• -Die Filmtabletten M-retard Helvepharm sind mit etwas Wasser einzunehmen und dürfen nicht zerteilt, zerkaut oder zerrieben werden.
• -M-retard Helvepharm wird in der Regel in einem 12-Stunden-Intervall eingenommen. Die Dosierung soll an die Schmerzintensität und an die individuelle Empfindlichkeit, das Alter und das Gewicht des Patienten angepasst werden. Es gelten folgende allgemeine Dosierungsempfehlungen:
• -Prolongierte Schmerzen
• +Art der Anwendung
• +M-retard Helvepharm ist für die orale Anwendung bestimmt. Die Filmtabletten M-retard Helvepharm sind alle 12 Stunden nach einem festen Zeitschema einzunehmen.
• +Die Filmtabletten retard können sowohl während als auch zwischen den Mahlzeiten mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen werden.
• +Sie müssen ganz geschluckt und dürfen nicht zerteilt, zerkaut oder zerkleinert werden.
• +Zur Bestimmung der Dosis können die verschiedenen Dosisstärken kombiniert werden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• +Dosierung
• +Die Dosierung ist an die Schmerzintensität und an die individuelle Empfindlichkeit, das Alter und das Gewicht des Patienten anzupassen.
• +Die korrekte Dosierung für einen Patienten ist die, welche genügt, um den Schmerz für volle 12 h ohne oder mit lediglich erträglichen unerwünschten Wirkungen zu kontrollieren.
• +Es gelten folgende allgemeine Dosierungsempfehlungen:
• +Prolongierte Schmerzen und postoperative Schmerzen
• -Patienten, die erstmals mit einem opioiden Analgetikum behandelt werden, erhalten zunächst eine tägliche Dosierung von 2× 1 M-retard Helvepharm 30 mg, bei ausserordentlich geschwächtem Allgemeinbefinden kann zu Beginn eine geringere Dosierung versucht werden.
• -Bei ungenügender Wirksamkeit oder Zunahme der Schmerzen ist eine Steigerung der Dosis erforderlich, bis eine ausreichende Analgesie erreicht wird. Dabei können die verschiedenen Dosisstärken von M-retard Helvepharm kombiniert werden. Eine tägliche Erhöhung in der Grössenordnung 30–50% kann als angemessen betrachtet werden. Die korrekte Dosierung für einen Patienten ist die, welche genügt, um den Schmerz für volle 12 Stunden ohne oder mit erträglichen unerwünschten Wirkungen zu kontrollieren.
• -Patienten, die von anderen oral oder rektal verabreichten Morphinpräparaten umgestellt werden, erhalten innerhalb von 24 Stunden die gleiche Morphindosis, verteilt auf je eine Gabe morgens und abends.
• -Bei Umstellung von parenteral verabreichtem Morphin ist mit einem zwei- bis dreimal höheren Bedarf an oral angebotenem Morphin zu rechnen. Wichtig ist die individuelle Dosisanpassung. Folgendes Vorgehen hat sich als günstig erwiesen: parenterale Morphin-Tagesdosis × 3 = neue M-retard Helvepharm Tagesdosis. Diese Dosis geteilt durch 2 entspricht einer Einzeldosis (12 h Dosierung).
• -Postoperative Schmerzen
• -Bei postoperativen Schmerzen können folgende Dosierungen empfohlen werden:
• -Patienten unter 70 kg: 20 mg M-retard Helvepharm, alle 12 Stunden.
• -Patienten über 70 kg: 30 mg M-retard Helvepharm, alle 12 Stunden.
• -Die Anwendung von M-retard Helvepharm in den ersten 24 Stunden nach einer Operation oder vor Einsetzen der normalen Darmfunktion ist nicht zu empfehlen.
• -Zusätzlich können parenterale Morphingaben notwendig sein, jedoch unter sorgfältiger Berücksichtigung der Morphingesamtdosis und der prolongierten Wirkung von M-retard Helvepharm.
• -Übertragbarkeit
• -Die Bioäquivalenz von Morphinpräparaten mit kontrollierter Freisetzung verschiedener Anbieter ist nicht als sichergestellt zu betrachten. Es muss daher betont werden, dass bei Patienten, einmal eingestellt auf eine wirksame Dosis M-retard Helvepharm, ein Wechsel auf ein anderes Produkt mit langsamer, verzögerter oder kontrollierter Freisetzung von Morphin (oder einem anderen stark wirksamen Analgetikum) nicht ohne Neuanpassung und klinische Überprüfung erfolgen kann.
• +Nicht-Opioid-gewöhnte (opioidnaive) Patienten
• +Die übliche Anfangsdosierung von M-retard Helvepharm beträgt:
• +Bei Patienten unter 70 kg sowie bei älteren oder geschwächten Patienten zwei Filmtabletten zu 10 mg alle 12 Stunden.
• +Bei Patienten über 70 kg eine Filmtablette zu 30 mg alle 12 Stunden.
• +Eine tägliche Dosiserhöhung in Stufen von 30–50% wird als angemessen betrachtet (siehe auch Abs. «Ergänzende Schmerzmedikation und Dosistitration»).
• +Patienten, welche bereits mit Morphin vorbehandelt sind
• +Patienten, die von einem schnell wirksamen oral oder rektal verabreichten Morphinpräparat auf M-retard Helvepharm umgestellt werden, erhalten als Einzeldosis von M-retard Helvepharm die bisherige Tagesdosis an Morphin, verteilt auf je eine Gabe morgens und abends.
• +Die Bioäquivalenz von M-retard Helvepharm zu anderen Morphinpräparaten mit kontrollierter Freisetzung ist nicht sichergestellt. Eine Umstellung muss mit Neuanpassung und klinischer Überprüfung erfolgen.
• +Bei Umstellung von parenteral verabreichtem Morphin auf M-retard Helvepharm sollte wie folgt dosiert werden: parenterale Morphin-Tagesdosis × 3 = neue Tagesdosis vonM-retard Helvepharm. Eine individuelle Dosisanpassung ist erforderlich.
• +Patienten, welche bereits mit einem anderen Opioid vorbehandelt sind
• +Obwohl für die therapeutische Äquivalenz von oral und parenteral verabreichten Opioiden nützliche Tabellen existieren, bestehen bezüglich der relativen Potenz grosse interindividuelle Variabilitäten für die verschiedenen Wirkstoffe und Darreichungsformen. Spezifische Dosierungsempfehlungen sind auch nicht möglich, da systematische klinische Studien für entsprechende Wechsel von allen potentiell eingesetzten Opioiden fehlen. Bei einem Wechsel des Wirkstoffes oder der Darreichungsform muss unter klinischer Kontrolle neu titriert werden. Generell ist es sicherer, die tägliche M-retard Helvepharm-Dosis eines Patienten tief einzuschätzen, als mit einer zu hohen Dosis gefährliche unerwünschte Wirkungen auszulösen. In der Regel wird mit der Hälfte der geschätzten Tagesdosis begonnen und schnell-freisetzendes Morphinsulfat als Reservemedikation bereitgestellt.
• +Ergänzende Schmerzmedikation und Dosistitration
• +Ein Teil der Patienten, die M-retard Helvepharm nach einem festen Zeitschema erhalten, benötigt schnell freisetzendes Morphin als Reservemedikation zur Behandlung von Durchbruchschmerzen. M-retard Helvepharm ist für die Behandlung von Durchbruchschmerzen nicht geeignet.
• +Die Einzeldosis der Reservemedikation sollte ca. 1/6 der entsprechenden Tagesdosis von M-retard Helvepharm betragen. Wird eine Reservemedikation häufiger als zweimal pro Tag benötigt, ist dies ein Anzeichen dafür, dass eine Dosiserhöhung von M-retard Helvepharm erforderlich ist.
• +Die neue Dosierung von M–retard Helvepharm entspricht der bisherigen Dosis plus der Tagesmenge an schnell freisetzendem Morphin (Reservemedikation), verteilt auf je eine Gabe morgens und abends.
• +Das Ziel ist eine patientenspezifische Dosierung, die bei zweimal täglicher Gabe eine adäquate Analgesie und so wenig wie möglich Reservemedikation so lange ermöglicht, wie eine Schmerztherapie notwendig ist.
• +Therapiedauer
• +M-retard Helvepharm sollte nicht länger als unbedingt notwendig verabreicht werden. Falls in Abhängigkeit von Art und Schwere der Erkrankung eine Langzeitbehandlung erforderlich ist, sollte eine sorgfältige und regelmässige Beobachtung sicherstellen, in welchem Ausmass eine Weiterbehandlung notwendig ist. Falls eine Opioid-Therapie nicht länger angezeigt ist, sollte die Therapie ausschleichend beendet werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Patienten mit Nieren- bzw. Leberschädigungen, bei älteren Patienten und in Fällen von Hypothyreose oder Prostatahypertrophie sind meist niedrigere Dosen wirksam.
• -Kinder unter 12 Jahre
• +Kinder unter 12 Jahren
• +Für Kleinkinder unter 1 Jahr wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von retardiertem Morphin noch nicht ausreichend untersucht, zudem fehlen für Körpergewichte unter 10 kg geeignete Dosisstärken von M-retard Helvepharm.
• -Die Anwendung bei postoperativen Schmerzen ist bei Kindern nicht empfohlen.
• +Die Anwendung bei postoperativen Schmerzen ist bei Kindern aufgrund der limitierten Datenlage nicht empfohlen.
• +Ältere Patienten
• +Die Dosierung sollte für jeden Patienten entsprechend der jeweiligen individuellen Situation und dem subjektiven Empfinden eingestellt werden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• +Leber- und Nierenfunktionsstörung
• +Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion oder eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Dosis reduziert und mit besonderer Vorsicht auftitriert werden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• +
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -Schädel-Hirn-Trauma und erhöhter intrakranieller Druck.
• -Atemdepression mit Hypoxie oder Hyperkapnie, obstruktive Erkrankungen der Atemwege.
• -Akutes Abdomen, paralytischer Ileus, akute Lebererkrankungen, verzögerte Magenentleerung.
• -Monoaminoxidase-Inhibitoren und M-retard Helvepharm dürfen nicht gleichzeitig verabreicht werden. Während 2 Wochen nach Absetzen eines MAO-Inhibitors ist M-retard Helvepharm kontraindiziert.
• -Kinder unter 1 Jahr.
• +·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff und/oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung,
• +·schwere Atemdepression mit Hypoxie und/oder Hyperkapnie,
• +·schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung,
• +·akutes Abdomen,
• +·paralytischer Ileus.
• -Besondere Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von M-retard Helvepharm bei:
• -Opioidabhängigkeit;
• -Epilepsie oder erhöhte Neigung zu Krampfanfällen (Morphin senkt die Anfallsschwelle);
• -Hypothyreose;
• -Nebenniereninsuffizienz;
• -eingeschränkter Atmung, insbesondere bei schwerem Asthma bronchiale;
• -schwerem Cor pulmonale;
• -Hypotension bei Hypovolämie und Schock;
• -schweren Leber- und Nierenfunktionsstörungen;
• -Gallenwegserkrankungen;
• -Pankreatitis;
• -entzündlichen Darmerkrankungen;
• -Prostatahypertrophie;
• -älteren Patienten.
• -Auf eine mögliche Maskierung von Hirndruck-Symptomen ist zu achten.
• -Bei längerfristiger Anwendung von M-retard Helvepharm kann es zur Entwicklung einer Toleranz mit der Erfordernis höherer Dosen zum Erzielen des erwünschten analgetischen Effektes kommen. Die chronische Anwendung von M-retard Helvpeharm kann zu physischer Abhängigkeit führen, und bei abrupter Beendigung der Therapie kann ein Entzugssyndrom auftreten. Wenn die Therapie mit Morphin nicht mehr länger erforderlich ist, kann es ratsam sein, die Tagesdosis allmählich zu reduzieren, um das Auftreten der Symptome eines Entzugssyndroms zu vermeiden.
• -Morphin besitzt ähnlich wie andere starke Opioide ein Missbrauchspotenzial. Morphinhaltige Produkte können daher von Personen mit latenten oder manifesten Suchterkrankungen bewusst missbraucht werden. Eine psychische Abhängigkeit (Arzneimittelsucht) kann sich nach Gabe opioidhaltiger Analgetika wie M-retard Helvepharm entwickeln. Daher ist M-retard Helvepharm bei anamnestischem Alkohol- oder Arzneimittelmissbrauch nur mit besonderer Vorsicht und bei zwingenden Gründen zu verordnen.
• -Eine Hyperalgesie, bei der eine weitere Dosiserhöhung von M-retard Helvepharm zu keiner weiteren Schmerzreduktion führen wird, kann sehr selten insbesondere bei hoher Dosierung auftreten. Eine Reduktion der Morphin-Dosis oder der Wechsel zu einem anderen Opioid kann dann erforderlich werden.
• -Bei Verdacht auf paralytischen Ileus oder bei Auftreten während der Behandlung muss M-retard Helvepharm sofort abgesetzt werden. Patienten, die sich einer Chordotomie oder einem anderen schmerzlindernden Eingriff unterziehen müssen, dürfen während 24 Stunden vor der Operation kein M-retard Helvepharm erhalten. Wenn danach eine weitere Behandlung mit M-retard Helvepharm angezeigt ist, muss eine Neuanpassung der Dosierung erfolgen.
• +Wie bei anderen Opioid-Präparaten stellt das Auftreten einer Atemdepression das grösste Risiko bei einer Überdosierung dar (siehe Rubrik «Überdosierung»).
• +Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von M-retard Helvepharm bei:
• +·älteren oder geschwächten Patienten,
• +·schwerem Cor pulmonale, schwerem Bronchialasthma, Atemdepression,
• +·stark eingeschränkter Leberfunktion oder eingeschränkter Nierenfunktion,
• +·Hypothyreose,
• +·Addisonscher Krankheit (Nebennierenrindeninsuffizienz),
• +·Intoxikationspsychose, Alkoholismus, Delirium tremens,
• +·Cholelithiasis oder sonstiger akuter biliärer Erkrankung,
• +·Pankreatitis,
• +·obstruktiver oder entzündlicher Darmerkrankung,
• +·Prostatahyperplasie mit Restharnbildung,
• +·Hypotonie, Hypertonie, vorbestehenden Herzkreislauferkrankungen,
• +·Kopfverletzungen (wegen des Risikos eines erhöhten Hirndrucks),
• +·Epilepsie oder Prädisposition zu Krampfanfällen,
• +·gleichzeitiger Einnahme von Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) (siehe Rubrik «Interaktionen»),
• +·Stillzeit (siehe Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Bei längerfristiger Anwendung kann es zur Entwicklung einer Toleranz gegenüber M-retard Helvepharm mit der Erfordernis höherer Dosen zum Erzielen des erwünschten analgetischen Effektes kommen. Die chronische Anwendung von M-retard Helvpeharm kann zu physischer Abhängigkeit führen, und bei abrupter Beendigung der Therapie kann ein Entzugssyndrom auftreten. Wenn die Therapie mit Morphin nicht mehr länger erforderlich ist, kann es ratsam sein, die Tagesdosis stufenweise zu reduzieren, um das Auftreten der Symptome eines Entzugssyndroms zu vermeiden.
• +Der Wirkstoff Morphin hat, ähnlich wie andere stark wirksame Opioidrezeptoragonisten, ein Missbrauchspotenzial. Eine psychische Abhängigkeit (Arzneimittelsucht) kann sich nach Gabe opioidhaltiger Analgetika wie M-retard Helvepharm entwickeln. Bei anamnestischem Alkohol-, Drogen- oder Arzneimittelmissbrauch ist M-retard Helvepharm nur mit besonderer Vorsicht zu verschreiben.
• +Eine Hyperalgesie, bei der eine weitere Dosiserhöhung von M-retard Helvepharm zu keiner weiteren Schmerzreduktion führen wird, kann insbesondere bei hoher Dosierung auftreten. Eine Reduktion der Morphin-Dosis oder der Wechsel zu einem anderen Opioid kann dann erforderlich werden.
• +Bei Verdacht auf paralytischen Ileus oder bei Auftreten während der Behandlung muss M-retard Helvepharm sofort abgesetzt werden.
• +Die Gabe von M-retard Helvepharm wird präoperativ und während der ersten 24 Stunden postoperativ nicht empfohlen. Nach abdominalen Eingriffen sollte M-retard Helvepharm erst nach Normalisierung der gastrointestinalen Motilität eingesetzt werden. In Abhängigkeit von Art und Umfang des chirurgischen Eingriffs, dem gewählten Anästhesieverfahren, der sonstigen Begleitmedikation sowie vom individuellen Zustand des Patienten ist der Zeitpunkt des postoperativen Einsatzes von M-retard Helvepharm nach sorgfältiger Abwägung von Nutzen und Risiko im Einzelfall festzulegen.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Morphin und anderen zentral dämpfend wirkenden Arzneimitteln wie Tranquilizer, Anästhetika, Hypnotika und Sedativa, Neuroleptika, Barbiturate, Antidepressiva, Gabapentin, Antihistaminika/Antiemetika und andere Opioide, Alkohol oder Antihypertensiva kann zu einer Verstärkung der unerwünschten Wirkungen von Morphin bei üblicher Dosierung führen. Dies betrifft insbesondere die Möglichkeit einer Atemdepression, Sedierung, Hypotonie oder auch eines Komas.
• -Cimetidin und andere den Leberstoffwechsel beeinflussende Substanzen hemmen die Metabolisierung von Morphin, können Plasmakonzentrationen von Morphin und damit seine Wirksamkeit erhöhen und seine Wirkungsdauer verlängern.
• +Zentral dämpfend wirkende Substanzen wie Benzodiazepine, Barbiturate, Opioide, Alkohol, Neuroleptika (Phenothiazine), trizyklische Antidepressiva, sedierende H1-Antihistaminika, zentralwirkende Antiemetika, Gabapentin, Pregabalin, weitere Narkotika, Sedativa, Hypnotika oder Anxiolytika können das Risiko von Atemdepression, Hypotonie und/oder einem sedierenden Effekt von M-retard Helvepharm erhöhen und die Aufmerksamkeit beeinträchtigen.
• +Falls eine kombinierte Therapie in Betracht gezogen wird, sollte eine Reduktion der Dosis einer oder beider Substanzen erwogen und die Patientin bzw. der Patient regelmässig auf Anzeichen von Atemdepression, Sedierung und Hypotonie überwacht werden.
• +Die gleichzeitige Einnahme von Alkohol ist zu vermeiden (siehe auch Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Schwere Fälle von Interaktionen auf Zentralnervensystem, Atmungs- und Kreislauffunktion wurden nach gleichzeitiger Einnahme von Pethidin und Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer) beobachtet. Ähnliches Interaktionspotenzial mit M-retard Helvepharm kann nicht ausgeschlossen werden. M-retard Helvepharm ist nicht für die gleichzeitige Therapie mit MAO-Hemmern oder innerhalb 14 Tage nach Unterbruch solcher Therapie vorgesehen (siehe auch Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Vorbehandlung von Patienten mit bestimmten Antidepressiva (MAO-Hemmer) innerhalb der letzten 14 Tage vor der Opioid-Anwendung sind lebensbedrohende Interaktionen auf Zentralnervensystem, Atmungs- und Kreislauffunktion mit Pethidin beobachtet worden. Dies ist auch mit Morphin nicht auszuschliessen.
• -Es gibt klare Hinweise auf Risiken für den menschlichen Fötus und das Neugeborene. Nach Behandlung der Mutter können beim Neugeborenen Atemdepression sowie Entzugssymptome auftreten.
• -Während der Schwangerschaft darf M-retard Helvepharm daher nicht verabreicht werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.
• +Morphin passiert die Plazentaschranke. Im Tierversuch mit Morphin in hohen Dosen ergaben sich Hinweise auf eine Schädigung von Embryonen und Föten im Uterus (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Beim Menschen liegen keine ausreichenden Daten vor, die die abschliessende Bewertung eines möglichen teratogenen Risikos erlauben würden. Über einen möglichen Zusammenhang mit einer erhöhten Häufigkeit von Leistenbrüchen wurde aber berichtet.
• +Bei chronischer Einnahme während der Schwangerschaft kann beim Neugeborenen nach der Geburt ein Entzugssyndrom auftreten, das eine angemessene Behandlung benötigt.
• +Unter der Geburt verabreicht kann Morphin in hohen Dosen zu Atemdepression beim Neugeborenen führen.
• +M-retard Helvepharm darf daher in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der Nutzen für die Mutter das Risiko für das Kind klar überwiegt. Aufgrund potenzieller reproduktionstoxikologischer Eigenschaften von Morphin beim Menschen sollte es Männern und Frauen im zeugungs- und gebärfähigen Alter nur dann verabreicht werden, wenn eine wirksame Verhütung sichergestellt ist.
• -Morphin wird mit der Muttermilch ausgeschieden und erreicht höhere Konzentrationen als im mütterlichen Plasma. Da beim Säugling klinisch relevante Konzentrationen erreicht werden können, ist vom Stillen dringend abzuraten.
• +Morphin wird mit der Muttermilch ausgeschieden, in der höhere Konzentrationen als im mütterlichen Blutplasma erreicht werden können.
• +Da wirksame Morphin-Plasmakonzentrationen beim Säugling erreicht werden können, bedarf die Behandlung mit M-retard Helvepharm während des Stillens einer sehr sorgfältigen Nutzen-Risiko-Evaluation.
• +Fertilität
• +Amenorrhö, verminderte Libido und erektile Dysfunktion wurden als mögliche unerwünschte Wirkungen von Morphin beschrieben (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Den Patienten sollte erklärt werden, dass selbst bei Amenorrhö das Risiko einer Schwangerschaft besteht und dass aus diesem Grund eine wirksame Verhütung erforderlich ist.
• -M-retard Helvepharm kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen. Dies ist insbesondere zu Beginn einer Morphin-Therapie, nach Dosiserhöhung oder Präparatewechsel sowie beim Zusammenwirken von Morphin mit Alkohol oder anderen ZNS-dämpfenden Substanzen zu erwarten. Deshalb sollten Patienten mit ihrem behandelnden Arzt besprechen, ob sie Auto fahren oder Maschinen bedienen dürfen.
• +M-retard Helvepharm kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen. Dies ist insbesondere zu Beginn der Therapie, nach Dosiserhöhung oder einer Umstellung auf M-retard Helvepharm sowie beim Zusammenwirken von Morphin mit Alkohol oder anderen ZNS-dämpfenden Substanzen zu erwarten. Bei einer stabilen Therapie sind Beschränkungen nicht zwangsläufig erforderlich. Deshalb sollten Patienten mit ihrem behandelnden Arzt besprechen, ob sie Auto fahren oder Maschinen bedienen dürfen.
• -Die Häufigkeiten sind eingeteilt in «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1’000, <1/100), «selten» (≥1/10’000, <1/1’000), «sehr selten» (<1/10’000), «nicht bekannt» (Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Immunsystem
• -Gelegentlich: allergische Reaktionen.
• -Nicht bekannt: anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen.
• +Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Erkrankungen des Immunsystem
• +Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen.
• +Häufigkeit nicht bekannt: anaphylaktische Reaktion, anaphylaktoide Reaktion.
• -Häufig: Anorexie.
• +Häufig: Appetitabnahme bis Appetitverlust.
• -Häufig: Verwirrtheit, Insomnie.
• +Häufig: Verwirrtheit, Schlaflosigkeit.
• -Nicht bekannt: Denkstörungen, Arzneimittelabhängigkeit, Dysphorie.
• -Störungen des Nervensystems
• +Häufigkeit nicht bekannt: Denkstörungen, Arzneimittelabhängigkeit, Dysphorie.
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Gelegentlich: Konvulsionen, Muskelhypertonie, Parästhesie, Synkope.
• -Nicht bekannt: Hyperalgesie.
• +Gelegentlich: Konvulsionen, Muskelhypertonie, Parästhesie.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Hyperalgesie.
• -Gelegentlich: Verschwommensehen.
• -Nicht bekannt: Miosis.
• -Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs
• +Gelegentlich: Sehstörungen.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Miosis.
• +Erkrankungen des Ohrs und des Innenohrs
• -Funktionsstörungen der Herzens
• +Herzerkrankungen
• -Nicht bekannt: Bradykardie.
• -Funktionsstörungen der Gefässe
• -Gelegentlich: Gesichtsrötung, Hypotonie (v.a. orthostatische Hypotonie).
• -Atmungsorgane
• +Häufigkeit nicht bekannt: Bradykardie.
• +Gefässerkrankungen
• +Gelegentlich: Gesichtsrötung, Hypotonie (v.a. orthostatische Hypotonie), Synkope.
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Nicht bekannt: Verminderung des Hustens.
• -Gastrointestinale Störungen
• +Häufigkeit nicht bekannt: Verminderung des Hustens.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Nicht bekannt: Geruchsinnsstörungen.
• -Funktionsstörungen der Leber und Galle
• +Häufigkeit nicht bekannt: Geruchssinnsstörungen.
• +Affektionen der Leber und Gallenblase
• -Nicht bekannt: Gallenschmerzen (Gallenkoliken, Spasmen der Gallenwege).
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Hyperhydrosis, Hautausschlag (Rash), Pruritus.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Gallenschmerzen (Gallenkoliken, Spasmen der Gallenwege).
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Häufig: Hyperhydrosis, Rash, Pruritus.
• -Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust
• -Nicht bekannt: Amenorrhö, verminderte Libido, Erektionsstörungen.
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• +Häufigkeit nicht bekannt: Amenorrhö, verminderte Libido, Erektionsstörungen.
• -Häufig: Schwächezustände.
• +Häufig: Asthenie, Müdigkeit, Unwohlsein.
• -Nicht bekannt: Toleranzentwicklung, Arzneimittelentzugssyndrom.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Toleranzentwicklung, Arzneimittelentzugssyndrom, neonatales Arzneimittelentzugssyndrom.
• -Symptome: Anzeichen einer Morphin-Intoxikation bzw. Überdosierung umfassen Miosis, Atemlähmung und tiefen Blutdruck. Kreislaufversagen und Koma können in schweren Fällen auftreten.
• -Behandlung: Wichtig ist, dass die Atemwege frei gehalten werden und die Atmung entsprechend unterstützt und kontrolliert wird.
• -Je nach Schweregrad der Überdosierung: intravenöse Verabreichung von 0,4–2 mg Naloxonhydrochlorid (Kinder: 0,01 mg/kg Körpergewicht). Falls notwendig 2–3× jeweils nach 2–3 Minuten wiederholen (siehe entsprechende Fachinformation), oder Verabreichung einer Infusion von 2 mg Naloxonhydrochlorid in 500 ml 0,9% NaCl bzw. in 5% Dextrose (0,004 mg/ml). Die Infusions-Geschwindigkeit soll entsprechend der Bolusinjektion eingestellt und der Reaktion des Patienten angepasst werden.
• -Die Wirkungsdauer von Naloxon ist relativ kurz (Plasmahalbwertszeit: t½ Naloxon = 60–90 Minuten, t½ Morphin = 2–4 Stunden), während jene von M-retard Helvepharm protrahiert ist. Der Patient ist deshalb auch nach Naloxon-Gabe längerfristig zu überwachen (Atmung, u.a.) und wiederholte Naloxon-Gaben können notwendig sein.
• -Naloxon sollte bei Absenz von klinisch signifikanter Atemdepression oder Kreislaufstörung nicht verabreicht werden. Naloxon sollte mit Vorsicht bei Personen verwendet werden, die möglicherweise physisch von Morphin abhängig sind. Eine abrupte oder vollständige Aufhebung der Opioideffekte kann zu einem akuten Entzugssyndrom führen.
• -Eine Magen- oder Darmentleerung ist unter Umständen angezeigt, um nicht resorbierte Substanz zu entfernen.
• -Bei sämtlichen Massnahmen ist zu beachten, dass im Magen-Darm-Trakt verbleibendes M-retard Helvepharm noch über mehrere Stunden Morphin freisetzt.
• +Wie bei allen Opioiden ist die Gefahr einer Intoxikation bzw. Überdosierung für Nicht-Gewöhnte hoch.
• +Symptome
• +Akute Symptome umfassen Miosis, Atemdepression, Somnolenz bis Stupor oder Koma. Weitere mögliche Symptome sind Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Bradykardie, verminderter Muskeltonus und Darmatonie, Rhabdomyolyse bis Nierenversagen und Aspirationspneumonie. In Fällen schwerer Überdosierung können Atemstillstand, nicht-kardiogenes Lungenödem, Kreislaufversagen und Tod eintreten.
• +Behandlung
• +Überwachung von Atmung und Bewusstsein, bei klinisch signifikanter Atem- oder ZNS-Depression: künstliche Beatmung, Stabilisieren des Kreislaufs und Gabe von Naloxon.
• +Dosierung: 0,4–2 mg Naloxon intravenös (Kinder: 0,01 mg/kg Körpergewicht). Falls notwendig 2–3× jeweils nach 2–3 Minuten wiederholen oder als Dauerinfusion verabreichen (siehe entsprechende Fachinformation).
• +Die Wirkungsdauer von Naloxon ist relativ kurz (Plasmahalbwertszeit: t½ Naloxon = 1–1,5 Stunden, t½ Morphin = 2–4 Stunden), zudem besteht eine protrahierte Wirkstoffabgabe bei M-retard Helvepharm. Der Patient ist deshalb auch nach Naloxon-Gabe längerfristig zu überwachen und wiederholte Naloxon-Gaben können notwendig sein.
• +Naloxon sollte mit Vorsicht bei Personen verwendet werden, die möglicherweise einen Langzeitgebrauch mit Opioiden (Toleranz) aufweisen. Eine abrupte oder vollständige Aufhebung der Opioidwirkung kann zu einem akuten Entzugssyndrom führen. Empfohlen wird eine Initialdosis von 0,04 mg Naloxon.
• +In speziellen Situationen kann eine primäre Dekontamination mit Aktivkohle in Erwägung gezogen werden.
• -Morphin, Haupt-Alkaloid des Schlafmohns (Papaver somniferum), ist ein reiner Opioidrezeptoragonist mit ausgeprägter Affinität zu µ-Rezeptoren und geringer Affinität zu κ-Rezeptoren.
• +Morphin, Haupt-Alkaloid des Schlafmohns (Papaver somniferum), ist ein reiner Opioidrezeptoragonist mit ausgeprägter Affinität zu μ-Rezeptoren und geringer Affinität zu κ-Rezeptoren.
• -Periphere Wirkungen
• -Über periphere Opioid-Rezeptoren unterstützt Morphin die analgetische Wirkung, bewirkt eine Reduktion der Motilität und Erhöhung des Tonus der glatten Muskulatur des Gastrointestinaltraktes (spastische Obstipation), Kontraktion der Sphinkteren der Gallenwege, Steigerung des Tonus der Harnblasenmuskulatur und des Blasenschliessmuskels, Verzögerung der Magenentleerung durch Pyloruskonstriktion, Hautrötung, Urtikaria und Juckreiz durch Histaminfreisetzung sowie bei Asthmatikern Bronchospasmus, Beeinflussung der hypophysar-hypothalamischen Achse und damit Beeinflussung der Hormonwirkung von Kortikoiden, Sexualhormonen, Prolactin und antidiuretischem Hormon. Eine Manifestation klinischer Symptome aufgrund dieser Hormonveränderungen kann möglich sein.
• +Weitere pharmakologische Wirkungen
• +Über periphere Opioid-Rezeptoren unterstützt Morphin die analgetische Wirkung, bewirkt eine Reduktion der Motilität und Erhöhung des Tonus der glatten Muskulatur des Gastrointestinaltraktes (spastische Obstipation), Kontraktion der Sphinkteren der Gallenwege, Steigerung des Tonus der Harnblasenmuskulatur und des Blasenschliessmuskels, Verzögerung der Magenentleerung durch Pyloruskonstriktion, Hautrötung, Urtikaria und Juckreiz durch Histaminfreisetzung sowie bei Asthmatikern Bronchospasmus, Beeinflussung der hypophysär-hypothalamischen Achse und damit Beeinflussung der Hormonwirkung von Kortikoiden, Sexualhormonen, Prolactin und antidiuretischem Hormon. Eine Manifestation klinischer Symptome aufgrund dieser Hormonveränderungen kann möglich sein.
• -Morphin wird nach oraler Gabe rasch resorbiert, inaktiviert und wieder ausgeschieden. Durch die Retardsysteme wird das Morphin kontrolliert und verzögert freigesetzt. Dadurch werden über längere Zeit wirksame Plasmaspiegel aufrechterhalten.
• -Nach einmaliger Gabe von 30 mg retardiertem Morphin resultieren folgende tmax und Cmax:
• - tmax Cmax
• -Tablette retard ca. 3 h 11 ng/ml
• -
• -Im Steady State wurden für die Tabletten retard tmax von ca. 4 Stunden und Cmax von 25 ng/ml gemessen.
• -Resorbiertes Morphin unterliegt nach oraler Gabe in der Leber einem first pass Metabolismus. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Morphin beträgt 20–40%.
• +Morphin wird nach oraler Verabreichung gut resorbiert und unterliegt einem ausgeprägten First-Pass-Metabolismus. Die Bioverfügbarkeit nach oraler Verabreichung von Morphin beträgt ca. 20–40%.
• +Im Vergleich zu einer Morphinlösung beträgt die relative Bioverfügbarkeit von Morphin Tabletten retard (30 mg) nahezu 100%.
• +Die Resorption von Morphin nach Gabe von Morphin Tabletten retard wird durch die Nahrungsaufnahme nicht signifikant beeinflusst.
• +Durch das Retardsystem wird das Morphin kontrolliert und verzögert freigesetzt. Dadurch werden über längere Zeit wirksame Plasmaspiegel aufrechterhalten, die eine 2× tägliche Verabreichung ermöglichen.
• -Das Verteilungsvolumen von Morphin beträgt 3–4 l/kg. Die Proteinbindung im Plasma beträgt ca. 35%.
• +Das Verteilungsvolumen von Morphin beträgt 3-4 l/kg, die Plasmaproteinbindung ca. 35%.
• +Morphin tritt in die Plazenta über und lässt sich in der Muttermilch nachweisen.
• -Bei der Metabolisierung in der Leber wird Morphin vor allem in Morphin-3-Glukuronid (nicht analgetisch wirksam) umgewandelt. Weitere Metaboliten, die in geringerer Menge gebildet werden, sind Morphin-6-Glukuronid (stärker und länger wirksam als Morphin) und Normorphin.
• +Morphin wird vorwiegend in der Leber über die UGT2B7 zu Morphin-3-Glukuronid (M3G) (57%) und Morphin-6-Glukuronid (M6G) (10%) metabolisiert.
• +Die Metaboliten erreichen höhere Plasmakonzentrationen als Morphin (M3G/Morphin: 34; M6G/Morphin: 3,9). Die Plasmaproteinbildung von M3G und M6G ist mit 10% bzw. 15% gering.
• +M3G ist nicht analgetisch wirksam, M6G ist zweimal potenter und länger wirksam als Morphin. M6G ist hauptsächlich verantwortlich für die analgetische Wirksamkeit von Morphin.
• -Die Halbwertszeit von Morphin im Plasma beträgt 2–4 Stunden, die totale Plasma-Clearance 15–30 ml/min/kg. Die Ausscheidung von Morphin erfolgt über die Galle mit anschliessender Sekretion in den Intestinaltrakt. Dort werden die Konjugate hydrolysiert und das freie Morphin erneut resorbiert (enterohepatischer Kreislauf). Die finale Exkretion erfolgt neben der Galle (7–10% in den Fäzes) über die Nieren.
• +Die Eliminationshalbwertszeit von Morphin nach oraler und intravenöser Verabreichung beträgt 2-4 Stunden, die totale Plasma-Clearance 15–30 ml/min/kg. Die Elimination erfolgt hauptsächlich über die Nieren als Morphin-Glukuronide. Etwa 7–10% des verabreichten Morphins wird über die Galle mit den Fäzes ausgeschieden.
• +Pädiatrische Patienten
• +Bei Neugeborenen ist die Clearance stark vermindert mit Werten um 5 ml/kg/min. Die Morphin-Clearance von Kleinkindern zwischen dem 6. und 30. Lebensmonat erreicht Werte wie bei Erwachsenen. Das Verteilungsvolumen ist unabhängig vom Alter. In jedem Fall ist eine Dosistitration notwendig wegen hoher interindividueller Unterschiede.
• +Ältere Patienten
• -Bei Neugeborenen ist die Clearance stark vermindert mit Werten um 5 ml/kg/min. Die Morphin-Clearance von Kleinkindern zwischen dem 6. und 30. Lebensmonat erreicht Werte wie bei Erwachsenen. In jedem Fall ist eine Dosistitration notwendig wegen hoher interindividueller Unterschiede.
• +Leberfunktionsstörung
• +Patienten mit Leberzirrhose zeigen eine veränderte Morphin-Pharmakokinetik. So ist aufgrund einer verminderten Glukuronidierung und Clearance die Plasma-Halbwertszeit von Morphin verlängert. Ebenso ist im Plasma das Verhältnis von M3G und M6G zu Morphin erniedrigt, was auf eine verminderte metabolische Aktivität hinweist.
• +Nierenfunktionsstörung
• +Niereninsuffiziente Patienten zeigen eine veränderte Morphin-Pharmakokinetik. Die Plasma-AUC ist erhöht und die Clearance ist vermindert. Im Vergleich zu Nierengesunden kann es bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion ausserdem zu signifikant höheren Plasmakonzentrationen von M3G und M6G kommen.
• -Es liegen zur Mutagenität klar positive Befunde vor, die darauf hindeuten, dass Morphin klastogen wirkt und eine solche Wirkung auch auf Keimzellen ausübt. Aufgrund der Ergebnisse mehrerer Mutagenitätstests ist Morphin als mutagen wirkende Substanz anzusehen; eine derartige Wirkung muss auch im Menschen angenommen werden.
• +Mutagenität
• +Es liegen zur Mutagenität klar positive Befunde vor, die zeigen, dass Morphin klastogen wirkt und eine solche Wirkung auch auf Keimzellen ausübt. Aufgrund der Ergebnisse mehrerer Mutagenitätstests ist Morphin als mutagen wirkende Substanz anzusehen; eine derartige Wirkung muss auch im Menschen angenommen werden.
• +Karzinogenität
• +Reproduktionstoxizität
• +Eine Studie an weiblichen Ratten, welche intraperitoneal mit maternal toxischen Dosen von bis zu 15 mg/kg/Tag Morphin vor der Paarung, bis zu 30 mg/kg/Tag während und bis zu 40 mg/kg/Tag nach der Trächtigkeit behandelt wurden, zeigte eine deutlich verminderte Fertilität der weiblichen Ratten und eine erhöhte Rate an Totgeburten, Wachstumsverzögerung sowie Morphin-Entzugssymptome.
• +Männliche Nachkommen von mit Morphin behandelten Ratten oder Hamstern zeigten eine Verminderung von Wachstum, motorischer, Verhaltens- sowie sexueller Reifung und eine beeinträchtigte Fertilität (sehr stark verminderte Hodenfunktion und Suppression der Spermatogenese).
• +Durch hohe (maternal) toxische parenterale Dosen von Morphin wurden bei Nagetieren teratogene Effekte (an Skelett und Weichgeweben) beobachtet.
• +
• -August 2011.
• +April 2017.