• -Wirkstoffe: Valsartanum, Hydrochlorothiazidum.
• -Hilfsstoffe: Excip. pro compr. obduct.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Co-Diovan 80/12.5
• -Filmtabletten zu 80 mg Valsartanum und 12.5 mg Hydrochlorothiazidum.
• -Ovale, leicht konvexe, nicht teilbare, blass orange Filmtabletten. Auf der einen Seite ist HGH und auf der anderen Seite CG eingeprägt.
• -Co-Diovan 160/12.5
• -Filmtabletten zu 160 mg Valsartanum und 12.5 mg Hydrochlorothiazidum.
• -Ovale, leicht konvexe, nicht teilbare, dunkelrote Filmtabletten. Auf der einen Seite ist HHH und auf der anderen Seite CG eingeprägt.
• -Co-Diovan 160/25
• -Filmtabletten zu 160 mg Valsartanum und 25 mg Hydrochlorothiazidum.
• -Ovale, leicht konvexe, nicht teilbare, braun-orange Filmtabletten. Auf der einen Seite ist HXH und auf der anderen Seite NVR eingeprägt.
• +Wirkstoffe
• +Valsartanum, Hydrochlorothiazidum.
• +Hilfsstoffe
• +Excip. pro compr. obduct.
• -Anwendung bei älteren Patienten (über 65 Jahren)
• -Co-Diovan kann unabhängig vom Alter angewendet werden.
• -Anwendung bei eingeschränkter Nierenfunktion
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann eine Dosisreduktion erforderlich sein. Wegen des Wirkstoffes Hydrochlorothiazid ist Co-Diovan bei Patienten mit Anurie kontraindiziert (s. «Kontraindikationen») und sollte bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR <30 ml/min) mit besonderer Vorsicht angewendet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Für die Anwendung bei terminaler Niereninsuffizienz (GFR <10 ml/min) oder Dialysebehandlung liegen keine Erfahrungen für die Anwendung von Valsartan vor.
• -Anwendung bei eingeschränkter Leberfunktion
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Co-Diovan in der Behandlung von Kindern und Jugendlichen unterhalb von 18 Jahren wurde nicht überprüft.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann eine Dosisreduktion erforderlich sein. Wegen des Wirkstoffes Hydrochlorothiazid ist Co-Diovan bei Patienten mit Anurie kontraindiziert (s. «Kontraindikationen») und sollte bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR <30 ml/min) mit besonderer Vorsicht angewendet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Für die Anwendung bei terminaler Niereninsuffizienz (GFR<10ml/min) oder Dialysebehandlung liegen keine Erfahrungen für die Anwendung von Valsartan vor.
• +Ältere Patienten
• +Co-Diovan kann unabhängig vom Alter angewendet werden.
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Co-Diovan bei Patienten unter 18 Jahren ist nicht gezeigt.
• -·Gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-Rezeptorantagonisten (ARB) – einschliesslich Co-Diovan – oder von Angiotensin-Konversionsenzym-Hemmern (ACEI) mit Aliskiren bei Patienten mit Diabetes Mellitus (Typ 1 und Typ 2) sowie Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min) (s. Rubrik «Interaktionen», Unterabschnitt «Duale Blockade des RAAS»).
• +·Gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-Rezeptorantagonisten (ARB) – einschliesslich Co-Diovan – oder von Angiotensin-Konversionsenzym-Hemmern (ACEI) mit Aliskiren bei Patienten mit Diabetes Mellitus (Typ 1 und Typ 2) sowie Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min) (s. Rubrik «Interaktionen», Unterabschnitt «Duale Blockade des RAAS»).
• -Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Bei schwer eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <30 ml/min) können Thiaziddiuretika ihre diuretische Wirksamkeit verlieren. Die Verabreichung von Co-Diovan bei diesen Patienten sollte deswegen nur nach genauer Prüfung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses und unter Kontrolle klinischer und laborchemischer Parameter erfolgen.
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min) ist die gleichzeitige Anwendung von ARB – einschliesslich Co-Diovan – oder ACEI mit Aliskiren kontraindiziert (s. Rubrik «Interaktionen», Unterabschnitt «Duale Blockade des RAAS»).
• -Für die Anwendung bei terminaler Niereninsuffizienz (GFR <10 ml/min) oder Dialysebehandlung liegen keine Erfahrungen für die Anwendung von Valsartan vor.
• +Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Bei schwer eingeschränkter Nierenfunktion (GFR<30ml/min) können Thiaziddiuretika ihre diuretische Wirksamkeit verlieren. Die Verabreichung von Co-Diovan bei diesen Patienten sollte deswegen nur nach genauer Prüfung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses und unter Kontrolle klinischer und laborchemischer Parameter erfolgen.
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min) ist die gleichzeitige Anwendung von ARB – einschliesslich Co-Diovan – oder ACEI mit Aliskiren kontraindiziert (s. Rubrik «Interaktionen», Unterabschnitt «Duale Blockade des RAAS»).
• +Für die Anwendung bei terminaler Niereninsuffizienz (GFR<10ml/min) oder Dialysebehandlung liegen keine Erfahrungen für die Anwendung von Valsartan vor.
• -(siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen», Unterabschnitt «Duale Blockade des RAAS».)
• +(siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen», Unterabschnitt «Duale Blockade des RAAS»).
• +Hydrochlorothiazid
• +Akute Atemwegstoxizität
• +Es wurden sehr seltene schwere Fälle von akuter Atemwegstoxizität, einschliesslich des akuten Atemnotsyndroms (ARDS), nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid berichtet. Ein Lungenödem entwickelt sich typischerweise innerhalb von Minuten bis Stunden nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid. Zu den Symptomen gehören zu Beginn Dyspnoe, Fieber, Verschlechterung der Lungenfunktion und Hypotonie. Bei Verdacht auf ARDS sollte Co-Diovan abgesetzt und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden.
• +Hydrochlorothiazid darf nicht bei Patienten angewendet werden, bei denen nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid bereits einmal ein ARDS aufgetreten ist.
• -Nicht-steroidale anti-inflammatorische Arzneimittel (NSAIDs) inklusive selektive Cyclooxygenase-2 Inhibitoren (COX2-Inhibitoren):
• -Die Verabreichung von NSAIDs und COX2-Inhibitoren kann zu einer Minderung des antihypertensiven Effekts von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs) führen. Bei älteren Patienten, Patienten mit Nierenfunktionsstörung und solchen mit Volumenmangel (auch unter Diuretikatherapie) kann die gleichzeitige Verabreichung von NSAIDs (oder COX2-Inhibitoren) mit einem AIIRA das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion (inklusive akutem Nierenversagen) erhöhen. Bei solchen Patienten sollten diese Medikamente deswegen nur mit Vorsicht und unter Kontrolle der Nierenfunktion kombiniert werden.
• +Nicht-steroidale anti-inflammatorische Arzneimittel (NSAIDs) inklusive selektive Cyclooxygenase-2 Inhibitoren (COX2-Inhibitoren): Die Verabreichung von NSAIDs und COX2-Inhibitoren kann zu einer Minderung des antihypertensiven Effekts von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs) führen. Bei älteren Patienten, Patienten mit Nierenfunktionsstörung und solchen mit Volumenmangel (auch unter Diuretikatherapie) kann die gleichzeitige Verabreichung von NSAIDs (oder COX2-Inhibitoren) mit einem AIIRA das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion (inklusive akutem Nierenversagen) erhöhen. Bei solchen Patienten sollten diese Medikamente deswegen nur mit Vorsicht und unter Kontrolle der Nierenfunktion kombiniert werden.
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min) ist die gleichzeitige Anwendung von ARB – einschliesslich Co-Diovan – oder von ACEI mit Aliskiren kontraindiziert (s. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Kontraindikationen»).
• -Bei Patienten mit Diabetes Typ 1 und 2 ist die gleichzeitige Anwendung von ARB – einschliesslich Co-Diovan – oder von ACEI mit Aliskiren kontraindiziert (s. Rubrik «Kontraindikationen»). ACE-Hemmern – einschliesslich Diovan – und Angiotensin-Rezeptorblockern (ARB) sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min) ist die gleichzeitige Anwendung von ARB – einschliesslich Co-Diovan – oder von ACEI mit Aliskiren kontraindiziert (s. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Kontraindikationen»).
• +Bei Patienten mit Diabetes Typ 1 und 2 ist die gleichzeitige Anwendung von ARB – einschliesslich Co-Diovan – oder von ACEI mit Aliskiren kontraindiziert (s. Rubrik «Kontraindikationen»).
• +ACE-Hemmern – einschliesslich Co-Diovan – und Angiotensin-Rezeptorblockern (ARB) sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
• +Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• +
• -«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000, «selten» (<1/1'000, >1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (kann mittels der verfügbaren Daten nicht beurteilt werden).
• +Liste der unerwünschten Wirkungen
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
• +«sehr häufig» (≥1/10)
• +«häufig» (≥1/100, <1/10),
• +«gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100)
• +«selten» (≥1/10'000, <1/1'000)
• +«sehr selten» (<1/10'000)
• +«nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)
• -Sehr selten: Nasenbluten.
• +Sehr selten: Nasenbluten, akutes Atemnotsyndrom (ARDS) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In seltenen Fällen kann die Behandlung mit Valsartan mit einem Abfall des Hämoglobins und des Hämatokrits einhergehen. In kontrollierten klinischen Studien wurde eine signifikante Abnahme (>20%) des Hämatokrits bei 0.8% und des Hämoglobins bei 0.4% der Patienten beobachtet. Demgegenüber nahmen unter Placebo die Werte des Hämatokrits oder des Hämoglobins bei 0.1% der Patienten ab.
• +In seltenen Fällen kann die Behandlung mit Valsartan mit einem Abfall des Hämoglobins und des Hämatokrits einhergehen. In kontrollierten klinischen Studien wurde eine signifikante Abnahme (> 20%) des Hämatokrits bei 0.8% und des Hämoglobins bei 0.4% der Patienten beobachtet. Demgegenüber nahmen unter Placebo die Werte des Hämatokrits oder des Hämoglobins bei 0.1% der Patienten ab.
• -Unerwünschte Wirkungen aus den Erfahrungen nach der Markteinführung
• +Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• +Nicht-melanozytäre Malignome der Haut (NMSC) (Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom): Basierend auf den verfügbaren Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein von der kumulativen Dosis abhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid-Exposition und NMSC-Entwicklung beobachtet (siehe die Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»)
• +Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• -Nicht-melanozytäre Malignome der Haut (NMSC) (Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom): Basierend auf den verfügbaren Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein von der kumulativen Dosis abhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid-Exposition und NMSC-Entwicklung beobachtet (siehe die Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +Anzeichen und Symptome
• +Behandlung
• -ATC-Code:
• +ATC-Code
• +Wirkungsmechanismus
• -In vergleichenden klinischen Studien mit Valsartan und einem ACE-Hemmer war die Häufigkeit von trockenem Husten bei Patienten, die mit Valsartan behandelt wurden, signifikant geringer (p <0.05) als bei denen, die mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden (2.6% vs. 7.9%). In einer klinischen Studie an Patienten, bei denen zuvor unter der Therapie mit einem ACE-Hemmer trockener Husten aufgetreten war, kam es unter Valsartan bei 19.5%, unter einem Thiaziddiuretikum bei 19.0% und unter einem ACE-Hemmer bei 68.5% der Patienten zu Husten (p <0.05). In kontrollierten klinischen Studien betrug die Häufigkeit von Husten bei Patienten, die mit einer Kombination von Valsartan und Hydrochlorothiazid behandelt wurden, 2.9%.
• +In vergleichenden klinischen Studien mit Valsartan und einem ACE-Hemmer war die Häufigkeit von trockenem Husten bei Patienten, die mit Valsartan behandelt wurden, signifikant geringer (p < 0.05) als bei denen, die mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden (2.6% vs. 7.9%). In einer klinischen Studie an Patienten, bei denen zuvor unter der Therapie mit einem ACE-Hemmer trockener Husten aufgetreten war, kam es unter Valsartan bei 19.5%, unter einem Thiaziddiuretikum bei 19.0% und unter einem ACE-Hemmer bei 68.5% der Patienten zu Husten (p < 0.05). In kontrollierten klinischen Studien betrug die Häufigkeit von Husten bei Patienten, die mit einer Kombination von Valsartan und Hydrochlorothiazid behandelt wurden, 2.9%.
• +Hydrochlorothiazid
• +Der hauptsächliche Wirkort von Thiaziddiuretika ist der frühdistale Tubulus. Es konnte gezeigt werden, dass sich in der Nierenrinde ein Rezeptor mit hoher Affinität befindet, der die primäre Bindungsstelle und den Wirkort von Thiaziddiuretika, die den NaCl-Transport im frühdistalen Tubulus hemmen, darstellt. Die Wirkung der Thiazide erfolgt durch Hemmung des Na+Cl--Symports. Möglicherweise erfolgt durch eine kompetitive Besetzung der Cl- -Bindungsstelle eine Beeinflussung der Elektrolytreabsorption: Direkt kommt es dadurch zu einer Zunahme der Ausscheidung von Natrium und Chlorid in äquivalenten Mengen. Indirekt kommt es zu einer Reduktion des Plasmavolumens und nachfolgend zu einer Zunahme der Plasma-Renin-Aktivität, einer Zunahme der Aldosteronsekretion, einer verstärkten Ausscheidung von Kalium und einer verminderten Serumkalium-Konzentration.
• +Die Verbindung Renin - Aldosteron ist Angiotensin II vermittelt, so dass die gleichzeitige Gabe eines Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten dazu führt, den mit Thiaziden verbundenen Kaliumverlust zu vermindern.
• +Pharmakodynamik
• +Keine Angaben.
• +Klinische Wirksamkeit
• +
• -Hydrochlorothiazid
• -Der hauptsächliche Wirkort von Thiaziddiuretika ist der frühdistale Tubulus. Es konnte gezeigt werden, dass sich in der Nierenrinde ein Rezeptor mit hoher Affinität befindet, der die primäre Bindungsstelle und den Wirkort von Thiaziddiuretika, die den NaCl-Transport im frühdistalen Tubulus hemmen, darstellt. Die Wirkung der Thiazide erfolgt durch Hemmung des Na+Cl--Symports. Möglicherweise erfolgt durch eine kompetitive Besetzung der Cl--Bindungsstelle eine Beeinflussung der Elektrolytreabsorption: Direkt kommt es dadurch zu einer Zunahme der Ausscheidung von Natrium und Chlorid in äquivalenten Mengen. Indirekt kommt es zu einer Reduktion des Plasmavolumens und nachfolgend zu einer Zunahme der Plasma-Renin-Aktivität, einer Zunahme der Aldosteronsekretion, einer verstärkten Ausscheidung von Kalium und einer verminderten Serumkalium-Konzentration.
• -Die Verbindung Renin-Aldosteron ist Angiotensin II vermittelt, so dass die gleichzeitige Gabe eines Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten dazu führt, den mit Thiaziden verbundenen Kaliumverlust zu vermindern.
• +Langzeitdaten
• -Vorliegende Daten aus epidemiologischen Studien weisen auf einen von der kumulativen Dosis abhängigen Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid- Exposition und NMSC-Entwicklung hin. Eine Studie umfasste eine Population mit 71'533 Fällen von Basalzellkarzinom und 8'629 Fällen von Plattenepithelkarzinom sowie 1'430'833 bzw. 172'462 entsprechende Populationskontrollen. Eine starke Exposition von Hydrochlorothiazid (kumulative Dosis ≥50'000 mg) war mit einer adjustierten OR von 1.29 (95% KI: 1.23-1.35) für ein Basalzellkarzinom und 3.98 (95% KI: 3.68-4.31) für ein Plattenepithelkarzinom assoziiert. Sowohl beim Basalzellkarzinom als auch beim Plattenepithelkarzinom wurde eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung festgestellt. In einer weiteren Studie wurde ein möglicher Zusammenhang zwischen Lippenkarzinom (Plattenepithelkarzinom) und der Exposition gegenüber Hydrochlorothiazid aufgezeigt: 633 Fälle von Lippenkarzinom und 63'067 entsprechende Populationskontrollen wurden unter Verwendung einer «Risk-Set-Sampling»-Strategie miteinander verglichen. Es konnte eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung mit einer Zunahme der adjustierten OR von 2.1 (95% KI: 1.7-2.6) auf 3.9 (3.0-4.9) bei hoher kumulativer Dosis (≥25'000 mg) bzw. auf eine OR von 7.7 (5.7-10.5) bei der höchsten kumulativen Dosis (≥100'000 mg) nachgewiesen werden. Beispiel: Eine kumulative Dosis von 100'000 mg entspricht der täglichen Anwendung einer definierten Tagesdosis von 25 mg über einen Zeitraum von >10 Jahren (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»)
• +Vorliegende Daten aus epidemiologischen Studien weisen auf einen von der kumulativen Dosis abhängigen Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid- Exposition und NMSC-Entwicklung hin. Eine Studie umfasste eine Population mit 71'533 Fällen von Basalzellkarzinom und 8'629 Fällen von Plattenepithelkarzinom sowie 1'430'833 bzw. 172'462 entsprechende Populationskontrollen. Eine starke Exposition von Hydrochlorothiazid (kumulative Dosis ≥50'000 mg) war mit einer adjustierten OR von 1.29 (95% KI: 1.23-1.35) für ein Basalzellkarzinom und 3.98 (95% KI: 3.68-4.31) für ein Plattenepithelkarzinom assoziiert. Sowohl beim Basalzellkarzinom als auch beim Plattenepithelkarzinom wurde eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung festgestellt. In einer weiteren Studie wurde ein möglicher Zusammenhang zwischen Lippenkarzinom (Plattenepithelkarzinom) und der Exposition gegenüber Hydrochlorothiazid aufgezeigt: 633 Fälle von Lippenkarzinom und 63'067 entsprechende Populationskontrollen wurden unter Verwendung einer «Risk-Set-Sampling»-Strategie miteinander verglichen. Es konnte eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung mit einer Zunahme der adjustierten OR von 2.1 (95% KI: 1.7-2.6) auf 3.9 (3.0-4.9) bei hoher kumulativer Dosis (≥25'000 mg) bzw. auf eine OR von 7.7 (5.7-10.5) bei der höchsten kumulativen Dosis (≥100'000 mg) nachgewiesen werden. Beispiel: Eine kumulative Dosis von 100'000 mg entspricht der täglichen Anwendung einer definierten Tagesdosis von 25 mg über einen Zeitraum von > 10 Jahren (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Valsartan wird nicht in hohem Ausmass biologisch umgewandelt, da nur ungefähr 20% der Dosis als Metaboliten wiedergefunden wird. Ein Hydroxymetabolit wurde im Plasma in tiefen Konzentrationen identifiziert (weniger als 10% der Valsartan AUC). Dieser Metabolit ist pharmakologisch inaktiv.
• +Valsartan wird nicht in hohem Ausmass biologisch umgewandelt, da nur ungefähr 20 % der Dosis als Metaboliten wiedergefunden wird. Ein Hydroxymetabolit wurde im Plasma in tiefen Konzentrationen identifiziert (weniger als 10% der Valsartan AUC). Dieser Metabolit ist pharmakologisch inaktiv.
• -Distribution, Elimination
• +Distribution
• +Elimination
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Ältere Patienten
• -Im Vergleich zu jüngeren Freiwilligen war bei einigen älteren Patienten (>65 Jahre) eine etwas höhere systemische Verfügbarkeit von Valsartan zu beobachten, was sich jedoch als klinisch nicht relevant erwies.
• -Im Vergleich zu jungen, ist bei älteren Patienten die Hydrochlorothiazid-Konzentration im Steady-state höher und die systemische Clearance beträchtlich langsamer. Deshalb ist bei älteren Patienten, die mit Hydrochlorothiazid behandelt werden, eine sorgfältige Überwachung angezeigt.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörung
• +Leberfunktionsstörungen
• +In einer pharmakokinetischen Studie bei Patienten mit milder bis mässiger Leberfunktionsstörung war die Konzentration an Valsartan verglichen mit gesunden Freiwilligen etwa um das Zweifache erhöht. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor (s. «Kontraindikationen»).
• +Lebererkrankungen mit leichter bis mässiger Leberfunktionseinschränkung beeinflussen die Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid im Allgemeinen nicht wesentlich.
• +Nierenfunktionsstörungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörung
• -In einer pharmakokinetischen Studie bei Patienten mit milder bis mässiger Leberfunktionsstörung war die Konzentration an Valsartan verglichen mit gesunden Freiwilligen etwa um das Zweifache erhöht. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor (s. «Kontraindikationen»).
• -Lebererkrankungen mit leichter bis mässiger Leberfunktionseinschränkung beeinflussen die Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid im Allgemeinen nicht wesentlich.
• +Ältere Patienten
• +Im Vergleich zu jüngeren Freiwilligen war bei einigen älteren Patienten (> 65 Jahre) eine etwas höhere systemische Verfügbarkeit von Valsartan zu beobachten, was sich jedoch als klinisch nicht relevant erwies.
• +Im Vergleich zu jungen, ist bei älteren Patienten die Hydrochlorothiazid-Konzentration im Steady-state höher und die systemische Clearance beträchtlich langsamer. Deshalb ist bei älteren Patienten, die mit Hydrochlorothiazid behandelt werden, eine sorgfältige Überwachung angezeigt.
• -Chronische Toxizität: In präklinischen Sicherheitsstudien wurden bei hohen Valsartan-Dosierungen (200-600 mg/kg Körpergewicht/Tag) bei Ratten eine Reduzierung der Parameter der roten Blutkörperchen (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit) und Veränderungen der Nierenhämodynamik (leicht erhöhte Harnstoffwerte im Blut sowie renale tubuläre Hyperplasie und Basophilie bei männlichen Tieren) beobachtet. Diese Dosierungen bei Ratten (200 und 600 mg/kg/Tag) entsprechen der 6- und 18-fachen empfohlenen Dosierung für Menschen auf mg/m2-Basis (die Berechnung basiert auf einer oral verabreichten Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten). Bei Marmosetten und vergleichbaren Dosierungen waren die Veränderungen ähnlich, aber schwerer. Das galt insbesondere für die Niere, wo die Veränderungen in eine Nephropathie mit erhöhten Harnstoff- und Kreatininwerten mündeten. Weiterhin wurden bei beiden Arten Hypertrophien der renalen juxtaglomerulären Zellen beobachtet. Alle Veränderungen wurden vermutlich durch die pharmakologische Wirkung von Valsartan erzeugt, die insbesondere bei Marmosetten persistierende Hypotonie verursacht. Bei therapeutischen Dosen für Menschen scheint die Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen nicht relevant zu sein.
• -Reproduktionstoxizität: Valsartan hatte keine unerwünschten Auswirkungen auf die reproduktive Leistung von männlichen und weiblichen Ratten bei oral verabreichten Dosen bis zu 200 mg/kg/Tag. Bei Studien zur embryofetalen Entwicklung (Segment II) bei Mäusen, Ratten und Kaninchen wurde gemeinsam mit mütterlicher Toxizität für Valsarten-Dosierungen von 600 mg/kg/Tag bei Ratten und von 10 mg/kg/Tag bei Kaninchen Fetotoxizität festgestellt. In einer Studie über die Toxizität für die peri- und postnatale Entwicklung (Segment III) zeigten sich bei Nachkommen von Ratten, deren Eltern 600 mg/kg/Tag im letzten Trimester und während der Laktation erhielten, eine leicht verringerte Überlebensrate und ein leichter Entwicklungsverzug.
• -Mutagenität: In verschiedenen in vitro und in vivo Standardstudien zur Genotoxizität konnte für Valsartan kein mutagenes Potenzial weder auf Gen- noch auf Chromosom-Ebene festgestellt werden.
• -Kanzerogenität: Bei der Verabreichung von Valsartan mit dem Futter in Dosierungen von bis zu 160 bzw. 200 mg/kg/Tag über 2 Jahre an Mäuse und Ratten ergaben sich keine Anhaltspunkte für eine Kanzerogenität.
• -
• +Toxizität bei wiederholter Gabe
• +In präklinischen Sicherheitsstudien wurden bei hohen Valsartan-Dosierungen (200 - 600 mg/kg Körpergewicht/Tag) bei Ratten eine Reduzierung der Parameter der roten Blutkörperchen (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit) und Veränderungen der Nierenhämodynamik (leicht erhöhte Harnstoffwerte im Blut sowie renale tubuläre Hyperplasie und Basophilie bei männlichen Tieren) beobachtet. Diese Dosierungen bei Ratten (200 und 600 mg/kg/Tag) entsprechen der 6- und 18-fachen empfohlenen Dosierung für Menschen auf mg/m2-Basis (die Berechnung basiert auf einer oral verabreichten Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten). Bei Marmosetten und vergleichbaren Dosierungen waren die Veränderungen ähnlich, aber schwerer. Das galt insbesondere für die Niere, wo die Veränderungen in eine Nephropathie mit erhöhten Harnstoff- und Kreatininwerten mündeten. Weiterhin wurden bei beiden Arten Hypertrophien der renalen juxtaglomerulären Zellen beobachtet. Alle Veränderungen wurden vermutlich durch die pharmakologische Wirkung von Valsartan erzeugt, die insbesondere bei Marmosetten persistierende Hypotonie verursacht. Bei therapeutischen Dosen für Menschen scheint die Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen nicht relevant zu sein.
• +Genotoxizität
• +In verschiedenen in vitro und in vivo Standardstudien zur Genotoxizität konnte für Valsartan kein mutagenes Potenzial weder auf Gen- noch auf Chromosom-Ebene festgestellt werden.
• +Kanzerogenität
• +Bei der Verabreichung von Valsartan mit dem Futter in Dosierungen von bis zu 160 bzw. 200 mg/kg/Tag über 2 Jahre an Mäuse und Ratten ergaben sich keine Anhaltspunkte für eine Kanzerogenität.
• +Reproduktionstoxizität
• +Valsartan hatte keine unerwünschten Auswirkungen auf die reproduktive Leistung von männlichen und weiblichen Ratten bei oral verabreichten Dosen bis zu 200 mg/kg/Tag. Bei Studien zur embryofetalen Entwicklung (Segment II) bei Mäusen, Ratten und Kaninchen wurde gemeinsam mit mütterlicher Toxizität für Valsarten-Dosierungen von 600 mg/kg/Tag bei Ratten und von 10 mg/kg/Tag bei Kaninchen Fetotoxizität festgestellt. In einer Studie über die Toxizität für die peri- und postnatale Entwicklung (Segment III) zeigten sich bei Nachkommen von Ratten, deren Eltern 600 mg/kg/Tag im letzten Trimester und während der Laktation erhielten, eine leicht verringerte Überlebensrate und ein leichter Entwicklungsverzug.
• -Hydrochlorothiazid wurde mit negativen Ergebnissen auf Mutagenität, Klastogenität, Kanzerogenität und Reproduktionsleistung getestet.
• -Mutagenität: das mutagene Potenzial wurde anhand einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Tests beurteilt. Während es bei den In-vitro-Untersuchungen zu einigen positiven Testergebnissen kam, fielen alle Ergebnisse der in In-vivo-Untersuchungen negativ aus. Hydrochlorothiazid erhöhte die UVA-induzierte Bildung von Pyrimidindimeren in vitro und in der Haut von Mäusen nach oraler Verabreichung. Daraus wird der Schluss gezogen,dass in vivo kein relevantes mutagenes Potenzial besteht, wenngleich Hydrochlorothiazid die genotoxischen Effekte des UVA-Lichts verstärken könnte.
• -Kanzerogenität: die verfügbaren experimentellen Daten ergaben keine Anhaltspunkte für eine kanzerogene Wirkung von Hydrochlorothiazid bei Ratten und Mäusen (hepatozelluläre Tumoren bei Mäusen wurden nur bei mit hohen Dosen behandelten männlichen Mäusen beobachtet; die Häufigkeit überschritt nicht die Häufigkeit bei historischen Kontrollen).
• -Reproduktionstoxizität: Hydrochlorothiazid erwies sich nicht als teratogen und hatte keine Auswirkungen auf Fertilität und Konzeption. Bei 3 untersuchten Tierarten, die mindestens die 10-Fache Dosis der für den Menschen empfohlenen Dosis von ~1 mg/kg erhalten hatten, zeigte sich kein teratogenes Potenzial. Eine verminderte Gewichtszunahme bei gesäugten Rattenjungen wurde der hohen Dosis (das 15-Fache der Dosis für den Menschen) und dem diuretischen Effekt von Hydrochlorothiazid, mit den entsprechenden Folgen auf die Milchproduktion, zugeschrieben.
• +Hydrochlorothiazid wurde mit negativen Ergebnissen auf Mutagenität, Klastogenität, Kanzerogenität und Reproduktionsleistung getestet.
• +Genotoxizität
• +Das mutagene Potenzial wurde anhand einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Tests beurteilt. Während es bei den In-vitro-Untersuchungen zu einigen positiven Testergebnissen kam, fielen alle Ergebnisse der in In-vivo-Untersuchungen negativ aus. Hydrochlorothiazid erhöhte die UVAinduzierte Bildung von Pyrimidindimeren in vitro und in der Haut von Mäusen nach oraler Verabreichung. Daraus wird der Schluss gezogen, dass in vivo kein relevantes mutagenes Potenzial besteht, wenngleich Hydrochlorothiazid die genotoxischen Effekte des UVA-Lichts verstärken könnte.
• +Kanzerogenität
• +die verfügbaren experimentellen Daten ergaben keine Anhaltspunkte für eine kanzerogene Wirkung von Hydrochlorothiazid bei Ratten und Mäusen (hepatozelluläre Tumoren bei Mäusen wurden nur bei mit hohen Dosen behandelten männlichen Mäusen beobachtet; die Häufigkeit überschritt nicht die Häufigkeit bei historischen Kontrollen).
• +Reproduktionstoxizität
• +Hydrochlorothiazid erwies sich nicht als teratogen und hatte keine Auswirkungen auf Fertilität und Konzeption. Bei 3 untersuchten Tierarten, die mindestens die 10-Fache Dosis der für den Menschen empfohlenen Dosis von ~1 mg/kg erhalten hatten, zeigte sich kein teratogenes Potenzial. Eine verminderte Gewichtszunahme bei gesäugten Rattenjungen wurde der hohen Dosis (das 15-Fache der Dosis für den Menschen) und dem diuretischen Effekt von Hydrochlorothiazid, mit den entsprechenden Folgen auf die Milchproduktion, zugeschrieben.
• -Co-Diovan vor Feuchtigkeit geschützt und nicht über 30 °C aufbewahren.
• -Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• +Co-Diovan vor Feuchtigkeit geschützt und nicht über 30 °C lagern.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -54470 (Swissmedic).
• +54470 (Swissmedic)
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz
• -September 2020
• +Januar 2023