• -Wirkstoff: Follitropin alfa (r-FSH, aus gentechnisch veränderten CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zellen hergestellt).
• -Hilfsstoffe
• -GONAL-f 75 IE (5,5 µg)
• -Sucrose, Natriumdihydrogenphosphat-Monohydrat, Dinatriumhydrogenphosphat-Dihydrat, Polysorbat 20, konzentrierte Phosphorsäure, Natriumhydroxid, Antiox.: Methionin 0,1 mg.
• +Wirkstoff: Follitropin alfa (r-FSH, aus gentechnisch veränderten CHO (Chinese Hamster Ovary)-Zellen hergestellt).
• +Hilfsstoffe:
• +GONAL-f 75 IE (5.5 µg):
• +Sucrose, Natriumdihydrogenphosphat-Monohydrat, Dinatriumhydrogenphosphat-Dihydrat, Polysorbat 20, konzentrierte Phosphorsäure, Natriumhydroxid, Antiox.: Methionin 0.1 mg
• -GONAL-f 450 IE/0,75 ml (33 µg/0,75 ml), 1’050 IE/1,75 ml (77 µg/1,75 ml)
• +GONAL-f 450 IE/0.75 ml (33 µg/0.75 ml), 1050 IE/1.75 ml (77 µg/1.75 ml):
• -Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke, Benzylalkohol 0,9%.
• +Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke, Benzylalkohol 0.9%.
• -GONAL-f 75 IE (5,5 µg)
• -Eine Durchstechflasche enthält 6 µg Follitropin alfa (rekombinantes humanes follikelstimulierendes Hormon [r-FSH]), damit 5,5 µg, entsprechend 75 IE, entnommen werden können. Die rekonstituierte Lösung enthält 75 IE/ml.
• +GONAL-f 75I E (5.5 µg):
• +Eine Durchstechflasche enthält 6 µg Follitropin alfa (rekombinantes humanes follikelstimulierendes Hormon (r-FSH)), damit 5.5 µg, entsprechend 75 IE, entnommen werden können. Die rekonstituierte Lösung enthält 75 IE/ml.
• -GONAL-f 450 IE/0,75 ml (33 µg/0,75 ml)
• -Eine Durchstechflasche zur Mehrfachanwendung enthält 44 µg Follitropin alfa, (rekombinantes humanes follikelstimulierendes Hormon [r-FSH]), damit 33 µg, entsprechend 450 IE, entnommen werden können.
• -Eine Fertigspritze mit Lösungsmittel enthält 1 ml Wasser für Injektionszwecke, Benzylalkohol (0,9%).
• -GONAL-f 1’050 IE/1,75 ml (77 µg/1,75 ml)
• -Eine Durchstechflasche zur Mehrfachanwendung enthält 87 µg Follitropin alfa, (rekombinantes humanes follikelstimulierendes Hormon [r-FSH]), damit 77 µg, entsprechend 1’050 IE, entnommen werden können.
• -Eine Fertigspritze mit Lösungsmittel enthält 2 ml Wasser für Injektionszwecke, Benzylalkohol (0,9%).
• +GONAL-f 450 IE/0.75 ml (33 µg/0.75 ml):
• +Eine Durchstechflasche zur Mehrfachanwendung enthält 44 µg Follitropin alfa (rekombinantes humanes follikelstimulierendes Hormon (r-FSH)), damit 33 µg, entsprechend 450 IE, entnommen werden können.
• +Eine Fertigspritze mit Lösungsmittel enthält 1 ml Wasser für Injektionszwecke, Benzylalkohol (0.9%).
• +GONAL-f 1050 IE/1.75 ml (77 µg/1.75 ml):
• +Eine Durchstechflasche zur Mehrfachanwendung enthält 87 µg Follitropin alfa (rekombinantes humanes follikelstimulierendes Hormon (r-FSH)), damit 77 µg, entsprechend 1050 IE, entnommen werden können.
• +Eine Fertigspritze mit Lösungsmittel enthält 2 ml Wasser für Injektionszwecke, Benzylalkohol (0.9%).
• -a) Eine Behandlung mit GONAL-f mit anschliessender Ovulationsauslösung durch humanes Choriongonadotropin (hCG) ist indiziert zur Stimulation des Follikelwachstums und der Ovulation bei Frauen mit hypothalamisch-hypophysärer Dysfunktion, die eine Oligomenorrhö oder eine Amenorrhö aufweisen.
• -Diese Frauen werden der WHO-Gruppe II zugeordnet. Sie erhalten üblicherweise Clomifencitrat als Primärtherapie. Sie weisen eine endogene Östrogenproduktion auf und menstruieren daher entweder spontan oder nach Gestagengabe.
• -Viele dieser Patientinnen weisen ein polyzystisches Ovarialsyndrom (PCOS) auf. Dieses Syndrom ist der WHO-Gruppe II zugeordnet.
• -b) GONAL-f ist indiziert zu einer gezielten, multifollikulären ovariellen Stimulation bei Frauen, die an ärztlich assistierten Reproduktionsprogrammen teilnehmen wie In-vitro-Fertilisation (IVF), intratubarer Gametentransfer oder intratubarer Zygotentransfer.
• -c) GONAL-f wird zusammen mit einer Zubereitung aus luteinisierendem Hormon (LH) zur Stimulation der Follikelreifung bei Frauen empfohlen, die einen schweren LH- und FSH-Mangel aufweisen. In klinischen Studien wurden diese Patientinnen durch einen endogenen LH-Serumspiegel <1,2 IE/l definiert.
• +a.Eine Behandlung mit GONAL-f mit anschliessender Ovulationsauslösung durch humanes Choriongonadotropin (hCG) ist indiziert zur Stimulation des Follikelwachstums und der Ovulation bei Frauen mit hypothalamisch-hypophysärer Dysfunktion, die eine Oligomenorrhoe oder eine Amenorrhoe aufweisen.Diese Frauen werden der WHO-Gruppe II zugeordnet. Sie erhalten üblicherweise Clomifencitrat als Primärtherapie. Sie weisen eine endogene Östrogenproduktion auf und menstruieren daher entweder spontan oder nach Gestagengabe.Viele dieser Patientinnen weisen ein polyzystisches Ovarialsyndrom (PCOS) auf. Dieses Syndrom ist der WHO-Gruppe II zugeordnet.
• +b.GONAL-f ist indiziert zu einer gezielten, multifollikulären ovariellen Stimulation bei Frauen, die an ärztlich assistierten Reproduktionsprogrammen teilnehmen wie In-Vitro-Fertilisation (IVF), intratubarer Gametentransfer oder intratubarer Zygotentransfer.
• +c.GONAL-f wird zusammen mit einer Zubereitung aus luteinisierendem Hormon (LH) zur Stimulation der Follikelreifung bei Frauen empfohlen, die einen schweren LH- und FSH-Mangel aufweisen. In klinischen Studien wurden diese Patientinnen durch einen endogenen LH-Spiegel im Serum <1.2 IE/l definiert.
• +Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• +
• -Zur Rekonstitution siehe «Sonstige Hinweise – Hinweise für die Handhabung».
• +Zur Rekonstitution siehe Sonstige Hinweise – Hinweise für die Handhabung.
• +Nur solche Patienten dürfen GONAL-f selbst anwenden, die motiviert und entsprechend ausgebildet sind und die jederzeit die Möglichkeit haben, ärztlichen Rat einzuholen. Die erste Injektion von GONAL-f muss in jedem Fall unter direkter ärztlicher Aufsicht erfolgen.
• -a) Frauen mit Oligo- oder Amenorrhö aufgrund hypothalamisch-hypophysärer Dysfunktion (WHO-Gruppe II)
• -Das Ziel der Behandlung mit GONAL-f ist die Entwicklung eines einzigen reifen Graaf’schen Follikels zur Freisetzung einer Eizelle nach Anwendung von hCG.
• +a) Frauen mit Oligo- oder Amenorrhoe aufgrund hypothalamisch-hypophysärer Dysfunktion (WHO-GruppeII)
• +Das Ziel der Behandlung mit GONAL-f ist die Entwicklung eines einzigen reifen Graaf'schen Follikels zur Freisetzung einer Eizelle nach Anwendung von hCG.
• -Die Behandlung muss der individuellen ovariellen Reaktion der Patientin angepasst werden, abhängig von der sonographisch gemessenen Follikelgrösse und von den Serumöstrogenwerten.
• +Die Behandlung muss der individuellen ovariellen Reaktion der Patientin angepasst werden, abhängig von der sonographisch gemessenen Follikelgrösse und vom Östrogenspiegel im Serum.
• -Im Allgemeinen beginnt die Therapie mit 75–150 IE GONAL-f täglich. Die Dosis sollte in etwa wöchentlichen oder 14-tägigen Abständen um 37,5 IE (bis zu 75 IE) r-FSH/Tag erhöht oder erniedrigt werden, um eine genügende, jedoch nicht exzessive ovarielle Reaktion zu erzielen (Blutöstrogenspiegel: 1,1–2,9 nMol/l = 300–800 pg/ml mit einer Erhöhung von ≤100% in 2–3 Tagen; Durchmesser des dominierenden Follikels ≥18 mm). Die maximale Tagesdosis soll 225 IE FSH nicht übersteigen.
• -Spricht eine Patientin nach vierwöchiger Behandlung nicht auf die Therapie an, sollte dieser Behandlungszyklus abgebrochen werden
• -Sobald eine optimale ovarielle Reaktion erreicht ist, wird 24–48 Stunden nach der letzten GONAL-f Injektion hCG in einer einmaligen Dosis (250 Mikrogramm r-hCG oder 5’000–10’000 IE) verabreicht. Der Patientin und ihrem Partner sollte empfohlen werden, am Tag der hCG-Gabe und am darauffolgenden Tag Geschlechtsverkehr zu haben. Alternativ dazu kann eine intrauterine Insemination (IUI) durchgeführt werden.
• -Bei exzessiver ovarieller Reaktion muss die Behandlung abgebrochen und auf die hCG-Gabe verzichtet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Im nächsten Zyklus sollte dann mit einer niedrigeren Dosis begonnen werden.
• -b) Frauen, die sich einer Superovulation im Rahmen einer In-vitro-Fertilisation (IVF) oder anderen ärztlich assistierten Reproduktionsprogrammen unterziehen
• -Die Behandlung für die Superovulation beginnt am 2. oder 3. Zyklustag mit der Verabreichung von 150–225 IE GONAL-f täglich. Die Behandlung wird fortgesetzt, bis eine ausreichende Follikelentwicklung erreicht ist, wobei die Dosis der ovariellen Reaktion der Patientin angepasst wird (bis maximal 450 IE täglich). In der Regel wird eine adäquate Follikelreifung nach durchschnittlich 10 Tagen erreicht (zwischen 5 und 20 Tagen).
• -Eine ausreichende Follikelentwicklung wird anhand der Serumöstrogenwerte und mittels Ultrasonographie der Ovarien kontrolliert.
• +Im Allgemeinen beginnt die Therapie mit 75-150 IE GONAL-f täglich. Die Dosis sollte in etwa wöchentlichen oder 14-tägigen Abständen um 37.5 IE (bis zu 75 IE) r-FSH/Tag erhöht oder erniedrigt werden, um eine genügende, jedoch nicht exzessive ovarielle Reaktion zu erzielen (Östrogenspiegel im Serum: 1.1-2.9 nMol/L = 300-800 pg/ml mit einer Erhöhung von ≤100% in 2-3 Tagen; Durchmesser des dominierenden Follikels ≥18 mm). Die maximale Tagesdosis soll 225 IE FSH nicht übersteigen.
• +Spricht eine Patientin nach vierwöchiger Behandlung nicht auf die Therapie an, sollte dieser Behandlungszyklus abgebrochen werden.
• +Sobald eine optimale ovarielle Reaktion erreicht ist, wird 24-48 Stunden nach der letzten GONAL-f Injektion hCG in einer einmaligen Dosis (250 μg r-hCG oder 5'000-10'000 IE) verabreicht. Der Patientin und ihrem Partner sollte empfohlen werden, am Tag der hCG-Gabe und am darauffolgenden Tag Geschlechtsverkehr zu haben. Alternativ dazu kann eine intrauterine Insemination (IUI) durchgeführt werden.
• +Bei exzessiver ovarieller Reaktion muss die Behandlung abgebrochen und auf die hCG-Gabe verzichtet werden (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Im nächsten Zyklus sollte dann mit einer niedrigeren Dosis begonnen werden.
• +b) Frauen, die sich einer Superovulation im Rahmen einer In-Vitro-Fertilisation (IVF) oder anderen ärztlich assistierten Reproduktionsprogrammen unterziehen
• +Die Behandlung für die Superovulation beginnt am 2. oder 3. Zyklustag mit der Verabreichung von 150-225 IE GONAL-f täglich. Die Behandlung wird fortgesetzt, bis eine ausreichende Follikelentwicklung erreicht ist, wobei die Dosis der ovariellen Reaktion der Patientin angepasst wird (bis maximal 450 IE täglich). In der Regel wird eine adäquate Follikelreifung nach durchschnittlich 10 Tagen erreicht (zwischen 5 und 20 Tagen).
• +Eine ausreichende Follikelentwicklung wird anhand der Östrogenspiegel im Serum und mittels Sonographie der Ovarien kontrolliert.
• -Um die Endreifung des Follikels zu induzieren und die Ovulation auszulösen wird hCG in einer Dosis von 250 Mikrogramm r-hCG oder 5’000–10’000 IE urinäres hCG einmalig 24–48 Stunden nach der letzten GONAL-f Injektion verabreicht.
• +Um die Endreifung des Follikels zu induzieren und die Ovulation auszulösen, wird hCG in einer Dosis von 250 μg r-hCG oder 5'000-10'000 IE urinäres hCG einmalig 24-48 Stunden nach der letzten GONAL-f Injektion verabreicht.
• -In dem am häufigsten angewandten Therapieschema wird mit der Gabe von GONALf etwa zwei Wochen nach Beginn der Behandlung mit einem Agonisten begonnen. Die Behandlung mit beiden Präparaten wird fortgeführt, bis eine ausreichende Follikelentwicklung erzielt ist. Während der ersten 7 Tage werden beispielsweise täglich 150–225 IE GONAL-f subkutan verabreicht. Anschliessend wird die Dosis der ovariellen Reaktion angepasst.
• +In dem am häufigsten angewandten Therapieschema wird mit der Gabe von GONAL-f etwa zwei Wochen nach Beginn der Behandlung mit einem Agonisten begonnen. Die Behandlung mit beiden Präparaten wird fortgeführt, bis eine ausreichende Follikelentwicklung erzielt ist. Während der ersten 7 Tage werden beispielsweise täglich 150-225 IE GONAL-f subkutan verabreicht. Anschliessend wird die Dosis der ovariellen Reaktion angepasst.
• -Bei Frauen, die an LH- und FSH-Mangel (hypogonadotropem Hypogonadismus) leiden, ist das Ziel der Anwendung von GONAL-f in Verbindung mit Lutropin alfa die Entwicklung eines einzelnen, reifen Graaf’schen Follikels, aus dem nach Verabreichung von humanem Choriongonadotropin (hCG) die Eizelle freigesetzt wird. GONAL-f muss zusammen mit LH täglich durch subkutane Injektion verabreicht werden. Da diese Patientinnen unter einer Amenorrhö leiden und ihre endogene Östrogensekretion niedrig ist, kann mit der Behandlung jederzeit begonnen werden.
• -Die Behandlung sollte der individuellen Reaktion der Patientin, bestimmt durch Ultraschalluntersuchungen der Follikelgrösse und Messungen der Östrogenspiegel, angepasst werden. Üblicherweise wird die Therapie mit 75 IE Lutropin alfa und 75–150 IE FSH täglich begonnen.
• -In klinischen Studien wurde belegt, dass die Sensitivität der Ovarien auf GONAL-f erhöht wird, wenn GONAL-f zusammen mit Lutropin alfa angewendet wird. Wenn eine Erhöhung der FSH-Dosis angezeigt ist, sollte diese vorzugsweise in 7–14-täglichen Intervallen und vorzugsweise in Schritten von 37,5–75 IE erfolgen. Eine Dosisanpassung von Follitropin alfa sollte vor einer Dosisanpassung von Lutropin alfa vorgenommen werden.
• -Klinische Studien haben gezeigt, dass manche Patientinnen bis zu 225 IE Lutropin alfa und 150 IE Follitropin alfa pro Tag benötigen, um eine optimale Follikelreifung zu erzielen.
• +Bei Frauen, die an LH- und FSH-Mangel (hypogonadotropem Hypogonadismus) leiden, ist das Ziel der Anwendung von GONAL-f in Verbindung mit Lutropin alfa die Entwicklung eines einzelnen, reifen Graaf'schen Follikels, aus dem nach Verabreichung von humanem Choriongonadotropin (hCG) die Eizelle freigesetzt wird. GONAL-f muss zusammen mit LH täglich durch subkutane Injektion verabreicht werden. Da diese Patientinnen unter einer Amenorrhoe leiden und ihre endogene Östrogensekretion niedrig ist, kann mit der Behandlung jederzeit begonnen werden.
• +Die Behandlung sollte der individuellen Reaktion der Patientin, bestimmt durch Ultraschalluntersuchungen der Follikelgrösse und Messungen des Östrogenspiegels, angepasst werden. Üblicherweise wird die Therapie mit 75 IE Lutropin alfa und 75-150 IE FSH täglich begonnen.
• +In klinischen Studien wurde belegt, dass die Sensitivität der Ovarien auf GONAL-f erhöht wird, wenn GONAL-f zusammen mit Lutropin alfa angewendet wird. Wenn eine Erhöhung der FSH-Dosis angezeigt ist, sollte diese vorzugsweise in 7-14 tägigen Intervallen und vorzugsweise in Schritten von 37.5–75 IE erfolgen. Eine Dosisanpassung von Follitropin alfa sollte vor einer Dosisanpassung von Lutropin alfa vorgenommen werden.
• +Klinische Studien haben gezeigt, dass manche Patientinnen bis zu 225IE Lutropin alfa und 150 IE Follitropin alfa pro Tag benötigen, um eine optimale Follikelreifung zu erzielen.
• -Nach erfolgreicher Stimulation werden 24–48 Stunden nach der letzten Injektion von GONAL-f und Lutropin alfa einmalig 250 Mikrogramm r-hCG oder 5’000–10’000 IE hCG injiziert. Der Patientin wird empfohlen, am Tag der Injektion von hCG und am darauffolgenden Tag Geschlechtsverkehr zu haben.
• +Nach erfolgreicher Stimulation werden 24-48 Stunden nach der letzten Injektion von GONAL-f und Lutropin alfa einmalig 250 μg r-hCG oder 5'000-10'000 IE hCG injiziert. Der Patientin wird empfohlen, am Tag der Injektion von hCG und am darauffolgenden Tag Geschlechtsverkehr zu haben.
• -GONAL-f soll in einer Dosierung von 150 IE dreimal pro Woche zusammen mit hCG mindestens 4 Monate lang verabreicht werden. Wenn die Spermatogenese nach dieser Zeit nicht erreicht wurde, wird die Behandlung fortgesetzt. Die gegenwärtige klinische Erfahrung zeigt, dass eine Behandlung bis zu 18 Monaten erforderlich sein kann, um die Spermatogenese zu induzieren.
• +GONAL-f soll in einer Dosierung von 150 IE dreimal pro Woche zusammen mit hCG mindestens 4 Monate lang verabreicht werden. Wenn die Spermatogenese nach dieser Zeit noch nicht erreicht wurde, wird die Behandlung fortgesetzt. Die gegenwärtige klinische Erfahrung zeigt, dass eine Behandlung bis zu 18 Monaten erforderlich sein kann, um die Spermatogenese zu induzieren.
• -Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff (r-FSH) oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -Tumoren des Hypothalamus oder der Hypophyse.
• +·Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff (r-FSH) oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung;
• +·Tumoren des Hypothalamus oder der Hypophyse.
• -Schwangerschaft; Stillzeit.
• -Ovarialvergrösserungen oder Ovarial-Zysten, die nicht auf einem polyzystischen Ovarialsyndrom beruhen.
• -Ovarial-, Uterus- oder Mammakarzinom.
• -Gynäkologische Blutungen unbekannter Ursache.
• -Unbehandelte Endokrinopathie der Schilddrüse oder der Nebenniere.
• +·Schwangerschaft, Stillzeit;
• +·Ovarialvergrösserungen oder Ovarial-Zysten, die nicht auf einem polyzystischen Ovarialsyndrom beruhen;
• +·Ovarial-, Uterus- oder Mammakarzinom;
• +·Gynäkologische Blutungen unbekannter Ursache;
• +·Unbehandelte Endokrinopathie der Schilddrüse oder der Nebenniere.
• -Erhöhte Plasma-FSH-Werte, die auf eine primäre Ovarialinsuffizienz hindeuten.
• -Missbildungen der Geschlechtsorgane, die eine Schwangerschaft unmöglich machen.
• -Uterusmyome, die eine Schwangerschaft unmöglich machen.
• +·Erhöhte Plasma-FSH-Werte, die auf eine primäre Ovarialinsuffizienz hindeuten;
• +·Missbildungen der Geschlechtsorgane, die eine Schwangerschaft unmöglich machen;
• +·Uterusmyome, die eine Schwangerschaft unmöglich machen.
• -Primäre testikuläre Insuffizienz.
• +·Primäre testikuläre Insuffizienz.
• -Die Gonadotropintherapie erfordert eine bestimmte zeitliche Verpflichtung von Ärzten und medizinischem Personal sowie die Verfügbarkeit geeigneter medizinischer Überwachungseinrichtungen. Bei Frauen verlangt ein sicherer und wirksamer Einsatz von GONAL-f die Überwachung der ovariellen Response mittels Ultraschall, vorzugsweise in Kombination mit regelmässigen Messungen der Serumöstradiolwerte.
• -Der Injektionsort sollte täglich gewechselt werden (siehe «Hinweise für die Handhabung»), bei den Benzylalkohol enthaltenden Dosierungsstärken (GONAL-f 450 IE und GONAL-f 1’050 IE) nicht zuletzt auch wegen einer möglichen lokalen Reaktion auf Benzylalkohol.
• -Nur solche Patienten dürfen GONAL-f selbst anwenden, die motiviert und entsprechend ausgebildet sind und die jederzeit die Möglichkeit haben, ärztlichen Rat einzuholen. Die erste Injektion von GONAL-f muss in jedem Fall unter direkter ärztlicher Aufsicht erfolgen.
• -
• +Die Gonadotropintherapie erfordert eine bestimmte zeitliche Verpflichtung von Ärzten und medizinischem Personal sowie die Verfügbarkeit geeigneter medizinischer Überwachungseinrichtungen. Bei Frauen verlangt ein sicherer und wirksamer Einsatz von GONAL-f die Überwachung der ovariellen Response mittels Ultraschall, vorzugsweise in Kombination mit regelmässigen Messungen der Östradiolspiegel im Serum.
• +Der Injektionsort sollte täglich gewechselt werden (siehe Hinweise für die Handhabung), bei den Benzylalkohol enthaltenden Dosierungsstärken (GONAL-f 450 IE und GONAL-f 1050 IE) nicht zuletzt auch wegen einer möglichen lokalen Reaktion auf Benzylalkohol.
• -Ovarielles Überstimulationssyndrom (OHSS)
• -Eine gewisse Vergrösserung der Ovarien ist bei einer kontrollierten Stimulierung der Ovarien zu erwarten. Bei zu starker Stimulierung kann es jedoch zu einem ovariellen Hyperstimulationssyndrom (OHSS) kommen. Dieses umfasst eine deutliche Ovarialvergrösserung, hohe Sexualsteroidkonzentrationen im Serum und eine erhöhte vaskuläre Permeabilität, welche zu einer Flüssigkeitsverschiebung in den peritonealen, den pleuralen und selten auch in den perikardialen Raum führen kann.
• -Sehr häufig tritt das OHSS auf, nachdem die Hormonbehandlung beendet wurde, und erreicht ein Maxium etwa 7 bis 10 Tage nach der Behandlung.
• +Ovarielles Hyperstimulationssyndrom (OHSS)
• +Eine gewisse Vergrösserung der Ovarien ist bei einer kontrollierten Stimulation der Ovarien zu erwarten. Bei zu starker Stimulierung kann es jedoch zu einem ovariellen Hyperstimulationssyndrom (OHSS) kommen. Dieses umfasst eine deutliche Ovarialvergrösserung, hohe Sexualsteroidkonzentrationen im Serum und eine erhöhte vaskuläre Permeabilität, welche zu einer Flüssigkeitsverschiebung in den peritonealen, den pleuralen und selten auch in den perikardialen Raum führen kann.
• +Sehr häufig tritt das OHSS auf, nachdem die Hormonbehandlung beendet wurde, und erreicht ein Maximum etwa 7 bis 10 Tage nach der Behandlung.
• -Das OHSS kann in drei Schweregraden auftreten
• +Das OHSS kann in drei Schweregraden auftreten:
• -Es kann zu Hypovolämie, Hämokonzentration, Elektrolytstörungen, sekundärem Hypoaldosteronismus, Hyperkoagulabilität des Blutes, Aszites, Pleuraergüssen und akuter Atemnot kommen. Ausserdem ist das Risiko für thromboembolische Ereignisse (z.B. Lungenembolie, Schlaganfall, Herzinfarkt) erhöht. Weitere, sehr seltene Komplikationen eines schweren OHSS stellen eine Ovarialtorsion und ein Hämoperitoneum dar.
• +Es kann zu Hypovolämie, Hämokonzentration, Elektrolytstörungen, sekundärem Hypoaldosteronismus, Hyperkoagulabilität des Blutes, Aszites, Hämoperitoneum, Pleuraergüssen und akuter Atemnot kommen. Selten können bei einem schweren OHSS Komplikationen auftreten wie Ovarialtorsion oder thromboembolische Ereignisse, z.B. Lungenembolie, Schlaganfall oder Herzinfarkt.
• -Um das Risiko für OHSS oder eine Mehrlingsschwangerschaft zu verringern, werden Ultraschalluntersuchungen sowie Bestimmungen der Serumöstradiolspiegel empfohlen. Bei anovulatorischen Patientinnen ist das Risiko für OHSS oder eine Mehrlingsschwangerschaft erhöht bei Serumöstradiolspiegeln von mehr als 900 pg/ml (3’300 pmol/l) und bei mehr als drei Follikeln mit einem Durchmesser von ≥14 mm. Beim Einsatz von GONAL-f in der assistierten Reproduktion ist das Risiko eines OHSS erhöht, wenn ein Serumöstradiolspiegel von mehr als 3’000 pg/ml (11’000 pmol/l) und 20 oder mehr Follikel mit einem Durchmesser von ≥12 mm vorliegen. Wenn der Serumöstradiolspiegel höher ist als 5’500 pg/ml (20’200 pmol/l) und die Gesamtzahl der Follikel 40 oder mehr beträgt, sollte kein hCG verabreicht werden.
• -Bei einer einfachen ovariellen Stimulation wird durch Einhaltung der empfohlenen Dosierung und der Überwachungsintervalle (Ultraschall und Messungen der Serumöstradiolspiegel) das Risiko eines OHSS reduziert.
• -Bei Patientinnen, die sich einer Superovulation unterziehen, ist die Gefahr einer Überstimulierung aufgrund einer überschiessenden Östrogenreaktion und einer multifollikulären Entwicklung erhöht. Die Häufigkeit eines OHSS kann durch Absaugen sämtlicher Follikel vor der Ovulation vermindert werden.
• -Vor Verabreichung von hCG zur Auslösung der Ovulation führt eine überschiessende Reaktion der Ovarien auf die Gonadotropinbehandlung selten zu einem OHSS. Es ist deshalb empfehlenswert, in Fällen von ovarieller Überstimulation kein hCG zu verabreichen und die Patientin anzuweisen, für mindestens 4 Tage keinen Coitus zu haben oder geeignete Verhütungsmethoden anzuwenden.
• +Um das Risiko für OHSS oder eine Mehrlingsschwangerschaft zu verringern, werden Ultraschalluntersuchungen sowie Bestimmungen der Östradiolspiegel im Serum empfohlen. Bei anovulatorischen Patientinnen ist das Risiko für OHSS oder eine Mehrlingsschwangerschaft erhöht bei Östradiolspiegeln im Serum von mehr als 900 pg/ml (3'300 pmol/l) und bei mehr als drei Follikeln mit einem Durchmesser von ≥14 mm. Beim Einsatz von GONAL-f in der assistierten Reproduktion ist das Risiko eines OHSS erhöht, wenn ein Östradiolspiegel im Serum von mehr als 3'000 pg/ml (11'000 pmol/l) und 20 oder mehr Follikel mit einem Durchmesser von ≥12 mm vorliegen. Wenn der Östradiolspiegel im Serum höher ist als 5'500 pg/ml (20'200 pmol/l) und die Gesamtzahl der Follikel 40 oder mehr beträgt, sollte kein hCG verabreicht werden.
• +Bei einer einfachen ovariellen Stimulation wird durch Einhaltung der empfohlenen Dosierung und der Überwachungsintervalle (Ultraschall und Messungen der Östradiolspiegel im Serum) das Risiko eines OHSS reduziert.
• +Bei Patientinnen, die sich einer Superovulation unterziehen, ist die Gefahr einer Hyperstimulation aufgrund einer überschiessenden Östrogenreaktion und einer multifollikulären Entwicklung erhöht. Die Häufigkeit eines OHSS kann durch Absaugen sämtlicher Follikel vor der Ovulation vermindert werden.
• +Vor Verabreichung von hCG zur Auslösung der Ovulation führt eine überschiessende Reaktion der Ovarien auf die Gonadotropinbehandlung selten zu einem OHSS. Es ist deshalb empfehlenswert, in Fällen einer ovariellen Hyperstimulation kein hCG zu verabreichen und die Patientin anzuweisen, für mindestens 4 Tage keinen Coitus zu haben oder geeignete Verhütungsmethoden anzuwenden.
• -Bei Frauen mit vorhergehenden Eileitererkrankungen besteht das Risiko einer ektopischen Schwangerschaft, unabhängig davon, ob die Schwangerschaft durch spontane Konzeption oder durch Fertilitätsbehandlung eingetreten ist. Die Häufigkeit einer ektopischen Schwangerschaft nach IVF liegt bei 2 bis 5% verglichen mit 1 bis 1,5% in der Allgemeinbevölkerung.
• +Bei Frauen mit vorhergehenden Eileitererkrankungen besteht das Risiko einer ektopischen Schwangerschaft, unabhängig davon, ob die Schwangerschaft durch spontane Konzeption oder durch Fertilitätsbehandlung eingetreten ist. Die Häufigkeit einer ektopischen Schwangerschaft nach IVF liegt bei 2 bis 5% verglichen mit 1 bis 1.5% in der Allgemeinbevölkerung.
• -Bei Frauen mit Risikofaktoren für venöse oder arterielle thromboembolische Ereignisse, wie Adipositas (BMI >30 kg/m²), Rauchen oder positiver Eigen- oder Familienanamnese, kann eine Gonadotropinbehandlung das Risiko solcher Ereignisse (tiefe Venenthrombosen, Lungenembolie, zerebrovaskulärer Insult, etc.) weiter erhöhen.
• -Bei diesen Frauen müssen die Vorteile einer Gonadotropinbehandlung gegenüber den Risiken abgewogen werden. Es ist jedoch anzumerken, dass eine Schwangerschaft ebenfalls mit einem erhöhten Risiko für thromboembolische Ereignisse assoziiert ist.
• +Bei Frauen mit Risikofaktoren für venöse oder arterielle thromboembolische Ereignisse, wie Adipositas (BMI >30 kg/m2), Rauchen oder positiver Eigen- oder Familienanamnese, kann eine Gonadotropinbehandlung das Risiko solcher Ereignisse (tiefe Venenthrombosen, Lungenembolie, zerebrovaskulärer Insult, etc.) weiter erhöhen.
• +Bei diesen Frauen müssen die Vorteile einer Gonadotropinbehandlung gegenüber den Risiken abgewogen werden. Es ist anzumerken, dass eine Schwangerschaft ebenfalls mit einem erhöhten Risiko für thromboembolische Ereignisse assoziiert ist.
• -Erhöhte endogene FSH-Spiegel deuten auf eine primäre testikuläre Insuffizienz hin. Solche Patienten sprechen auf eine Therapie mit GONAL-f/hCG nicht an (siehe «Kontraindikationen»).
• +Erhöhte endogene FSH-Spiegel deuten auf eine primäre testikuläre Insuffizienz hin. Solche Patienten sprechen auf eine Therapie mit GONAL-f/hCG nicht an (siehe Kontraindikationen).
• -Es wurden keine Interaktionsstudien mit Follitropin alfa durchgeführt. Pharmakokinetische Interaktionen von GONAL-f mit anderen Arzneimitteln, wurden bisher nicht beobachtet.
• +Es wurden keine Interaktionsstudien mit Follitropin alfa durchgeführt. Pharmakokinetische Interaktionen von GONAL-f mit anderen Arzneimitteln wurden bisher nicht beobachtet.
• -Die klinischen Daten sind nicht ausreichend, um im Falle einer Exposition während der Schwangerschaft eine teratogene Wirkung von rekombinantem FSH auszuschliessen. Jedoch wurde bis jetzt keine bestimmte teratogene Wirkung berichtet. In Tierversuchen wurde keine teratogene Wirkung beobachtet
• +Die klinischen Daten sind nicht ausreichend, um im Falle einer Exposition während der Schwangerschaft eine teratogene Wirkung von rekombinantem FSH auszuschliessen. Jedoch wurde bis jetzt keine bestimmte teratogene Wirkung berichtet. In Tierversuchen wurde keine teratogene Wirkung beobachtet.
• -Untenstehend aufgeführte Nebenwirkungen wurden nach der Häufigkeit ihres Auftretens wie folgt klassifiziert:
• -Sehr häufig: ≥1/10.
• -Häufig: ≥1/100–<1/10.
• -Gelegentlich: ≥1/1’000–<1/100.
• -Selten: ≥1/10’000–<1/1’000.
• -Sehr selten: <1/10’000.
• -Folgende unerwünschte Wirkungen können bei der Behandlung sowohl von Frauen als auch von Männern auftreten
• -Störungen des Immunsystems
• -Sehr selten: Leichte bis schwere Hypersensitivitätsreaktionen einschliesslich anaphylaktischer Reaktionen und Schock.
• -Atmungsorgane
• -Sehr selten: Verschlechterung eines vorbestehenden Asthmas.
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Sehr häufig: Leichte bis schwere Reaktionen an der Injektionsstelle (23%; z.B. Erytheme, Schwellung, Schmerzen oder Hämatom).
• -Behandlung von Frauen
• -Störungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (25,4%).
• -Funktionsstörungen der Gefässe
• -Sehr selten: Thromboembolien (v.a. im Rahmen eines schweren OHSS).
• -Gastrointestinale Störungen
• -Häufig: Bauchschmerzen, aufgeblähter Bauch, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall.
• -Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust
• +Untenstehend aufgeführte Nebenwirkungen wurden nach der Häufigkeit ihres Auftretens wie folgt klassifiziert: sehr häufig: ≥1/10, häufig: ≥1/100–<1/10, gelegentlich: ≥1/1'000–<1/100, selten: ≥1/10'000–<1/1'000, sehr selten <1/10'000.
• +Folgende unerwünschte Wirkungen können bei der Behandlung sowohl von Frauen als auch von Männern auftreten:
• +Erkrankungen des Immunsystems:
• +Sehr selten: leichte bis schwere Hypersensitivitätsreaktionen einschliesslich anaphylaktischer Reaktionen und Schock.
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:
• +Sehr selten: Verschlechterung eines vorbestehenden Asthmas
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
• +Sehr häufig: leichte bis schwere Reaktionen an der Injektionsstelle (23%; z.B. Erytheme, Schwellung, Schmerzen oder Hämatom).
• +Behandlung von Frauen:
• +Erkrankungen des Nervensystems:
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (25.4%).
• +Gefässerkrankungen:
• +Selten: Thromboembolien.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
• +Häufig: Bauchschmerzen, aufgeblähter Bauch, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe.
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:
• -Häufig: Unterleibsschmerzen, leichtes bis mässiges OHSS (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Gelegentlich: Schweres OHSS (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Häufig: Unterleibsschmerzen, leichtes bis mässiges OHSS (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• +Gelegentlich: schweres OHSS (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Behandlung von Männern
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Behandlung von Männern:
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
• -Funktionsstörungen des Reproduktionssytems und der Brust
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:
• -Die Auswirkungen einer Überdosierung von GONAL-f sind nicht bekannt. Man kann aber annehmen, dass es dadurch zum Auftreten eines ovariellen Hyperstimulationssyndroms kommen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Auswirkungen einer Überdosierung von GONAL-f sind nicht bekannt. Man kann aber annehmen, dass es dadurch zum Auftreten eines ovariellen Hyperstimulationssyndroms kommen kann (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -GONAL-f besteht aus gentechnologisch hergestelltem follikelstimulierendem Hormon (r-FSH), das von gentechnisch modifizierten Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) produziert wird. Bei Frauen besteht die Hauptwirkung von parenteral verabreichtem r-FSH in der Entwicklung reifer Graaf’scher Follikel.
• -In klinischen Studien wurden Patientinnen mit schwerem FSH- und LH-Mangel durch endogene LH-Serumspiegel von <1,2 IE/l definiert, welche in einem Zentrallabor bestimmt wurden. Es sollte jedoch berücksichtigt werden, dass es Unterschiede bei LH-Bestimmungen in verschiedenen Labors gibt.
• +GONAL-f besteht aus gentechnologisch hergestelltem follikelstimulierendem Hormon (r-FSH), das von gentechnisch modifizierten Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) produziert wird. Bei Frauen besteht die Hauptwirkung von parenteral verabreichtem r-FSH in der Entwicklung reifer Graaf'scher Follikel.
• +In klinischen Studien wurden Patientinnen mit schwerem FSH- und LH-Mangel durch endogene LH-Spiegel im Serum von <1.2 IE/l definiert, welche in einem Zentrallabor bestimmt wurden. Es sollte jedoch berücksichtigt werden, dass es Unterschiede bei LH-Bestimmungen in verschiedenen Labors gibt.
• -Bei Männern mit FSH-Mangel, wird bei gleichzeitiger Gabe von GONAL-f und hCG über mindestens 4 Monate die Spermatogenese induziert.
• +Bei Männern mit FSH-Mangel wird bei gleichzeitiger Gabe von GONAL-f und hCG über mindestens 4 Monate die Spermatogenese induziert.
• -Die Gesamtclearance beträgt unter Steady-State-Bedingungen 0,6 Liter/Stunde, die terminale Halbwertszeit liegt bei etwa 24 Stunden.
• -Nur ein Achtel der verabreichten GONAL-f Dosis wird mit dem Urin ausgeschieden.
• +Die Gesamtclearance beträgt unter Steady-State-Bedingungen 0.6 Liter/Stunde, die terminale Halbwertszeit liegt bei etwa 24 Stunden. Nur ein Achtel der verabreichten GONAL-f Dosis wird mit dem Urin ausgeschieden.
• -Bei Kaninchen führte die einmalige subkutane Injektion der Formulierung mit 0,9% Benzylalkohol und auch die einmalige subkutane Injektion von nur 0,9% Benzylalkohol in beiden Fällen zu einem leichten Hämatom und einer subkutanen Entzündung oder entsprechend nach einmaligen intramuskulären Injektionen zu leichten entzündlichen und degenerativen Veränderungen.
• +Bei Kaninchen führte die einmalige subkutane Injektion der Formulierung mit 0.9% Benzylalkohol und auch die einmalige subkutane Injektion von nur 0.9% Benzylalkohol in beiden Fällen zu einem leichten Hämatom und einer subkutanen Entzündung oder entsprechend nach einmaligen intramuskulären Injektionen zu leichten entzündlichen und degenerativen Veränderungen.
• -Bei der Verabreichung von hohen Dosen (≥5 IE/kg/Tag) verursachte Follitropin alfa eine Abnahme der Anzahl an lebensfähigen Föten ohne dabei teratogen zu sein, sowie eine Wehenanomalie ähnlich jener, wie sie nach Verabreichung von urinärem hMG beobachtet wurde.
• +Bei der Verabreichung von hohen Dosen (≥5 IE/kg/Tag) verursachte Follitropin alfa eine Abnahme der Anzahl an lebensfähigen Feten ohne dabei teratogen zu sein, sowie eine Wehenanomalie ähnlich jener, wie sie nach Verabreichung von urinärem hMG beobachtet wurde.
• -Da die Lösung GONAL-f 75 IE (5,5 µg) kein Konservierungsmittel enthält, sollte sie unmittelbar nach der Rekonstitution verwendet werden und ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.
• -Die rekonstituierten Lösungen GONALf 450 IE/0,75 ml (33 µg/0,75 ml) und GONAL-f 1’050 IE/1,75 ml (77 µg/1,75 ml) sind während 28 Tagen bei Lagerung nicht über 25 °C (nicht einfrieren) stabil.
• +Da die Lösung GONAL-f 75 IE (5.5 µg) kein Konservierungsmittel enthält, sollte sie unmittelbar nach der Rekonstitution verwendet werden und ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.
• +Die rekonstituierten Lösungen GONAL-f 450 IE/0.75 ml (33 µg/0.75 ml) und GONAL-f 1050 IE/1.75 ml (77 µg/1.75 ml) sind während 28 Tagen bei Lagerung nicht über 25 °C (nicht einfrieren) stabil.
• -Zur Aufbewahrung nach Anbruch siehe Abschnitt «Haltbarkeit».
• +Zur Aufbewahrung nach Anbruch siehe Abschnitt Haltbarkeit.
• -GONAL-f 75 IE (5,5 µg)
• +GONAL-f 75 IE (5.5 µg)
• -GONAL-f 75 IE (5,5 µg) kann mit Lutropin alfa gemischt und zusammen mit Lutropin alfa in einer einzigen Injektion verabreicht werden. In diesem Fall muss das Lutropin alfa zuerst aufgelöst werden. Mit der so entstandenen Lösung kann dann die Rekonstitution des GONAL-f Pulvers erfolgen.
• -GONAL-f 450 IE/0,75 ml (33 µg/0,75 ml), 1’050 IE/1,75 ml (77 µg/1,75 ml)
• -Das Pulver ist unmittelbar vor der ersten Anwendung mit dem beigefügten Lösungsmittel zu rekonstituieren. Zu den rekonstituierten Lösungen darf kein weiteres Gonal-f Produkt zugemischt werden.
• -Die beigefügte Fertigspritze mit Lösungsmittel darf nur zur Rekonstitution verwendet werden und ist anschliessend entsprechend den lokalen Anforderungen zu entsorgen. Um die Injektion präziser Volumina zu sichern, ist eine der beigefügten Einweg-Spritzen (in FSH-Einheiten skaliert) oder alternativ eine 1 ml Spritze zur subkutanen Anwendung mit einer 0,01 ml-Skalierung und bereits fixierter Nadel zu verwenden. Jeder ml der rekonstituierten Injektionslösung enthält 600 IE/ml r-FSH.
• +GONAL-f 75 IE (5.5 µg) kann mit Lutropin alfa gemischt und zusammen mit Lutropin alfa in einer einzigen Injektion verabreicht werden. In diesem Fall muss das Lutropin alfa zuerst aufgelöst werden. Mit der so entstandenen Lösung kann dann die Rekonstitution des GONAL-f Pulvers erfolgen.
• +GONAL-f 450 IE/0.75 ml (33 µg/0.75 ml), 1050 IE/1.75 ml (77 µg/1.75 ml)
• +Das Pulver ist unmittelbar vor der ersten Anwendung mit dem beigefügten Lösungsmittel zu rekonstituieren. Zu den rekonstituierten Lösungen darf kein weiteres GONAL-f Produkt zugemischt werden.
• +Die beigefügte Fertigspritze mit Lösungsmittel darf nur zur Rekonstitution verwendet werden und ist anschliessend entsprechend den lokalen Anforderungen zu entsorgen. Um die Injektion präziser Volumina zu sichern, ist eine der beigefügten Einweg-Spritzen (in FSH-Einheiten skaliert) oder alternativ eine 1 ml Spritze zur subkutanen Anwendung mit einer 0.01 ml-Skalierung und bereits fixierter Nadel zu verwenden. Jeder ml der rekonstituierten Injektionslösung enthält 600 IE/ml r-FSH.
• -Dosis (IE) ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ Zu injizierendes Volumen (ml)
• -75 0,13
• -150 0,25
• -225 0,38
• -300 0,50
• -375 0,63
• -450 0,75
• +Dosis (IE) Zu injizierendes Volumen (ml)
• +75 0.13
• +150 0.25
• +225 0.38
• +300 0.50
• +375 0.63
• +450 0.75
• -Für jede Injektion soll entweder eine neue Einwegspritze mit einer Skalierung in FSH-Einheiten verwendet, oder in die 1 ml-Spritze mit 0,01 ml Skalierung eine neue Nadel eingesetzt werden.
• +Für jede Injektion soll entweder eine neue Einwegspritze mit einer Skalierung in FSH-Einheiten verwendet, oder in die 1ml-Spritze mit 0.01 ml Skalierung eine neue Nadel eingesetzt werden.
• -GONAL-f 75 IE (5,5 µg) Trockensub Durchstfl c solv (Fertigspr 1 ml) 1. (A)
• -GONAL-f 450 IE/0,75 ml (33 µg/0,75 ml) Trockensub Durchstfl c solv (Fertigspr 1 ml) 1 (mit 6 Einwegspritzen). (A)
• -GONAL-f 1050 IE/1,75 ml (77 µg/1,75 ml) Trockensub Durchstfl c solv (Fertigspr 2 ml) 1 (mit 15 Einwegspritzen). (A)
• +GONAL-f 75 IE (5.5 µg)
• +Packungen zu 1 Durchstechflasche mit Pulver und 1 Fertigspritze mit Lösungsmittel. [A]
• +GONAL-f 450 IE/0.75 ml (33 µg/0.75 ml), 1050 IE/1.75 ml (77 µg/1.75 ml)
• +Packungen zu 1 Durchstechflasche mit Pulver und 1 Fertigspritze mit Lösungsmittel sowie 6 oder 15 Einwegspritzen zur Injektion, skaliert in FSH-Einheiten. [A]
• -Juni 2014.
• +März 2017.