehmender Häufigkeit erwähnt: [Sehr häufig (≥1/10), Häufig (≥1/100, <1/10), Gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), Selten (≥1/10'000, <1/1'000), Sehr selten (<1/10'000, einschliesslich gemeldeter Einzelfälle)].
• +Unerwünschte Wirkungen sind nach Organklassen aufgeteilt und mit abnehmender Häufigkeit erwähnt: [Sehr häufig (≥1/10), Häufig (≥1/100, <1/10), Gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), Selten (≥1/10'000, <1/1'000), Sehr selten (< 1/10'000, einschliesslich gemeldeter Einzelfälle)]
• -Infektionen und Infestationen
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Psychische Störungen
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Störungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (14%).
• -In einer doppel-blinden, kontrollierten Studie bei Patienten mit Hypertension wurden Kopfschmerzen bei 14,1% der mit Losartan behandelten Patienten beobachtet im Vergleich zu 17,2% in der Plazebo-Gruppe.
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (14 %).
• +In einer doppel-blinden, kontrollierten Studie bei Patienten mit Hypertension wurden Kopfschmerzen bei 14,1 % der mit Losartan behandelten Patienten beobachtet im Vergleich zu 17,2 % in der Plazebo-Gruppe.
• -In einer kontrollierten Studie bei Patienten mit Herzinsuffizienz (ELITE) wurde Schwindel, unabhängig von der Kausalität, bei 15,1% bzw. 15,4% der mit Losartan bzw. Captopril behandelten Patienten beobachtet.
• -Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs
• +In einer kontrollierten Studie bei Patienten mit Herzinsuffizienz (ELITE) wurde Schwindel, unabhängig von der Kausalität, bei 15,1 % bzw. 15,4 % der mit Losartan bzw. Captopril behandelten Patienten beobachtet.
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Funktionsstörungen des Herzens
• +Herzerkrankungen
• -Funktionsstörungen der Gefässe
• +Gefässerkrankungen
• -Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gastrointestinale Beschwerden
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: Hyperkaliämie und Proteinurie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Hypotonie und Störungen des Elektrolyt/Flüssigkeitsgleichgewichts»), Anstieg der ALT.
• -Klinisch bedeutende medikamenten-bezogene Nebenwirkungen, welche in der HEAAL («Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan») Studie (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit, HEAAL Studie») häufiger bei Patienten unter Cosaar 150 mg als bei Patienten unter Cosaar 50 mg auftraten, waren Hyperkaliämie, eingeschränkte Nierenfunktion, Nierenversagen, Hypotonie und Erhöhungen des Kreatinin-, Kalium- und Harnstoffgehaltes im Blut. Diese Nebenwirkungen führten aber nicht zu signifikant mehr Therapieabbrüchen bei den Patienten unter Cosaar 150 mg.
• +Häufig: Hyperkaliämie und Proteinurie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Hypotonie und Störungen des Elektrolyt-/Flüssigkeitsgleichgewichts»), Anstieg der ALT
• +Klinisch bedeutende medikamenten-bezogene Nebenwirkungen, welche In der HEAAL («Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan») Studie (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit, HEAAL Studie») häufiger bei Patienten unter Cosaar 150 mg als bei Patienten unter Cosaar 50 mg auftraten, waren Hyperkaliämie, eingeschränkte Nierenfunktion, Nierenversagen, Hypotonie und Erhöhungen des Kreatinin-, Kalium- und Harnstoffgehaltes im Blut. Diese Nebenwirkungen führten aber nicht zu signifikant mehr Therapieabbrüchen bei den Patienten unter Cosaar 150 mg.
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Störungen des Immunsystems
• -Anaphylaktische Reaktionen, Angioödem einschliesslich Schwellung von Larynx und Glottis (Ursache für Atemwegsobstruktion) und/oder Schwellung des Gesichts, der Lippen, des Rachens und/oder Zunge wurden selten bei Patienten unter Behandlung mit Losartan beobachtet; einige dieser Patienten hatten früher mit anderen Arzneimittel einschliesslich ACE-Hemmern ein Angioödem durchgemacht.
• -Störungen des Nervensystems
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Anaphylaktische Reaktionen, Angioödem einschliesslich Schwellung von Larynx und Glottis (Ursache für Atemwegsobstruktion) und/oder Schwellung des Gesichts, der Lippen, des Rachens und/oder Zunge wurden selten bei Patienten unter Behandlung mit Losartan beobachtet; einige dieser Patienten hatten früher mit anderen Arzneimitteln einschliesslich ACE-Hemmern ein Angioödem durchgemacht.
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Funktionsstörungen der Gefässe
• +Gefässerkrankungen
• -Gastrointestinale Beschwerden
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Funktionsstörungen der Leber und der Galle
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -ATC-Code: C09CA01
• +ATC-Code
• +C09CA01
• +Wirkungsmechanismus
• +
• -Während der Verabreichung von Losartan führt die Unterdrückung der negativen Rückkopplung von Angiotensin II auf die Reninsekretion zu einer erhöhten Renin-Aktivität im Plasma. Die Zunahme der Plasmareninaktivität führt zu einem Anstieg des Angiotensin II im Plasma. Trotz dieser Zunahme bleibt die blutdrucksenkende Wirkung und Verminderung der Aldosteron-Konzentration im Plasma erhalten, was auf eine wirkungsvolle Blockade der Angiotensin II-Rezeptoren hinweist.
• -Losartan bindet sich selektiv an die AT1-Rezeptoren, es bindet oder blockiert jedoch keine anderen Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle, welche für die Herz-Kreislauf-Steuerung von Bedeutung sind. Das Enzym ACE (Kininase II), welches Bradykinin abbaut, wird durch Losartan nicht gehemmt. Demzufolge sind Wirkungen, welche nicht direkt auf der AT1-Rezeptoren-Blockade beruhen, wie die Erhöhung der Bradykininwirkungen oder Ödembildung (Losartan 1,7%, Placebo 1,9%) nicht auf Losartan zurückzuführen.
• +Pharmakodynamik
• +Während der Verabreichung von Losartan führt die Unterdrückung der negativen Rückkopplung von Angiotensin II auf die Reninsekretion zu einer erhöhten Renin-Aktivität im Plasma. Die Zunahme der Plasmareninaktivität führt zu einem Anstieg des Angiotensin II im Plasma. Trotz dieser Zunahme bleibt die blutdrucksenkende Wirkung und Verminderung der Aldosteron-Konzentration im Plasma erhalten, was auf eine wirkungsvolle Blockade der Angiotensin-II-Rezeptoren hinweist.
• +Losartan bindet sich selektiv an die AT1-Rezeptoren, es bindet oder blockiert jedoch keine anderen Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle, welche für die Herz-Kreislauf-Steuerung von Bedeutung sind. Das Enzym ACE (Kininase II), welches Bradykinin abbaut, wird durch Losartan nicht gehemmt. Demzufolge sind Wirkungen, welche nicht direkt auf der AT1-Rezeptoren-Blockade beruhen, wie die Erhöhung der Bradykininwirkungen oder Ödembildung (Losartan 1,7 %, Placebo 1,9 %) nicht auf Losartan zurückzuführen.
• -In klinischen Studien bewirkte eine einmal tägliche Verabreichung von Cosaar bei Patienten mit leichter bis mässiger essentieller Hypertonie eine statistisch signifikante Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks. Diese blutdrucksenkende Wirkung blieb in klinischen Versuchen bis zu einem Jahr erhalten. Messungen des Blutdrucks am Ende des Dosierungsintervalls (24 Stunden nach Einnahme) zeigten, verglichen mit der maximalen Wirkung (nach 5-6 Stunden), gleichmässige Blutdruckkontrolle über 24 Stunden. Die antihypertensive Wirkung entsprach dem natürlichen Tagesrhythmus. Die Blutdrucksenkung nach Ende des Dosierungsintervalls entsprach noch 70-80% der Wirkung nach 5-6 Stunden. Ein Absetzen der Behandlung mit Losartan hatte keinen abrupten Wiederanstieg des Blutdrucks zur Folge. Trotz der erheblichen Blutdrucksenkung hatte Cosaar keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Herzfrequenz.
• +In klinischen Studien bewirkte eine einmal tägliche Verabreichung von Cosaar bei Patienten mit leichter bis mässiger essentieller Hypertonie eine statistisch signifikante Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks. Diese blutdrucksenkende Wirkung blieb in klinischen Versuchen bis zu einem Jahr erhalten. Messungen des Blutdrucks am Ende des Dosierungsintervalls (24 Stunden nach Einnahme) zeigten, verglichen mit der maximalen Wirkung (nach 5 - 6 Stunden), gleichmässige Blutdruckkontrolle über 24 Stunden. Die antihypertensive Wirkung entsprach dem natürlichen Tagesrhythmus. Die Blutdrucksenkung nach Ende des Dosierungsintervalls entsprach noch 70 – 80 % der Wirkung nach 5 - 6 Stunden. Ein Absetzen der Behandlung mit Losartan hatte keinen abrupten Wiederanstieg des Blutdrucks zur Folge. Trotz der erheblichen Blutdrucksenkung hatte Cosaar keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Herzfrequenz.
• -Cosaar ist bei Männern und Frauen und bei jüngeren (bis 65-jährigen) und älteren (über 65-jährigen) Hypertonikern gleich wirksam. Obwohl Cosaar bei allen Rassen blutdrucksenkend wirkt, zeigen schwarze Hypertoniker, wie bei anderen Arzneimittel, die auf das Renin-Angiotensin-System einwirken, eine geringere durchschnittliche Reaktion auf die Losartan-Monotherapie als weisse Hypertoniker.
• -In einer Studie bei Patienten mit Herzinsuffizienz (ELITE II), die prospektiv angelegt wurde zur Bestimmung der Mortalität, wurde eine Behandlung mit Cosaar 50 mg einmal täglich (Anfangsdosis 12,5 mg erhöht auf 25 mg und 50 mg einmal täglich) verglichen mit Captopril 50 mg dreimal täglich (Anfangsdosis 12,5 mg erhöht auf 25 mg und 50 mg dreimal täglich). In dieser Studie wurden 3'152 Patienten mit Herzinsuffizienz (überwiegend NYHA Klassen II-III) über ungefähr 2 Jahre (Median 1,5 Jahre) behandelt, um abzuschätzen, ob Cosaar bezüglich Senkung der Gesamtmortalität Captopril überlegen ist. Der primäre Endpunkt zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen Cosaar und Captopril bezüglich Senkung der Gesamttodesrate (17,7% für Cosaar und 15,9% für Captopril, p=0,16), wohl aber einen Trend zugunsten Captopril. Eine therapeutische Äquivalenz beider Behandlungen wurde nicht nachgewiesen.
• -Die Studie über die Reduktion der Endpunkte bei insulinunabhängigem Diabetes mellitus (NIDDM) mit dem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten Losartan (= Studie RENAAL) war eine grosse, weltweit durchgeführte, randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Multizenter-Studie. Insgesamt wurden 1'513 Typ 2 Diabetiker mit Proteinurie (751 unter Behandlung mit Cosaar) überwiegend mit Bluthochdruck (96,5%) eingeschlossen. In dieser Studie sollte gezeigt werden, dass Cosaar zusätzlich zur blutdrucksenkenden Wirkung eine nierenprotektive Wirkung hat. Um dieses Ziel zu erreichen, wurde die Studie so angelegt, dass in beiden Behandlungsgruppen vergleichbare Blutdruckwerte erzielt wurden. Patienten mit Proteinurie (>0,5 g/dl) und Serumkreatininwerten von 1,3-3,0 mg/dl wurden zusätzlich zur begleitenden konventionellen Bluthochdruckbehandlung entweder in die Gruppe mit Cosaar 50 mg einmal täglich oder in die Placebogruppe eingeschlossen. In der konventionellen Therapie waren ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Antagonisten nicht erlaubt. Die Prüfärzte wurden instruiert, wenn erforderlich das Studienmedikament auf 100 mg einmal täglich aufzudosieren; 72% der Patienten erhielten während ihrer Studienteilnahme die 100 mg Tagesdosis. Andere Antihypertensiva (Diuretika, Kalziumantagonisten, Alpha- oder Betablocker und zentral wirkende Arzneimittel) konnten in beiden Gruppen nach Bedarf hinzugefügt werden. Die Patienten wurden im Rahmen der Studie über 4,6 Jahre (Mittel 3,4 Jahre) weiterverfolgt.
• -Der primäre, kombinierte Endpunkt der Studie war zusammengesetzt aus der Verdoppelung des Serumkreatinins, terminalem Nierenversagen (Dialyse oder Nierentransplantation) oder Tod. Die Resultate zeigten eine Risikoreduktion von 16,1% (p=0,022) unter Behandlung mit Cosaar im Vergleich zu Placebo. In der Gruppe der mit Cosaar behandelten Patienten wurden 327 primäre Ereignisse (Endpunkte) gezählt, versus 359 in der Placebogruppe. Die Resultate für die folgenden individuellen und kombinierten Bestandteile des primären Endpunkts zeigten ebenfalls eine signifikante Risikoreduktion in der Behandlungsgruppe mit Cosaar: Risikoreduktion von 25,3% bezüglich der Verdoppelung des Serumkreatinins (p=0,006); Risikoreduktion von 28,6% bezüglich des Endstadiums der Nierenkrankheit (p=0,002); Risikoreduktion von 19,9% bezüglich des Endstadiums der Nierenkrankheit oder Tod (p=0,009); Risikoreduktion von 21,0% bezüglich der Verdoppelung des Serumkreatinins oder Endstadium der Nierenkrankheit (p=0,010). Die Rate bezüglich Todesfälle jeglicher Ursache war nicht signifikant verschieden zwischen den beiden Behandlungsgruppen.
• -Die sekundären Endpunkte der Studie waren: Veränderung der Proteinurie; die Progressionsrate der Nierenkrankheit; der zusammengesetzte Endpunkt bezüglich Morbidität und Mortalität kardiovaskulärer Ursache (Hospitalisation für Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Revaskularisation, Schlaganfall, Hospitalisation für instabile Angina pectoris, oder kardiovaskulärer Todesfall). Die Resultate zeigten in der Behandlungsgruppe mit Cosaar eine durchschnittliche Reduktion von 34,3% bezüglich Ausmass der Proteinurie (p<0,001). Im Verlauf der Studie senkte die Behandlung mit Cosaar die Rate bezüglich Abnahme der Nierenfunktion um 13,9% (p=0,003) (mediane Rate der Abnahme von 18,5%, p=0,01). Dieser Wert wurde als Reziprokwert der Serumkreatininkonzentration gemessen. Beim zusammengesetzten Endpunkt bezüglich kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen der Behandlungsgruppe mit Cosaar (247 Ereignisse) und der Placebogruppe (268 Ereignisse).
• +Cosaar ist bei Männern und Frauen und bei jüngeren (bis 65-jährigen) und älteren (über 65-jährigen) Hypertonikern gleich wirksam. Obwohl Cosaar bei allen Rassen blutdrucksenkend wirkt, zeigen schwarze Hypertoniker, wie bei anderen Arzneimitteln, die auf das Renin-Angiotensin-System einwirken, eine geringere durchschnittliche Reaktion auf die Losartan-Monotherapie als weisse Hypertoniker.
• +In einer Studie bei Patienten mit Herzinsuffizienz (ELITE II), die prospektiv angelegt wurde zur Bestimmung der Mortalität, wurde eine Behandlung mit Cosaar 50 mg einmal täglich (Anfangsdosis 12,5 mg erhöht auf 25 mg und 50 mg einmal täglich) verglichen mit Captopril 50 mg dreimal täglich (Anfangsdosis 12,5 mg erhöht auf 25 mg und 50 mg dreimal täglich). In dieser Studie wurden 3'152 Patienten mit Herzinsuffizienz (überwiegend NYHA Klassen II-III) über ungefähr 2 Jahre (Median 1,5 Jahre) behandelt, um abzuschätzen, ob Cosaar bezüglich Senkung der Gesamtmortalität Captopril überlegen ist. Der primäre Endpunkt zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen Cosaar und Captopril bezüglich Senkung der Gesamttodesrate (17,7 % für Cosaar und 15,9 % für Captopril, p=0,16), wohl aber einen Trend zugunsten Captopril. Eine therapeutische Äquivalenz beider Behandlungen wurde nicht nachgewiesen.
• +Die Studie über die Reduktion der Endpunkte bei insulinunabhängigem Diabetes mellitus (NIDDM) mit dem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten Losartan (= Studie RENAAL) war eine grosse, weltweit durchgeführte, randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Multizenter-Studie. Insgesamt wurden 1'513 Typ 2 Diabetiker mit Proteinurie (751 unter Behandlung mit Cosaar) überwiegend mit Bluthochdruck (96,5 %) eingeschlossen. In dieser Studie sollte gezeigt werden, dass Cosaar zusätzlich zur blutdrucksenkenden Wirkung eine nierenprotektive Wirkung hat. Um dieses Ziel zu erreichen, wurde die Studie so angelegt, dass in beiden Behandlungsgruppen vergleichbare Blutdruckwerte erzielt wurden. Patienten mit Proteinurie (>0,5 g/dl) und Serumkreatininwerten von 1,3-3,0 mg/dl wurden zusätzlich zur begleitenden konventionellen Bluthochdruckbehandlung entweder in die Gruppe mit Cosaar 50 mg einmal täglich oder in die Placebogruppe eingeschlossen. In der konventionellen Therapie waren ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Antagonisten nicht erlaubt. Die Prüfärzte wurden instruiert, wenn erforderlich das Studienmedikament auf 100 mg einmal täglich aufzudosieren; 72 % der Patienten erhielten während ihrer Studienteilnahme die 100 mg Tagesdosis. Andere Antihypertensiva (Diuretika, Kalziumantagonisten, Alpha- oder Betablocker und zentral wirkende Arzneimittel) konnten in beiden Gruppen nach Bedarf hinzugefügt werden. Die Patienten wurden im Rahmen der Studie über 4,6 Jahre (Mittel 3,4 Jahre) weiterverfolgt.
• +Der primäre, kombinierte Endpunkt der Studie war zusammengesetzt aus der Verdoppelung des Serumkreatinins, terminalem Nierenversagen (Dialyse oder Nierentransplantation) oder Tod. Die Resultate zeigten eine Risikoreduktion von 16,1 % (p=0,022) unter Behandlung mit Cosaar im Vergleich zu Placebo. In der Gruppe der mit Cosaar behandelten Patienten wurden 327 primäre Ereignisse (Endpunkte) gezählt, versus 359 in der Placebogruppe. Die Resultate für die folgenden individuellen und kombinierten Bestandteile des primären Endpunkts zeigten ebenfalls eine signifikante Risikoreduktion in der Behandlungsgruppe mit Cosaar: Risikoreduktion von 25,3 % bezüglich der Verdoppelung des Serumkreatinins (p=0,006); Risikoreduktion von 28,6 % bezüglich des Endstadiums der Nierenkrankheit (p=0,002); Risikoreduktion von 19,9 % bezüglich des Endstadiums der Nierenkrankheit oder Tod (p=0,009); Risikoreduktion von 21,0 % bezüglich der Verdoppelung des Serumkreatinins oder Endstadium der Nierenkrankheit (p=0,010). Die Rate bezüglich Todesfälle jeglicher Ursache war nicht signifikant verschieden zwischen den beiden Behandlungsgruppen.
• +Die sekundären Endpunkte der Studie waren: Veränderung der Proteinurie; die Progressionsrate der Nierenkrankheit; der zusammengesetzte Endpunkt bezüglich Morbidität und Mortalität kardiovaskulärer Ursache (Hospitalisation für Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Revaskularisation, Schlaganfall, Hospitalisation für instabile Angina pectoris, oder kardiovaskulärer Todesfall). Die Resultate zeigten in der Behandlungsgruppe mit Cosaar eine durchschnittliche Reduktion von 34,3 % bezüglich Ausmass der Proteinurie (p<0,001). Im Verlauf der Studie senkte die Behandlung mit Cosaar die Rate bezüglich Abnahme der Nierenfunktion um 13,9 % (p=0,003) (mediane Rate der Abnahme von 18,5 %, p=0,01). Dieser Wert wurde als Reziprokwert der Serumkreatininkonzentration gemessen. Beim zusammengesetzten Endpunkt bezüglich kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen der Behandlungsgruppe mit Cosaar (247 Ereignisse) und der Placebogruppe (268 Ereignisse).
• -Die Losartan Interventionsstudie zur Endpunktreduktion bei Hypertonie (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension, LIFE) war eine grosse, multizentrische, multinationale, randomisierte, dreifach-blinde und aktiv-kontrollierte Studie mit 9193 Hypertonikern zwischen 55 und 80 Jahren (Mittelwert 67 Jahre) mit EKG-dokumentierter linksventrikulärer Hypertrophie. Von den zu Studienbeginn aufgenommenen Patienten hatten 1195 (13%) einen Diabetes mellitus, 1326 (14%) eine isolierte systolische Hypertonie, 1468 (17%) eine koronare Herzkrankheit und 728 (8%) eine zerebrovaskuläre Erkrankung.
• -Ziel der Studie war es, einen über die Blutdrucksenkung hinausgehenden kardiovaskulär protektiven Effekt von Losartan im Vergleich zu Atenolol nachzuweisen. Der Blutdruck wurde 24 h nach Verabreichung der letzten Dosis gemessen. Dazu sollte gemäss Studiendesign eine vergleichbare Blutdrucksenkung in beiden Behandlungsgruppen erreicht werden. Die Patienten erhielten randomisiert entweder Losartan 50 mg oder Atenolol 50 mg einmal täglich. Wenn der Zielblutdruck (<140/90 mmHg) nicht erreicht wurde, wurde zunächst Hydrochlorothiazid (12,5 mg) zugegeben und dann gegebenenfalls die Losartan oder Atenolol Dosis auf 100 mg einmal täglich erhöht. Falls notwendig, wurden andere Antihypertensiva (z. B. Dosiserhöhung von Hydrochlorothiazid auf 25 mg oder Zugabe anderer Diuretika, Calciumantagonisten, alpha-Blocker, zentral wirksame Antihypertensiva, jedoch nicht ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Antagonisten oder β-Blocker) zusätzlich gegeben, um den Zielblutdruck zu erreichen.
• +Die Losartan Interventionsstudie zur Endpunktreduktion bei Hypertonie (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension, LIFE) war eine grosse, multizentrische, multinationale, randomisierte, dreifach-blinde und aktiv-kontrollierte Studie mit 9193 Hypertonikern zwischen 55 und 80 Jahren (Mittelwert 67 Jahre) mit EKG-dokumentierter linksventrikulärer Hypertrophie. Von den zu Studienbeginn aufgenommenen Patienten hatten 1195 (13 %) einen Diabetes mellitus, 1326 (14 %) eine isolierte systolische Hypertonie, 1468 (17 %) eine koronare Herzkrankheit und 728 (8 %) eine zerebrovaskuläre Erkrankung.
• +Ziel der Studie war es, einen über die Blutdrucksenkung hinausgehenden kardiovaskulär protektiven Effekt von Losartan im Vergleich zu Atenolol nachzuweisen. Der Blutdruck wurde 24 h nach Verabreichung der letzten Dosis gemessen. Dazu sollte gemäss Studiendesign eine vergleichbare Blutdrucksenkung in beiden Behandlungsgruppen erreicht werden. Die Patienten erhielten randomisiert entweder Losartan 50 mg oder Atenolol 50 mg einmal täglich. Wenn der Zielblutdruck (<140/90 mmHg) nicht erreicht wurde, wurde zunächst Hydrochlorothiazid (12,5 mg) zugegeben und dann gegebenenfalls die Losartan oder Atenolol Dosis auf 100 mg einmal täglich erhöht. Falls notwendig, wurden andere Antihypertensiva (z.B. Dosiserhöhung von Hydrochlorothiazid auf 25 mg oder Zugabe anderer Diuretika, Calciumantagonisten, alpha-Blocker, zentral wirksame Antihypertensiva, jedoch nicht ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Antagonisten oder β-Blocker) zusätzlich gegeben, um den Zielblutdruck zu erreichen.
• -Der primäre Endpunkt war die Kombination von kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität gemessen als Reduktion der kombinierten Ereignisse kardiovaskulärer Tod, Schlaganfall und Myokardinfarkt. Die Ergebnisse zeigten, dass die Behandlung mit Losartan im Vergleich zu Atenolol zu einer Risikoreduktion von 13,0% (p=0,021) in Bezug auf den primären zusammengesetzten Endpunkt führte (siehe Graphik 1).
• +Der primäre Endpunkt war die Kombination von kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität gemessen als Reduktion der kombinierten Ereignisse kardiovaskulärer Tod, Schlaganfall und Myokardinfarkt. Die Ergebnisse zeigten, dass die Behandlung mit Losartan im Vergleich zu Atenolol zu einer Risikoreduktion von 13,0 % (p=0,021) in Bezug auf den primären zusammengesetzten Endpunkt führte (siehe Graphik 1).
• -Die Behandlung mit Losartan reduzierte das Risiko eines Schlaganfalls im Vergleich zu Atenolol um 25% (p=0,001). Die Rate der Ereignisse kardiovaskulärer Mortalität und Myokardinfarkt war nicht signifkant unterschiedlich zwischen den Behandlungsgruppen. Die Wirkung von Losartan auf den primären kombinierten Endpunkt schien über den Vorteil der alleinigen Blutdrucksenkung hinauszugehen (siehe Tabelle unten).
• +Die Behandlung mit Losartan reduzierte das Risiko eines Schlaganfalls im Vergleich zu Atenolol um 25 % (p=0,001). Die Rate der Ereignisse kardiovaskulärer Mortalität und Myokardinfarkt war nicht signifkant unterschiedlich zwischen den Behandlungsgruppen. Die Wirkung von Losartan auf den primären kombinierten Endpunkt schien über den Vorteil der alleinigen Blutdrucksenkung hinauszugehen (siehe Tabelle unten).
• -Ergebnis Losartan (N=4605) n (%) Rate* Atenolol (N=4588) n (%) Rate* Risikoreduktion** p-Wert
• -Primärer kombinierter Endpunkt 508 (11%) 23,8 588 (13%) 27,9 13% 0,021
• +Ergebnis Losartan (N=4605) n (%) Rate* Atenolol (N=4588) n (%) Rate* Risikoreduktion** p-Wert
• +Primärer kombinierter Endpunkt 508 (11 %) 23,8 588 (13 %) 27,9 13 % 0,021
• -Kardiovaskuläre Mortalität 204 (4%) 9,2 234 (5%) 10,6 11% 0,206
• -Schlaganfall 232 (5%) 10,8 309 (7%) 14,5 25% 0,001
• -Myokardinfarkt 198 (4%) 9,2 188 (4%) 8,7 -7% 0,491
• +Kardiovaskuläre Mortalität 204 (4 %) 9,2 234 (5 %) 10,6 11 % 0,206
• +Schlaganfall 232 (5 %) 10,8 309 (7 %) 14,5 25 % 0,001
• +Myokardinfarkt 198 (4 %) 9,2 188 (4 %) 8,7 -7 % 0,491
• +* Pro 1000 Patientenjahre Weiterbeobachtung; ** Adjustiert auf den «Framingham Baseline Risk Score» und auf EKG-dokumentierten Messungen der LVH.
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• -* Pro 1000 Patientenjahre Weiterbeobachtung.
• -** Adjustiert auf den «Framingham Baseline Risk Score» und auf EKG-dokumentierten Messungen der LVH.
• -Die Wirkung von Losartan im Vergleich zu Atenolol auf kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurde in Subgruppen bei Patienten mit Diabetes mellitus (n=1195) und mit isolierter systolischer Hypertonie (n=1326) in der Vorgeschichte untersucht. Im Hinblick auf den primären kombinierten Endpunkt entsprachen die Ergebnisse dieser Subgruppen dem vorteilhaften Ergebnis der Losartan-Behandlung der Studien-Gesamtpopulation: bei Diabetikern wurde eine 24% Risikoreduktion (p=0,03) und bei Patienten mit isolierter systolischer Hypertonie (ISH) wurde eine 25% Risikoreduktion (p=0,06) beobachtet.
• +Die Wirkung von Losartan im Vergleich zu Atenolol auf kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurde in Subgruppen bei Patienten mit Diabetes mellitus (n=1195) und mit isolierter systolischer Hypertonie (n=1326) in der Vorgeschichte untersucht. Im Hinblick auf den primären kombinierten Endpunkt entsprachen die Ergebnisse dieser Subgruppen dem vorteilhaften Ergebnis der Losartan-Behandlung der Studien-Gesamtpopulation: bei Diabetikern wurde eine 24 % Risikoreduktion (p=0,03) und bei Patienten mit isolierter systolischer Hypertonie (ISH) wurde eine 25 % Risikoreduktion (p=0,06) beobachtet.
• -Es zeigte sich, dass mit Atenolol behandelte Patienten schwarzer Hautfarbe ein geringeres Risiko den kombinierten primären Endpunkt zu erreichen hatten als mit Losartan behandelte Patienten (p=0,03) schwarzer Hautfarbe. In der Subgruppe der Patienten mit schwarzer Hautfarbe (n=533; 6% der Patienten der LIFE Studie) gab es 29 primäre Endpunkte unter den 263 mit Atenolol behandelten Patienten (11%, 25,9 pro 1000 Patientenjahre) und 46 primäre Endpunkte unter den 270 mit Losartan behandelten Patienten (17%, 41,8 pro 1000 Patientenjahre).
• +Es zeigte sich, dass mit Atenolol behandelte Patienten schwarzer Hautfarbe ein geringeres Risiko den kombinierten primären Endpunkt zu erreichen hatten als mit Losartan behandelte Patienten (p=0,03) schwarzer Hautfarbe. In der Subgruppe der Patienten mit schwarzer Hautfarbe (n=533; 6 % der Patienten der LIFE Studie) gab es 29 primäre Endpunkte unter den 263 mit Atenolol behandelten Patienten (11 %, 25,9 pro 1000 Patientenjahre) und 46 primäre Endpunkte unter den 270 mit Losartan behandelten Patienten (17 %, 41,8 pro 1000 Patientenjahre).
• -Nach oraler Einnahme wird Losartan gut absorbiert und folgt einem first-pass Effekt, wobei ein aktiver Carboxylsäure-Metabolit und weitere inaktive Metaboliten gebildet werden. Die Bioverfügbarkeit von Losartan-Tabletten beträgt ungefähr 33%. Durchschnittliche Spitzenkonzentrationen von Losartan werden nach 1 Stunde, die des aktiven Metaboliten nach 3 bis 4 Stunden erreicht. Bei gleichzeitiger Einnahme mit einer normalen Mahlzeit wurden im Plasmakonzentrationsprofil von Losartan keine klinisch signifikanten Veränderungen beobachtet.
• +Nach oraler Einnahme wird Losartan gut absorbiert und folgt einem first-pass Effekt, wobei ein aktiver Carboxylsäure-Metabolit und weitere inaktive Metaboliten gebildet werden. Die Bioverfügbarkeit von Losartan-Tabletten beträgt ungefähr 33 %. Durchschnittliche Spitzenkonzentrationen von Losartan werden nach 1 Stunde, die des aktiven Metaboliten nach 3 bis 4 Stunden erreicht. Bei gleichzeitiger Einnahme mit einer normalen Mahlzeit wurden im Plasmakonzentrationsprofil von Losartan keine klinisch signifikanten Veränderungen beobachtet.
• -Sowohl Losartan und sein aktiver Metabolit sind zu mindestens 99% an Plasmaproteine, vor allem Albumin gebunden. Das Verteilungsvolumen von Losartan beträgt 34 Liter. Versuche an Ratten zeigten, dass Losartan die Blut-Liquorschranke kaum durchdringt.
• +Sowohl Losartan und sein aktiver Metabolit sind zu mindestens 99 % an Plasmaproteine, vor allem Albumin gebunden. Das Verteilungsvolumen von Losartan beträgt 34 Liter. Versuche an Ratten zeigten, dass Losartan die Blut-Liquorschranke kaum durchdringt.
• -Ungefähr 14% einer peroral verabreichten Losartan-Dosis werden zum aktiven Metaboliten umgewandelt. In vitro Studien zeigen, dass Cytochrom P450 2C9 und 3A4 an der Umwandlung von Losartan in seine Metaboliten beteiligt sind. Bei 1% der Patienten wurde aufgrund eines genetisch bestimmten Enzymdefekts eine geringere Umwandlung beobachtet (weniger als 1% der Dosis im Vergleich zu 14% der Dosis bei normalen Patienten). Nach oraler Gabe von 14C-markiertem Losartan ist die im Plasma zirkulierende Radioaktivität hauptsächlich auf Losartan und seinen aktiven Metaboliten zurückzuführen.
• +Ungefähr 14 % einer peroral verabreichten Losartan-Dosis werden zum aktiven Metaboliten umgewandelt. In vitro Studien zeigen, dass Cytochrom P450 2C9 und 3A4 an der Umwandlung von Losartan in seine Metaboliten beteiligt sind. Bei 1 % der Patienten wurde aufgrund eines genetisch bestimmten Enzymdefekts eine geringere Umwandlung beobachtet (weniger als 1 % der Dosis im Vergleich zu 14 % der Dosis bei normalen Patienten). Nach oraler Gabe von 14C-markiertem Losartan ist die im Plasma zirkulierende Radioaktivität hauptsächlich auf Losartan und seinen aktiven Metaboliten zurückzuführen.
• -Die Plasma-Clearance von Losartan beträgt 600 ml/min, beim aktiven Metaboliten 50 ml/min. Die renale Clearance von Losartan ist 74 ml/min, resp. beim aktiven Metaboliten 26 ml/min. Bei oraler Verabreichung werden ungefähr 4% der Dosis unverändert, ungefähr 6% der Dosis als aktiver Metabolit im Urin ausgeschieden. Die Pharmakokinetik von Losartan und seinem aktiven Metaboliten verlaufen bis zu Dosen von 200 mg Losartan linear.
• -Nach oraler Einnahme nehmen die Plasmakonzentrationen von Losartan und seinem aktiven Metaboliten polyexponentiell ab mit einer Halbwertszeit von ca. 2 bzw. 6-9 Stunden. Bei einmaliger Tagesdosierung mit 100 mg kommt es weder bei Losartan noch beim aktiven Metaboliten zu einer signifikanten Kumulation im Plasma.
• -Sowohl biliäre wie renale Ausscheidung tragen zur Elimination von Losartan und dessen Metaboliten bei. Nach oraler Einnahme von 14C-markiertem Losartan werden beim Menschen 35% der Radioaktivität im Urin und 58% im Stuhl wiedergefunden.
• +Die Plasma-Clearance von Losartan beträgt 600 ml/min, beim aktiven Metaboliten 50 ml/min. Die renale Clearance von Losartan ist 74 ml/min, resp. beim aktiven Metaboliten 26 ml/min. Bei oraler Verabreichung werden ungefähr 4 % der Dosis unverändert, ungefähr 6 % der Dosis als aktiver Metabolit im Urin ausgeschieden. Die Pharmakokinetik von Losartan und seinem aktiven Metaboliten verlaufen bis zu Dosen von 200 mg Losartan linear.
• +Nach oraler Einnahme nehmen die Plasmakonzentrationen von Losartan und seinem aktiven Metaboliten polyexponentiell ab mit einer Halbwertszeit von ca. 2 bzw. 6 - 9 Stunden. Bei einmaliger Tagesdosierung mit 100 mg kommt es weder bei Losartan noch beim aktiven Metaboliten zu einer signifikanten Kumulation im Plasma.
• +Sowohl biliäre wie renale Ausscheidung tragen zur Elimination von Losartan und dessen Metaboliten bei. Nach oraler Einnahme von 14C-markiertem Losartan werden beim Menschen 35 % der Radioaktivität im Urin und 58 % im Stuhl wiedergefunden.
• -Cosaar bei 15-30 °C und vor Licht geschützt in der Originalpackung aufbewahren. Für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• +Cosaar bei 15-30 °C und vor Licht geschützt in der Originalverpackung aufbewahren. Für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• -52904 (Swissmedic).
• +52904 (Swissmedic)
• -September 2018.
• -SPC-CZR-T-032018/MK0954-CHE-2018-017232
• +Mai 2022
• +Grapefruit-juice-S-WPC-T-102021/OG0954-CHE-RCN100000561