• -·komplizierten und unkomplizierten, akuten und chronischen Infektionen der oberen und unteren Harnwege. Sofern Norfloxacin-empfindliche Bakterien die Ursache sind, gilt dies für Zystitis, Pyelitis, Zystopyelitis, Harnweginfekte bei urologischen Eingriffen, neurogener Blase und Nierensteinleiden;
• -·akuter bakterieller Gastroenteritis, verursacht durch empfindliche Keime;
• -·Gonokokken-Urethritis, -Zervicitis oder -Proktitis, verursacht durch Penicillinase- oder nicht Penicillinase-produzierende Neisseria gonorrhoeae.
• +·komplizierten und unkomplizierten, akute und chronische Infektionen der oberen und unteren Harnwege. Sofern Norfloxacin-empfindliche Bakterien die Ursache sind, gilt dies für Zystitis, Pyelitis, Zystopyelitis, Harnweginfekte bei urologischen Eingriffen, neurogener Blase und Nierensteinleiden;
• +Es wird nicht empfohlen, Norsol zur Behandlung der akuten oder chronischen Pyelonephritis einzusetzen, ausser wenn keine anderen Therapiealternativen vorhanden sind.
• +Bei unkomplizierten Infektionen sollte Norsol nur angewendet werden, wenn andere Antibiotika, die für die initiale Behandlung der jeweiligen Infektionen üblicherweise empfohlen werden, für ungeeignet erachtet werden oder wenn all diese versagt haben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +·akute bakterielle Gastroenteritis, verursacht durch empfindliche Keime;
• +·Gonokokken-Urethritis, -Zervicitis oder -Proktitis, verursacht durch Neisseria gonorrhoeae, unter der Bedingung dass Norfloxacin-resistente Neisseria gonorrhoeae ausgeschlossen werden konnten. Stämme von Neisseria gonorrhoeae, sind inzwischen in der Schweiz (Stand 2009) überwiegend gegen Norfloxacin resistent (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Norsol sollte zur Prophylaxe nur angewendet werden, wenn andere Antibiotika, die für die Prophylaxe üblicherweise empfohlen werden, für ungeeignet erachtet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -In Studien mit Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min/1,73 m², bei welchen eine Hämodialysebehandlung nicht erforderlich war, betrug die Plasmahalbwertszeit von Norfloxacin ungefähr 8 Stunden. Klinische Studien zeigten keinen Unterschied zwischen der Halbwertszeit von Norfloxacin bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 10 ml/min/1,73 m² und der Halbwertszeit bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 10-30 ml/min/1,73 m². Daher wird für diese Patienten eine Filmtablette à 400 mg pro Tag empfohlen. Bei dieser Dosierung übersteigt die Norfloxacin-Konzentration in den massgeblichen Geweben oder Körperflüssigkeiten die MHK der meisten auf den Wirkstoff empfindlichen Keime.
• +In Studien mit Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min/1,73 m², bei welchen eine Hämodialysebehandlung nicht erforderlich war, betrug die Plasmahalbwertszeit von Norfloxacin ungefähr 8 Stunden. Klinische Studien zeigten keinen Unterschied zwischen der Halbwertszeit von Norfloxacin bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 10 ml/min/1,73 m² und der Halbwertszeit bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 10–30 ml/min/1,73 m². Daher wird für diese Patienten eine Filmtablette à 400 mg pro Tag empfohlen. Bei dieser Dosierung übersteigt die Norfloxacin-Konzentration in den massgeblichen Geweben oder Körperflüssigkeiten die MHK der meisten auf den Wirkstoff empfindlichen Keime.
• -Norsol sollte zusammen mit einem Glas Wasser mindestens eine Stunde vor oder 2 Stunden nach dem Essen oder der Einnahme von Milch eingenommen werden. Falls gleichzeitig Multivitaminpräparate oder andere Präparate, die Eisen und/oder Zink enthalten, Antacida mit Magnesium- und/oder Aluminiumhydroxid oder Sucralfat sowie Didanosine (Videx) eingenommen werden, sollten diese mindestens 2 Stunden vor oder nach der Einnahme von Norsol eingenommen werden (vgl. auch Rubrik «Interaktionen»).
• +Norsol sollte zusammen mit einem Glas Wasser mindestens eine Stunde vor oder 2 Stunden nach dem Essen bzw. der Einnahme von Milch eingenommen werden. Falls gleichzeitig Multivitaminpräparate oder andere Präparate, die Calcium, Eisen und/oder Zink enthalten, Antacida mit Magnesium- und/oder Aluminiumhydroxid oder Sucralfat sowie Didanosine (Videx) eingenommen werden, sollten diese mindestens 2 Stunden vor oder nach der Einnahme von Norsol eingenommen werden (vgl. auch Rubrik «Interaktionen»).
• +Norfloxacin ist kontraindiziert bei Patienten mit anamnestisch bekannter Tendinitis oder Sehnenruptur im Zusammenhang mit einer Fluorochinolon-Therapie.
• +
• -Bei Patienten mit Konvulsionen oder anderen zu Krampfanfällen prädisponierenden Faktoren in der Anamnese sollte Norsol mit Vorsicht verwendet werden. Konvulsionen wurden selten bei Patienten unter Norsol beobachtet.
• -Unter Norsol wurde selten Tendinitis und/oder Sehnenruptur beobachtet, besonders bei gleichzeitiger Corticosteroidmedikation. Wenn ein Patient Symptome einer Tendinitis und/oder Ruptur entwickelt, sollte Norsol sofort abgesetzt werden und der Patient entsprechend behandelt werden.
• +Fluorochinolone, einschliesslich Norsol, können zu schwerwiegenden, potenziell irreversiblen, unerwünschten Wirkungen verschiedener Organsysteme führen und zusammen bei einem Patienten auftreten. Häufig beobachtete unerwünschte Wirkungen sind Tendinitis und Sehnenrupturen, Arthralgien, Effekte auf das periphere sowie zentrale Nervensystem. Die Symptome können innerhalb von Stunden nach Einnahme von Norsol auftreten. Diese unerwünschten Wirkungen können bei Patienten jeden Alters sowie bei Patienten ohne Risikofaktoren auftreten.
• +Bei ersten Anzeichen oder Symptomen einer schwerwiegenden unerwünschten Wirkung sollte Norsol sofort abgesetzt werden. Die Anwendung von Norsol bei Patienten, die unter Fluorochinolonen schwerwiegende unerwünschte Wirkungen hatten, ist zu vermeiden.
• +Zentrales Nervensystem
• +Bei Patienten, die mit Fluorochinolonen einschliesslich Norfloxacin behandelt wurden, wurde ein erhöhtes Risiko zentralnervöser unerwünschter Wirkungen, welche bereits nach der ersten Gabe auftreten können, beobachtet wie Krampfanfälle, erhöhter Hirndruck (einschliesslich Pseudotumor cerebri), Tremor, toxische Psychose.
• +Fluorochinolone wie Norfloxacin können Krampfanfälle auslösen oder die Krampfschwelle herabsetzen. Falls Krampfanfälle auftreten sollte die Behandlung mit Norsol unterbrochen werden. Bei Epileptikern und Patienten mit anderer Vorschädigung des Zentralnervensystems (z.B. erniedrigte Krampfschwelle, Krampfanfälle in der Vorgeschichte, verringerte Hirndurchblutung, Veränderung in der Gehirnstruktur oder Schlaganfall) ist Norsol nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung anzuwenden, da diese Patienten wegen möglicher zentralnervöser Nebenwirkungen gefährdet sind.
• +Bereits nach der ersten Gabe von Fluorochinolonen wie Norfloxacin können auch psychiatrische Reaktionen auftreten (Nervosität, Agitation, Schlaflosigkeit, Angstzustände, Albträume, paranoide Gedanken, Verwirrtheit, Tremor, Halluzinationen und Depressionen). In sehr seltenen Fällen wurde beobachtet, dass sich eine Depression oder psychotische Reaktionen gesteigert haben, so dass es zu Suizidgedanken oder selbstgefährdendem Verhalten wie Suizidversuchen kam (vgl. Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Auftreten solcher Reaktionen muss Norsol abgesetzt werden und es sind angemessene Massnahmen zu ergreifen. Beim Einsatz von Norsol bei psychotischen Patienten oder bei Patienten mit einer Historie psychiatrischer Erkrankungen ist Vorsicht angeraten.
• +Tendinitis und Sehnenrupturen
• +Sehnenentzündungen und Sehnenrupturen – vorwiegend bei der Achillessehne- können unter der Behandlung mit Fluorochinolonen einschliesslich Norfloxacin auftreten. Diese unerwünschte Wirkung kann innerhalb von 48 Stunden nach Beginn der Behandlung beidseitig auftreten, möglicherweise auch noch mehrere Monate nach Ende der Behandlung. Das Risiko einer Tendinitis oder einer Sehnenruptur ist bei Patienten über 60 Jahre und bei gleichzeitiger Gabe von Kortikosteroiden erhöht. Die Tagesdosis sollte bei älteren Patienten entsprechend der Kreatinin-Clearance angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Daher sind diese Patienten nach Verordnung von Norfloxacin engmaschig zu überwachen.
• +Bei Verdacht auf Tendinitis ist die Behandlung mit Norsol unverzüglich abzubrechen und eine entsprechende Therapie (z.B. Immobilisation) der betroffenen Sehne(n) einzuleiten.
• -Einige Chinolone werden mit der Verlängerung des QT-Intervalls des EKGs und mit seltenen Fällen von Arrhythmie in Verbindung gebracht. Während Postmarketing Beobachtung wurden sehr selten über Fälle von Torsade de Pointes bei Patienten, die Norfloxacin einnahmen, berichtet. Diese Berichte betrafen meistens Patienten, die andere Erkrankungen hatten und eine Verbindung mit Norfloxacin konnte nicht bestätigt werden. Bei Arzneimitteln, die eine Verlängerung des QT Intervalls verursachen, kann das Risiko von Arrhythmien gesenkt werden, wenn bei Hypokaliämie, signifikanter Bradykardie oder gleichzeitiger Behandlung mit einem Antiarrhythmikum der Klasse IA oder III auf die Anwendung verzichtet wird. Chinolone sollten bei Patienten die Cisaprid, Erythromycin, Antipsychotika, trizyklische Antidepressiva einnehmen oder eine QT-Verlängerung in der persönlichen oder Familienanamnese haben, mit Vorsicht verwendet werden.
• -Colitis pseudomembranacea wurde unter fast allen antibakteriellen Behandlungen einschliesslich Norsol beobachtet, wobei der Schweregrad von leicht bis lebensbedrohend variieren kann. Bei Patienten, die nach Behandlung mit Antibiotika eine Diarrhö entwickeln, sollte diese Diagnose berücksichtigt werden. Studien weisen darauf hin, dass ein Toxin von Clostridium difficile die Hauptursache von antibiotika-assozierter Colitis ist. Wenn Verdacht auf eine Clostridium difficile assozierte Diarrhö (CDAD) besteht oder bestätigt wurde, sollten Antibiotika, welche nicht gegen C. difficile wirksam sind, abgesetzt und sofort eine geeignete Behandlung eingeleitet werden. Peristaltik hemmende Arzneimittel sind in diesem Fall kontraindiziert.
• +Einige Chinolone werden mit der Verlängerung des QT-Intervalls des EKGs und mit seltenen Fällen von Arrhythmie in Verbindung gebracht. Während Postmarketing Beobachtung wurden sehr selten über Fälle von Torsade de Pointes bei Patienten, die Norfloxacin einnahmen, berichtet. Diese Berichte betrafen meistens Patienten, die andere Erkrankungen hatten und eine Verbindung mit Norfloxacin konnte nicht bestätigt werden. Bei Arzneimitteln, die eine Verlängerung des QT Intervalls verursachen, kann das Risiko von Arrhythmien gesenkt werden, wenn bei unkorrigierten Störungen des Elektrolythaushaltes (z.B. Hypokaliämie, Hypomagnesämie), angeborenem Long-QT Syndrom, Herzerkrankungen (z.B. Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, signifikanter Bradykardie) oder gleichzeitiger Behandlung mit einem Antiarrhythmikum der Klasse IA oder III auf die Anwendung verzichtet wird. Chinolone sollten bei Patienten die Cisaprid, Erythromycin, Antipsychotika, trizyklische Antidepressiva einnehmen oder eine QT-Verlängerung in der persönlichen oder Familienanamnese haben, mit Vorsicht verwendet werden. Ältere Personen sowie Frauen haben ein erhöhtes Risiko für eine QT-Verlängerung.
• +Colitis pseudomembranacea wurde unter fast allen antibakteriellen Behandlungen einschliesslich Norsol beobachtet, wobei der Schweregrad von leicht bis lebensbedrohend variieren kann. Bei Patienten, die nach Behandlung mit Antibiotika eine Diarrhö entwickeln, sollte diese Diagnose berücksichtigt werden. Studien weisen darauf hin, dass ein Toxin von Clostridium difficile die Hauptursache von antibiotika-assoziierter Colitis ist. Wenn Verdacht auf eine Clostridium difficile assoziierte Diarrhö (CDAD) besteht oder bestätigt wurde, sollten Antibiotika, welche nicht gegen C. difficile wirksam sind, abgesetzt und sofort eine geeignete Behandlung eingeleitet werden. Peristaltik hemmende Arzneimittel sind in diesem Fall kontraindiziert.
• +Es wurde über schwerwiegende und gelegentlich auch letale Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktische Reaktionen) berichtet, manche traten nach der ersten Dosis auf. In diesen Fällen ist Norsol sofort abzusetzen und eine ärztliche Behandlung ist erforderlich.
• +
• -Periphere Neuropathie: Berichten zufolge sind bei Patienten, die Fluorochinolonen (darunter Norfloxacin) erhalten haben, Fälle von sensorischer bzw. sensomotorischer peripherer Neuropathie aufgetreten, wobei sich derartige Neuropathien rasch manifestieren können. Zeigt ein Patient Neuropathie-artige Symptome, muss Norsol Sandoz abgesetzt werden. Dadurch kann das mögliche Risiko für die Herausbildung eines irreversiblen Zustands verringert werden.
• +Periphere Neuropathie
• +Bei Patienten, die mit Fluorochinolonen einschliesslich Norfloxacin behandelt wurden, wurden Fälle sensorischer oder sensorimetrischer Polyneuropathien berichtet, die mit Parästhesie, Hypästhesie, Dysästhesie oder Schwächegefühl einhergehen können. Derartige Neuropathien können sich rasch manifestieren. Patienten, die mit Norsol behandelt werden, sollten instruiert werden, beim Auftreten von neuropathischen Symptomen wie Schmerzen, Brennen, Kribbeln, Taubheitsgefühl oder Schwächegefühl die Behandlung abzubrechen.
• +Dadurch kann das mögliche Risiko für die Herausbildung eines irreversiblen Nervenschadens verringert werden.
• +Werden Sehstörungen oder sonstige Nebenwirkungen am Auge beobachtet, sollte umgehend ein Augenarzt konsultiert werden.
• +
• -Für Quinolone, einschliesslich Norfloxacin, wurde in vitro gezeigt, dass sie CYP1A2 hemmen. Die gleichzeitige Verwendung von Arzneimitteln, die durch CYP1A2 metabolisiert werden (z.B. Coffein, Clozapin, Olanzapin, Ropinirol, Tacrin, Theophyllin, Tizanidin), kann zu erhöhten Substratkonzentrationen führen, wenn das Arzneimittel in normalen Dosen gegeben wird. Patienten, die eines dieser Arzneimittel zusammen mit Norfloxacin einnehmen, sollten sorgfältig überwacht werden.
• +Für Chinolone, einschliesslich Norfloxacin, wurde in vitro gezeigt, dass sie CYP1A2 hemmen. Die gleichzeitige Verwendung von Arzneimitteln, die durch CYP1A2 metabolisiert werden (z.B. Coffein, Clozapin, Olanzapin, Ropinirol, Tacrin, Theophyllin, Tizanidin), kann zu erhöhten Substratkonzentrationen führen mit dem erhöhten Risiko für eine Toxizität, wenn das Arzneimittel in normalen Dosen gegeben wird. Patienten, die eines dieser Arzneimittel zusammen mit Norfloxacin einnehmen, sollten sorgfältig überwacht werden.
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Cyclosporin mit Norfloxacin wurden erhöhte Cyclosporin-Serumspiegel beobachtet. Daher sollten bei gleichzeitigem Einsatz von Cyclosporin und Norfloxacin die Cyclosporinspiegel überwacht werden und die Cyclosporindosis entsprechend angepasst werden.
• -Chinolone, einschliesslich Norfloxacin, können den Effekt oraler Antikoagulantien, einschliesslich Warfarin und seinen Derivaten sowie Fluindione oder ähnliche Substanzen verstärken.
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung dieser Produkte mit Norsol sollte die Prothrombinzeit, oder andere geeignete Koagulationstests, engmaschig überwacht werden.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Chinolonen wie Norfloxacin mit Glyburid (einem Sulfonylharnstoffderivat) führte in seltenen Fällen zu schwerwiegender Hypoglykämie. Deshalb wird empfohlen, die Blutzuckerwerte zu überwachen, wenn diese Arzneimittel zusammen verabreicht werden.
• -Multivitamine, Eisen oder zinkhaltige Produkte, Antazida oder Sucralfat sollten nicht gleichzeitig mit Norsol verabreicht werden, sondern in einem Abstand von mindestens 2 Stunden, da sie mit der Absorption von Norfloxacin interferieren können, was zu geringeren Serum- und Urinkonzentrationen von Norsol führen kann.
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung von Ciclosporin mit Norfloxacin wurden erhöhte Ciclosporin-Serumspiegel beobachtet. Daher sollten bei gleichzeitigem Einsatz von Ciclosporin und Norfloxacin die Ciclosporinspiegel überwacht werden und die Ciclosporindosis entsprechend angepasst werden.
• +Chinolone, einschliesslich Norfloxacin, können den Effekt oraler Antikoagulantien, einschliesslich Warfarin und seinen Derivaten sowie Fluindione oder ähnliche Substanzen verstärken. Bei gleichzeitiger Verabreichung dieser Produkte mit Norsol sollte die Prothrombinzeit, oder andere geeignete Koagulationstests, engmaschig überwacht werden.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Chinolonen wie Norfloxacin mit Glibenclamid (einem Sulfonylharnstoffderivat) führte in seltenen Fällen zu schwerwiegender Hypoglykämie. Deshalb wird empfohlen, die Blutzuckerwerte zu überwachen, wenn diese Arzneimittel zusammen verabreicht werden.
• +Multivitamine, Calcium, Eisen oder zinkhaltige Produkte, Antazida oder Sucralfat sollten nicht gleichzeitig mit Norsol verabreicht werden, sondern in einem Abstand von mindestens 2 Stunden, da sie mit der Absorption von Norfloxacin interferieren können, was zu geringeren Serum- und Urinkonzentrationen von Norsol führen kann.
• +Bei kombinierter Gabe von Norfloxacin und Metronidazol wurde bei gesunden Freiwilligen eine verminderte Bioverfügbarkeit von Mycophenolsäure beobachtet.
• +Norfloxacin sollte nur unter Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die bekannte Risikofaktoren für eine Verlängerung des QT-Intervalls aufweisen (z.B. Antiarrhythmika der Klasse IA und III, trizyklische Antidepressiva, Makrolide, Antipsychotika).
• +
• -Norsol wurde bei ca. 2900 Patienten in klinischen Studien auf Sicherheit untersucht.
• +Norfloxacin wurde bei ca. 2900 Patienten in klinischen Studien auf Sicherheit untersucht.
• -Häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10‘000, <1/1000), sehr selten (<1/10‘000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Infektionen und Infestationen
• +Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Störungen des Immunsystems
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Psychiatrische Störungen
• -Gelegentlich: Depressionen, Schlafstörungen, Nervosität, Ängstlichkeit.
• -Selten: Desorientiertheit, Reizbarkeit, Euphorie, Halluzinationen, psychische Störungen, Verwirrtheit, psychotische Reaktionen.
• -Störungen des Nervensystems
• +Selten: Hyperglykämie, Hypoglykämie
• +Psychiatrische Erkrankungen
• +Gelegentlich: Depressionen (bis hin zu selbstgefährdendem Verhalten wie Suizidgedanken und Suizid oder Suizidversuch), Schlafstörungen, Nervosität, Ängstlichkeit.
• +Selten: Desorientiertheit, Reizbarkeit, Euphorie, Halluzinationen, psychische Störungen, Verwirrtheit, psychotische Reaktionen (bis hin zu selbstgefährdendem Verhalten wie Suizidgedanken und Suizid oder Suizidversuch).
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Augenleiden
• +Augenerkrankungen
• -Häufigkeit nicht bekannt: Ablatio retinae.
• -Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs
• +nicht bekannt: Ablatio retinae.
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Gastrointestinale Störungen
• +Herzerkrankungen
• +nicht bekannt: ventrikuläre Arrhythmien und Torsades de Pointes (vorwiegend berichtet bei Patienten mit Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung), EKG QT-Verlängerung.
• +Gefässerkrankungen
• +Selten: Petechien, Bluterguss, Papeln mit Vaskulitis.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Funktionsstörungen der Leber und der Galle
• +Affektionen der Leber und der Gallenblase
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufigkeit nicht bekannt: leukozytoklastische Vaskulitis, arzneimittelbedingter Hautausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS Syndrom).
• -Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen)
• +Nicht bekannt: leukozytoklastische Vaskulitis, arzneimittelbedingter Hautausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS Syndrom).
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr selten: Tendinitis, Sehnenruptur.
• -Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
• +Sehr selten: Tendinitis, Sehnenruptur, Muskelschwäche.
• +Nicht bekannt: Gelenkschwellung
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Norsol (Norfloxacin) ist ein Chinolincarboxylsäurederivat mit antibakterieller Wirkung zur oralen Verabreichung.
• -Norfloxacin besitzt im aeroben Bereich ein antibakterielles in-vitro-Wirkungsspektrum gegen grampositive und gramnegative Erreger.
• -Norfloxacin hemmt die bakterielle Desoxyribonukleinsäuresynthese und wirkt bakterizid. Auf molekularer Ebene wurden Norfloxacin in Zellen von Escherichia coli drei spezifische Vorgänge zugeordnet:
• -1.Hemmung der ATP-abhängigen und DNS-Gyrase-katalysierten DNS Aufwicklungsreaktion.
• -2.Hemmung der Auflockerung aufgewickelter DNS.
• -3.Begünstigung des Bruchs von Doppelstrang-DNS.
• +Norsol (Norfloxacin) ist ein Chinolincarboxylsäurederivat mit antibakterieller Wirkung zur oralen Verabreichung. Norfloxacin besitzt im aeroben Bereich ein antibakterielles in-vitro-Wirkungsspektrum gegen grampositive und gramnegative Erreger.
• +Norfloxacin wirkt bakterizid. Der Wirkungsmechanismus von Norfloxacin beruht auf einer Störung der DNS-Synthese durch Hemmung der bakteriellen Topoisomerase II (Gyrase) und Topoisomerase IV.
• +Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von dem Quotienten aus Serumspitzenspiegel (Cmax) und der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers bzw. von dem Quoti-enten aus AUC (Area under the curve, Fläche unterhalb der Konzentrations-Zeit-Kurve) und der MHK des Erregers ab.
• -Durch Spontanmutation bedingte Resistenz gegen Norfloxacin wird selten beobachtet (Grössenordnung 10-12 bis 10-9).
• -Resistenz im Verlaufe der Behandlung mit Norfloxacin trat bei weniger als 1% der Patienten auf; Mikroorganismen, die am ehesten resistenzanfällig sind:
• -Pseudomonas aeruginosa;
• -Klebsiella pneumoniae;
• -Acinetobacter spp;
• -Enterokokken;
• -Staph. aureus (Methicillin-resistent).
• +Eine Resistenz gegenüber Norfloxacin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:
• +·Veränderung der Zielstrukturen: Der häufigste Resistenzmechanismus gegenüber Norfloxacin und anderen Fluorchinolonen besteht in Veränderungen der Topoisomera-se II oder IV als Folge einer Mutation.
• +·Andere Resistenzmechanismen führen zu einer Erniedrigung der Konzentration von Fluorchinolonen am Wirkort. Hierfür verantwortlich sind eine verminderte Penetration in die Zelle aufgrund einer verringerten Bildung von Porinen oder eine erhöhte Aus-schleusung aus der Zelle durch Effluxpumpen.
• +·Übertragbare, plasmidkodierte Resistenz wurde bei Escherichia coli, Klebsiella spp. und anderen Enterobacteriaceae beobachtet.
• +Es besteht partielle oder vollständige Kreuzresistenz von Norfloxacin mit anderen Fluorochinolonen.
• -Das Vorkommen von Resistenzen kann bei bestimmten Spezies geographisch schwanken und sich mit der Zeit verändern, weshalb lokale Resistenzdaten wünschenswert sind, insbesondere bei der Behandlung schwerer Infektionen. Die unten stehende Tabelle kann nur einen Anhalt für die Wahrscheinlichkeit geben, ob die Mikroorganismen Norfloxacin-sensibel sein werden oder nicht.
• -Tabelle 1. Empfindliche Organismen*
• - Zahl der Isolate Bereich (mg/l) Mittlere MHK 90 (mg/l)
• - Min Max
• -Aeromonas hydrophila 83 ≤0,015 >32 0,5
• -Citrobacter freundii 210 0,03 >32 8
• -Enterobacter aerogenes 204 0,03 >32 >32
• -Enterobacter cloacae 238 ≤0,015 >32 8
• -Enterococcus faecalis 242 0,5 >32 >32
• -Escherichia coli 258 ≤0,015 >32 >32
• -Escherichia coli ESBL + 19 0,06 >32 >32
• -Escherichia coli ESBL – 239 ≤0,015 >32 >32
• -Haemophilus influenzae 214 ≤0,015 16 0,06
• -Haemophilus parainfluenzae 132 ≤0,015 1 0,12
• -Klebsiella oxytoca 236 0,03 >32 4
• -Klebsiella pneumoniae 236 ≤0,015 >32 16
• -Klebsiella pneumoniae ESBL + 29 0,06 >32 >32
• -Klebsiella pneumoniae ESBL – 207 ≤0,015 >32 1
• -Morganella morganii 211 ≤0,015 >32 32
• -Neisseria gonorrhoeae 32 0,015 >4 1
• -Proteus mirabilis 240 0,03 >32 16
• -Proteus vulgaris 191 ≤0,015 16 0,12
• -Providencia rettgeri 75 0,03 32 0,25
• -Providencia stuartii 102 ≤0,015 >32 >32
• -Pseudomonas aeruginosa 242 0,03 >32 >32
• -Salmonella spp. 205 0,03 2 0,5
• -Serratia marcescens 225 0,03 >32 8
• -Shigella spp. 106 0,03 16 0,25
• -Staphylococcus aureus 256 0,12 >32 2
• -Staphylococcus epidermidis 145 ≤0,015 >32 16
• -Staphylococcus saprophyticus 118 0,25 32 2
• -Staphylococcus agalactiae 232 0,12 >32 8
• +Das Vorkommen von Resistenzen kann bei bestimmten Spezies geographisch schwanken und sich mit der Zeit verändern, weshalb lokale Resistenzdaten wünschenswert sind, insbesondere bei der Behandlung schwerer Infektionen.
• +Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Norfloxacin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Norfloxacin anzustreben.
• +Die Testung von Norfloxacin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:
• +EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte
• +Erreger Sensibel Resistent
• +Enterobacteriaceae ≤0,5 mg/l >1 mg/l
• +Nicht speziesspezifische Grenzwerte1)* ≤0,5 mg/l1) >1 mg/l1)
• -* Daten der in-vitro Empfindlichkeitsprüfung von einer EU Surveillance Studie, bei welcher in 13 europäischen Ländern von September 2004 bis März 2006 Mikroorganismen gesammelt wurden.
• +1) Grenzwerte beziehen sich auf eine orale Dosis von 400 mg × 2
• +* Basieren hauptsächlich auf der Serumpharmakokinetik
• -Empfindlichkeitsprüfung
• -Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (früher NCCLS) – Methoden zur Empfindlichkeitsprüfung
• -Tests zur Empfindlichkeitsprüfung
• -Sofern verfügbar, sollten dem Arzt resp. der Ärztin die Ergebnisse von in-vitro Empfindlichkeitsprüfungen in Form von periodischen Berichten zur Verfügung gestellt werden, welche das Empfindlichkeitsprofil von nosokomialen und ambulant erworbenen Pathogenen beschreiben. Diese Berichte sollten dem Arzt resp. der Ärztin helfen, die wirksamste antimikrobielle Substanz auszuwählen.
• -Dilutionstests
• -Zur Bestimmung der minimalen antibiotischen Hemmkonzentrationen (MHK) werden quantitative Methoden verwendet. Diese MHK erlauben die Einschätzung der Empfindlichkeit von Bakterien gegenüber antimikrobiellen Substanzen. Die MHK-Werte sollten mit einer Standardmethode bestimmt werden. Standardmethoden basieren auf einem Dilutionstest1 (Bouillon oder Agar) oder äquivalenten Tests mit Standard-Inoculum-Konzentrationen und Standardkonzentrationen von Norfloxacin Pulver. Die MHK-Werte sollten entsprechend der in Tabelle 2 dargestellten Kriterien interpretiert werden.
• -Diffusionstests
• -Quantitative Methoden basierend auf der Messung von Zonendurchmessern ergeben ebenfalls reproduzierbare Angaben zur Empfindlichkeit der Bakterien gegenüber antibakteriellen Substanzen. Eine dieser Standardmethoden2 erfordert die Verwendung von Standard-Inoculum-Konzentrationen. Bei dieser Methode werden Papier-Disks, welche mit 10 µg Norfloxacin imprägniert sind, verwendet, um die Empfindlichkeit von Mikroorganismen gegenüber Norfloxacin zu untersuchen. Die Kriterien zur Interpretation der Disk-Diffusion sind in Tabelle 2 dargestellt.
• -Anaerobe Methoden
• -Für Anaerobier kann die Empfindlichkeit gegenüber Norfloxacin in Form von MHKs mit einer Standardtestmethode3, 4 ermittelt werden. Die erhaltenen MHK-Werte sollten anhand der in Tabelle 2 dargestellten Kriterien interpretiert werden.
• -1 Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (Formerly NCCLS). Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically. Seventh Edition. Approved Standard CLSI Document M7-A7. CLSI, Wayne, PA, January 2006.
• -2 Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (Formerly NCCLS). Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests. Ninth Edition. Approved Standard, CLSI Document M2-A9. CLSI, Wayne, PA, January 2006.
• -3 Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (Formerly NCCLS). Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria-Sixth Edition. Approved Standard, CLSI Document M11-A6. CLSI, Wayne, PA, January 2004.
• -4 Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (Formerly NCCLS). Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic bacteria: Informational Supplement. Approved Standard, CLSI Document M100-S16. CLSI, Wayne, PA, January 2006.
• -Tabelle 2. CLSI Kriterien zur Interpretation der Empfindlichkeit gegenüber Norfloxacin
• - Dilutionstest (MHK in µg/ml) Disk-Diffusionstest (Zonendurchmesser in mm)
• -Pathogen S I R S I R
• -Aerobier und fakultative Aerobier (andere als Streptococcus spp. und Haemophilus spp.) ≤4 8 ≥16 ≥17 13–16 ≤12
• -Enterococcus spp. ≤4 8 ≥16 ≥17 13–16 ≤12
• -Streptococcus pneumoniae – – – – – –
• -Streptococcus spp. (nur beta-hämolytische) – – – – – –
• -Haemophilus spp. – – – – – –
• -Anaerobier – – – – – –
• +Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und -studien (Stand: Dezember 2013):
• +Üblicherweise empfindliche Spezies:
• +Aerobe Gram-positive Mikroorganismen
• +Staphylococcus saprophyticus °
• +Aerobe Gram-negative Mikroorganismen
• +Enterobacter aerogenes°
• +Enterobacter cloacae
• +Morganella morganii
• +Proteus vulgaris°
• +Salmonella enterica (Enteritis-Salmonellen)
• +Serratia marcescens°
• +Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können:
• +Aerobe Gram-positive Mikroorganismen
• +Enterococcus faecalis$
• +Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel)
• +Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent)+
• +Aerobe Gram-negative Mikroorganismen
• +Campylobacter jejuni$
• +Citrobacter freundii
• +Escherichia coli
• +Klebsiella oxytoca
• +Klebsiella pneumoniae
• +Neisseria gonorrhoeae
• +Proteus mirabilis
• +Pseudomonas aeruginosa
• +Von Natur aus resistente Spezies:
• +Aerobe Gram-positive Mikroorganismen
• +Enterococcus faecium
• +Streptococcus agalactiae
• +Aerobe Gram-negative Mikroorganismen
• +Stenotrophomonas maltophilia
• +Anaerobe Mikroorganismen
• +Clostridium difficile
• +Andere Mikroorganismen
• +Chlamydia trachomatis
• +Mycoplasma hominis
• +Ureaplasma urealyticum
• -Eine Beurteilung als «empfindlich» bedeutet, dass es wahrscheinlich ist, dass das Pathogen gehemmt wird, wenn das Antibiotikum die üblichen Konzentrationen im Blut erreicht. Eine Beurteilung als «intermediär empfindlich» bedeutet, dass das Resultat nicht eindeutig ist und der Test wiederholt werden sollte, wenn der Mikroorganismus nicht vollständig empfindlich ist auf alternative, aus klinischer Sicht mögliche Arzneimittel. Diese Kategorie schliesst die Möglichkeit einer Anwendung bei Infektionen in Körperbereichen, wo sich das Arzneimittel physiologischerweise anreichert oder bei Situationen, wo hohe Arzneimitteldosierungen verwendet werden können, mit ein. Diese Kategorie bildet auch einen Pufferbereich, in welchem verhindert wird, dass kleine unkontrollierte technische Faktoren grössere Abweichungen in der Interpretation verursachen. Eine Beurteilung als «resistent» bedeutet, dass es nicht wahrscheinlich ist, dass das Pathogen gehemmt wird, wenn das Antibiotikum die üblichen Konzentrationen im Blut erreicht; in diesen Fällen sollten andere Behandlungen gewählt werden.
• -Qualitätskontrolle
• -Standardisierte Empfindlichkeitsprüfungen setzen die Verwendung von Mikroorganismen voraus, welche für die Qualitätskontrolle bestimmt sind, um die technischen Aspekte des Prüfverfahrens zu kontrollieren. Standart Norfloxacin Pulver sollte die folgenden, in Tabelle 3 angegebenen Wertebereiche ergeben. Mikroorganismen zur Qualitätskontrolle (QC Stämme) sind spezifische Stämme von Organismen mit intrinsischen biologischen Eigenschaften. QC Stämme sind sehr stabil, wodurch sie ein einheitliches und reproduzierbares Empfindlichkeitsmuster ergeben. Die spezifischen Stämme, welche für die mikrobiologische Qualitätskontrolle verwendet werden, sind klinisch nicht von Bedeutung.
• -Tabelle 3. Akzeptierbare Bereiche zur Qualitätskontrolle für Norfloxacin
• -QC Stamm ATCC Dilutionstest (MHK in µg/ml) Disk-Diffusionstest (Zonendurchmesser in mm)
• -Enterococcus faecalis 29212 2–8 NA
• -Staphylococcus aureus 29213 0,5–2 NA
• -Staphylococcus aureus 25923 NA 17–28
• -Streptococcus pneumoniae¹ 49619 2–8 15–21
• -Escherichia coli 25922 0,03–0,12 28–35
• -Pseudomonas aeruginosa 27853 1–4 22–29
• -
• -1 Diese Qualitätskontrollbereiche sind anwendbar für Streptococcus pneumoniae ATCC 49619, mittels Bouillon-Mikrodilutionstest untersucht, unter Verwendung von cationen-adjustierter Mueller-Hinton Bouillon mit 2 bis 5% lysiertem Pferdeblut, inokuliert mit einer Direkt-Kolonie-Suspension und inkubiert in einer Umgebungstemperatur von 35 °C für 20-24 Stunden.
• -Europäisches Kommittee zur antimikrobiellen Empfindlichkeitsprüfung (EUCAST)
• -Grenzwerte
• -Die EUCAST MHK-Grenzwerte für Norfloxacin zur Unterscheidung von empfindlichen (E) und resistenten (R) Pathogenen sind wie folgt:
• -Enterobacteriaceae: E ≤0,5 mcg/ml, R >1 mcg/ml.
• +Die angegebenen Kategorisierungen basieren z. T. auf Daten zu Ciprofloxacin.
• +° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.
• ++ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50%.
• +$ Die natürliche Empfindlichkeit der meisten Isolate liegt im intermediären Bereich.
• +& Bei Isolaten von Patientinnen mit unkomplizierter Cystitis beträgt die Resistenzrate <10%, sonst ≥10%.
• -Die durchschnittliche Serumhalbwertszeit beträgt 3-4 Stunden und ist dosisunabhängig.
• +Die durchschnittliche Serumhalbwertszeit beträgt 3–4 Stunden und ist dosisunabhängig.
• -Nach einer Einzeldosis zu 400 mg erreichen die Konzentrationen im Urin bei gesunden Freiwilligen nach 2-3 Stunden 200 µg/ml oder mehr, und die Werte lagen während mindestens 12 Stunden über 30 µg/ml. In den ersten 24 Stunden werden 33-48% einer Dosis im Urin wiedergefunden.
• +Nach einer Einzeldosis zu 400 mg erreichen die Konzentrationen im Urin bei gesunden Freiwilligen nach 2-3 Stunden 200 µg/ml oder mehr, und die Werte lagen während mindestens 12 Stunden über 30 µg/ml. In den ersten 24 Stunden werden 33–48% einer Dosis im Urin wiedergefunden.
• -Normalabweichungen von Laborwerten wurden während der klinischen Prüfungen selten beobachtet. Es wurde lediglich – mit einer Inzidenz von weniger als 0,3% – über Leukopenie, Eosinophilie, Neutropenie, Thrombozytopenie, erhöhte Transaminasen berichtet.
• +Normalabweichungen von Laborwerten wurden während der klinischen Prüfungen selten beobachtet.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «Exp.» angegebenen Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» angegebenen Datum verwendet werden.
• -Das Arzneimittel in der Originalverpackung, bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +In der Originalverpackung, bei Raumtemperatur (15–25 °C) und ausser Reichweite von Kindern lagern.
• -Filmtabletten: 6, 14 und 42. [A]
• +Norsol 400 mg Filmtabletten: 6, 14 und 42. [A]
• -Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch.
• -Domizil
• -Rotkreuz.
• +Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.
• -Januar 2014.
• +Januar 2017.