• -Aus pharmakokinetischen Gründen sind die Kapseln auf leeren Magen (1 Stunde vor oder 2-3 Stunden nach einer Mahlzeit) zu schlucken, um eine maximale Resorption zu ermöglichen (vgl. «Pharmakokinetik»).
• +Aus pharmakokinetischen Gründen sind die Kapseln auf leeren Magen (1 Stunde vor oder 2 - 3 Stunden nach einer Mahlzeit) zu schlucken, um eine maximale Resorption zu ermöglichen (vgl. «Pharmakokinetik»).
• -Orale Tacrolimus-Formulierungen sind ohne klinische Überwachung nicht austauschbar. Anwendungsfehler, einschliesslich unachtsamer, unbeabsichtigter oder unbeaufsichtigter Umstellung zwischen Tacrolimus-Formulierungen mit unmittelbarer oder retardierter Freisetzung, oder zwischen Tacrolimus-Formulierungen mit ähnlicher Freisetzung, sind beobachtet worden. Das hat zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen geführt, einschliesslich Transplantatabstossungen oder anderen Nebenwirkungen, welche in Folge von Tacrolimus Unter- oder Überexposition auftreten können. Patienten sollten stets die selbe Tacrolimus-Formulierung und die entsprechende tägliche Dosierung beibehalten; Umstellungen der Formulierung oder des Regimes sollten nur unter der engmaschigen Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen Mediziners vorgenommen werden. Nach Umstellung auf eine alternative Formulierung müssen eine engmaschige therapeutische Arzneimittelüberwachung durchgeführt und Dosisanpassungen vorgenommen werden, um sicherzustellen, dass eine vergleichbare systemische Exposition aufrechterhalten wird.
• +Orale Tacrolimus-Formulierungen sind ohne klinische Überwachung nicht austauschbar. Anwendungsfehler, einschliesslich unachtsamer, unbeabsichtigter oder unbeaufsichtigter Umstellung zwischen Tacrolimus-Formulierungen mit unmittelbarer oder retardierter Freisetzung, oder zwischen Tacrolimus-Formulierungen mit ähnlicher Freisetzung, sind beobachtet worden. Das hat zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen geführt, einschliesslich Transplantatabstossungen oder anderen Nebenwirkungen, welche in Folge von Tacrolimus Unter- oder Überexposition auftreten können. Patienten sollten stets die selbe Tacrolimus-Formulierung und die entsprechende tägliche Dosierung beibehalten; Umstellungen der Formulierung oder des Regimes sollten nur unter der engmaschigen Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen Mediziners vorgenommen werden.
• +Nach Umstellung auf eine alternative Formulierung müssen eine engmaschige therapeutische Arzneimittelüberwachung durchgeführt und Dosisanpassungen vorgenommen werden, um sicherzustellen, dass eine vergleichbare systemische Exposition aufrechterhalten wird.
• -Patienten unter Immunsuppressionstherapie, einschliesslich Therapie mit Prograf haben ein erhöhtes Risiko für opportunistische Infektionen (mit Bakterien, Pilzen, Viren und anderen Einzellern). Dazu gehören BK-Virus-assoziierte Nephropathie und JC-Virus-assoziierte progressive multifokale Leukoencephalopathie (PML). Diese Infektionen sind oftmals mit einer hohen Gesamt-Immunsuppression verbunden und können zu ernsthaften oder lebensbedrohlichen Situationen führen, die Ärzte bei der Differentialdiagnose bei immunsupprimierten Patienten mit sich verschlechternder Nierenfunktion oder mit neurologischen Symptomen bedenken müssen.
• +Patienten unter Immunsuppressionstherapie, einschliesslich Therapie mit Prograf haben ein erhöhtes Risiko für opportunistische Infektionen (mit Bakterien, Pilzen, Viren und anderen Einzellern). Dazu gehören CMV Infektion, BK-Virus-assoziierte Nephropathie und JC-Virus-assoziierte progressive multifokale Leukoencephalopathie (PML). Diese Infektionen sind oftmals mit einer hohen Gesamt-Immunsuppression verbunden und können zu ernsthaften oder lebensbedrohlichen Situationen führen, die Ärzte bei der Differentialdiagnose bei immunsupprimierten Patienten mit sich verschlechternder Nierenfunktion oder mit neurologischen Symptomen bedenken müssen.
• +Nephrotoxizität
• +Tacrolimus kann bei Transplantationspatienten aufgrund seiner vasokonstriktiven Wirkung auf die Nierengefässe, aufgrund einer toxischen Tubulopathie und aufgrund tubulär-interstitieller Effekte zu einer akuten und chronischen Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Niereninsuffizienz) führen. Eine akute Niereninsuffizienz kann zu erhöhten Serumkreatininwerten, zu Hyperkaliämie, verminderter Harnstoffausscheidung und Hyperurikämie führen und ist normalerweise reversibel. Eine chronische Niereninsuffizienz ist gekennzeichnet durch eine fortschreitende Nierenfunktionsstörung, erhöhten Harnstoff im Blut und Proteinurie. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten engmaschig überwacht werden, damit die Dosierung von Tacrolimus angepasst werden kann. Möglicherweise muss die Dosis vorübergehend reduziert oder abgesetzt werden. Eine akute Niereninsuffizienz ohne aktive Intervention kann zu einer chronischen Niereninsuffizienz fortschreiten.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus mit anderen bekannten nephrotoxischen Arzneimitteln könnte zu einer Verstärkung der Nephrotoxizität führen. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus mit anderen bekanntermassen nephrotoxischen Arzneimitteln erforderlich ist, muss die Nierenfunktion und die Tacrolimus-Blutkonzentration häufig überwacht werden. Dosisanpassungen von Tacrolimus und/oder Begleitmedikamenten sollten zu Beginn, während der gleichzeitigen Behandlung und beim Absetzen solcher Begleitmedikamente erwogen werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• +Thrombotische Mikroangiopathie (TMA) (einschliesslich hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS) und thrombotische thrombozytopenische Purpura [TTP])
• +Thrombotische Mikroangiopathien können eine multifaktorielle Ätiologie haben. Zu den Risikofaktoren für TMA, die bei Transplantationspatienten auftreten können, gehören zum Beispiel schwere Infektionen, Graft-versus-Host-Reaktion (GVHD), eine Fehlanpassung des Humanen Leukozyten-Antigens (HLA), die Verwendung von Calcineurin-Inhibitoren und mTOR-Inhibitoren (Mammalian Target of Rapamycin). Diese Risikofaktoren können entweder allein oder als Kombinationseffekt zum TMA-Risiko beitragen.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus und mTOR-Inhibitoren kann zum Risiko einer TMA beitragen.
• +Caspofungin senkt nachweislich die Tacrolimus-Blutspiegel. Der Wechselwirkungsmechanismus ist unbekannt.
• +
• -Fälle von BK-Virus-assoziierter Nephropathie und JC-Virus-assoziierter progressiver multifokaler Leukoencephalopathie (PML) wurden bei Patienten unter Immunsuppressionstherapie, einschliesslich Therapie mit Prograf berichtet.
• +Fälle von CMV Infektion, BK-Virus-assoziierter Nephropathie und JC-Virus-assoziierter progressiver multifokaler Leukoencephalopathie (PML) wurden bei Patienten unter Immunsuppressionstherapie, einschliesslich Therapie mit Prograf berichtet.
• -Häufig: Hypomagnesiämie, Hypophosphatämie, Hypokaliämie, Hypokalzämie, Hyponatriämie, Flüssigkeitsüberbelastung, Hyperurikämie, Appetitverminderung, Anorexie, metabolische Azidose, Hyperlipidämie, Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie, , andere Elektrolytstörungen.
• +Häufig: Hypomagnesiämie, Hypophosphatämie, Hypokaliämie, Hypokalzämie, Hyponatriämie, Flüssigkeitsüberbelastung, Hyperurikämie, Appetitverminderung, Anorexie, metabolische Azidose, Hyperlipidämie, Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie, andere Elektrolytstörungen.
• -Auf Molekülebene scheinen die Eigenschaften von Tacrolimus auf der Bindung an ein Zytosolprotein (FKBP12) zu beruhen, das auch für die intrazelluläre Akkumulation des Arzneimittels verantwortlich ist. Der FKB12-Tacrolimus-Komplex bindet sich spezifisch und kompetitiv an Calcineurin, das dadurch gehemmt wird, was zu einer kalziumabhängigen Hemmung des Transduktionssignals der T-Zellen führt. Auf diese Weise wird die Transkription einer bestimmten Anlage von Lymphokingenen gehemmt.
• +Auf Molekülebene scheinen die Eigenschaften von Tacrolimus auf der Bindung an ein Zytosolprotein (FKBP12) zu beruhen, das auch für die intrazelluläre Akkumulation des Arzneimittels verantwortlich ist. Der FKBP12-Tacrolimus-Komplex bindet sich spezifisch und kompetitiv an Calcineurin, das dadurch gehemmt wird, was zu einer kalziumabhängigen Hemmung des Transduktionssignals der T-Zellen führt. Auf diese Weise wird die Transkription einer bestimmten Anlage von Lymphokingenen gehemmt.
• -Tacrolimus wird im Wesentlichen in der Leber metabolisiert. Nach oraler oder i.v. Verabreichung lässt sich im Urin weniger als 1% des unveränderten Wirkstoffs nachweisen. Tacrolimus hat eine starke Affinität zum Zytochrom P450 3A4 in der Leber (vgl. «Interaktionen»). Es übt eine starke Hemmwirkung auf die Zytochrome P450 1A und 3A4 aus. In vitro-Studien mit menschlichen und tierischen Leberzellen haben 8 Metaboliten nachgewiesen. Nur ein Metabolit, 31-O-Demethyl-tacrolimus, hat eine ähnliche Aktivität wie Tacrolimus.
• +Tacrolimus wird weitgehend in der Leber metabolisiert, hauptsächlich durch Cytochrom P450-3A4 (CYP3A4) und durch Cytochrom P450-3A5 (CYP3A5). Ferner unterliegt Tacrolimus in der Darmwand einer Metabolisierung. Nach oraler oder i.v. Verabreichung lässt sich im Urin weniger als 1% des unveränderten Wirkstoffs nachweisen. Es übt eine starke Hemmwirkung auf die Zytochrome P450 1A und 3A4 aus. In vitro-Studien mit menschlichen und tierischen Leberzellen haben 8 Metaboliten nachgewiesen. Nur ein Metabolit, 31-O-Demethyl-tacrolimus, hat eine ähnliche Aktivität wie Tacrolimus.
• -August 2022.
• +November 2022