• - Systen Sequi Systen Sequi
• - Phase 1 Phase 2
• - Gehalt
• - Estradiol-Hemihydrat corresp. Estradiol 3,2 mg 3,1 mg 3,2 mg 3,1 mg
• - Norethisteronacetat (NETA) corresp. Norethisteron – – 11,2 mg 9,82 mg
• - Nominelle Abgaberate
• - Estradiol 50 µg/Tag 50 µg/Tag
• - NETA – 170 µg/Tag
• - Grösse (Kontaktfläche) 16 cm² 16 cm²
• - Aufdruck Pflaster CE 50 CEN 1
• + Systen Sequi Systen Sequi
• +Phase 1 Phase 2
• +Gehalt
• +Estradiol-Hemihydrat corresp. Estradiol 3,2 mg 3,1 mg 3,2 mg 3,1 mg
• +Norethisteronacetat (NETA) corresp. Norethisteron – – 11,2 mg 9,82 mg
• +Nominelle Abgaberate
• +Estradiol 50 µg/Tag 50 µg/Tag
• +NETA – 170 µg/Tag
• +Grösse (Kontaktfläche) 16 cm² 16 cm²
• +Aufdruck Pflaster CE 50 CEN 1
• -Behandlung der Symptome des Östrogenmangels infolge der natürlichen oder künstlichen Menopause bei Patientinnen mit intaktem Uterus.
• +Behandlung der Symptome des Östrogenmangels infolge der natürlichen oder künstlichen Menopause bei nicht-hysterektomierten Patientinnen.
• -Systen Sequi dient der kontinuierlichen Östrogen- und der zyklischen Gestagen-Substitutionstherapie bei Frauen mit intaktem Uterus.
• +Systen Sequi dient der kontinuierlichen Östrogen- und der zyklischen Gestagen-Substitutionstherapie bei nicht-hysterektomierten Frauen.
• -Für die Behandlung von postmenopausalen Beschwerden soll stets die niedrigste wirksame Dosierung verwendet und so kurz wie möglich behandelt werden.
• +Für die Behandlung menopausaler Beschwerden soll stets die niedrigste wirksame Dosierung verwendet und so kurz wie möglich behandelt werden.
• -Eine Hormonersatztherapie (HRT) darf nicht angewendet werden bei:
• -·bekanntem oder vermutetem Mammakarzinom, auch in der Anamnese
• -·bekannten oder vermuteten östrogenabhängigen malignen Tumoren (z.B. Endometriumkarzinom) oder Präkanzerosen (z.B. unbehandelte Endometrium-Hyperplasie),
• -·ungeklärten genitalen Blutungen;
• -·bestehenden oder vorausgegangenen benignen oder malignen Lebertumoren;
• +·bekanntes oder vermutetes Mammakarzinom, auch in der Anamnese;
• +·bekannte oder vermutete Sexualhormon-abhängige maligne Tumoren (z.B. Endometriumkarzinom) oder Präkanzerosen (z.B. unbehandelte Endometrium-Hyperplasie);
• +·ungeklärte genitale Blutungen;
• +·bestehende oder vorausgegangene benigne oder maligne Lebertumoren;
• -·vorausgegangenen oder bestehenden venösen thromboembolischen Ereignissen (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie);
• -·akuten oder kürzlich aufgetretenen arteriellen thromboembolischen Ereignissen (z.B. zerebrovaskulärer Insult, Myokardinfarkt);
• +·vorausgegangene oder bestehende venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie);
• +·akute oder kürzlich aufgetretene arterielle thromboembolische Ereignisse (z.B. zerebrovaskulärer Insult, Myokardinfarkt);
• -·Schwerer Hypertriglyzeridämie
• +·schwere Hypertriglyzeridämie;
• -·bekannter Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe
• +·bekannte Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe.
• -Das Nutzen-Risikoverhältnis muss vor jeder Therapie und für jede Patientin individuell sorgfältig abgewogen werden. Es sollte immer die niedrigste wirksame Dosis und die kürzestmögliche Behandlungsdauer gewählt werden.
• +Das Nutzen-Risikoverhältnis muss vor jeder Therapie und für jede Patientin individuell sorgfältig abgewogen werden. Es sollte immer die niedrigste wirksame Dosis und die kürzest mögliche Behandlungsdauer gewählt werden.
• -·erstmaliges Auftreten migräenartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen
• -·plötzlicher vollständiger oder partieller Visusverlust
• +·erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen
• +·plötzlicher partieller oder vollständiger Visusverlust
• -·signifikanter Blutdruckanstieg
• +·klinisch relevanter Blutdruckanstieg
• +·Risikofaktoren für Sexualhormon-abhängige Tumoren, z.B. Verwandte ersten Grades mit Mammakarzinom
• +
• -·Endometriumshyperplasie
• -·Risikofaktoren für östrogenabhängige Tumore, z.B. Verwandte ersten Grades mit Mammakarzinom
• +·Endometriumshyperplasie in der Anamnese
• +·Risikofaktoren für thromboembolische Erkrankungen (siehe unten)
• -·Risikofaktoren für thromboembolische Erkrankungen (siehe unten)
• -·Diabetes mellitus
• +·Diabetes mellitus mit oder ohne vaskuläre Beteiligung
• +·Systemischer Lupus erythematodes
• -·Systemischer Lupus erythematodes
• -Randomisierte, kontrollierte Studien und epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine Hormonsubstitutionstherapie über mehrere Jahre anwandten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Bei allen Frauen sollten deshalb vor Beginn einer HRT sowie jährlich Brustuntersuchungen durch den Arzt und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchgeführt werden. Abhängig vom Alter und den jeweiligen Risikofaktoren kann zusätzlich eine Mammographie indiziert sein.
• +Randomisierte, kontrollierte Studien und epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine Hormonsubstitutionstherapie über mehrere Jahre anwandten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Bei allen Frauen sollten deshalb vor Beginn einer HRT sowie jährlich Brustuntersuchungen durch den Arzt und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchgeführt werden. Die Anwenderinnen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brust sie ihrem Arzt/ihrer Ärztin mitteilen müssen. Abhängig vom Alter und den jeweiligen Risikofaktoren kann zusätzlich eine Mammographie indiziert sein.
• -Die WHI Studie zeigte im Vergleich zu Placebo unter kombinierter HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat (MPA) nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5,6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Östrogen/Gestagen Gruppe (RR 1,24 [95% CI 1,02–1,50]). Es ist nicht bekannt, ob für andere kombinierte HRT-Präparate ein vergleichbares Risiko besteht. Für die Östrogen-Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (RR 0,77 [95% CI 0,59–1,01]).
• -Die Million Women Study, eine nicht-randomisierte Kohorten-Studie, rekrutierte 1’084’110 Frauen. Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55,9 Jahre. Die Hälfte der Frauen erhielt vor und/oder zum Zeitpunkt des Studienantrittes eine HRT, die übrigen Frauen wurden nie mit HRT behandelt. Es wurden 9’364 Fälle von invasivem Brustkrebs und 637 Todesfälle in Folge von Brustkrebs registriert, nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2,6 beziehungsweise 4,1 Jahren. Frauen, die bei Aufnahme in die Studie eine HRT anwendeten, zeigten verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung erhalten hatten, ein höheres Risiko in Bezug auf Morbidität (1,66 [95% Cl 1,58–1,75]) und möglicherweise in geringerem Ausmasse auch für die Mortalität in Folge Brustkrebs (1,22 [95% Cl 1,00–1,48]) Das höchste Risiko wurde unter kombinierter Östrogen-Gestagen Therapie gesehen (2,00 [1,88–2,12]). Für eine Östrogen Monotherapie betrug das relative Risiko 1,30 [95% Cl 1,21–1,40]. Die Resultate fielen für verschiedene Östrogene und Gestagene, für unterschiedliche Dosierungen und Verabreichungswege sowie für kontinuierliche und sequentielle Therapie ähnlich aus. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung. Nach Absetzen der Therapie war das Risiko regredient (letzte Anwendung vor <5 Jahren: RR 1,04 [95% CI 0,95–1,12])
• +Die Women's Health Initiative (WHI) Studie, eine grosse, prospektive, placebokontrollierte, randomisierte Studie zeigte im Vergleich zu Placebo unter kombinierter HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat (MPA) nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5,6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Östrogen/Gestagen Gruppe (RR 1,24 [95% CI 1,02–1,50]). Es ist nicht bekannt, ob für andere kombinierte HRT-Präparate ein vergleichbares Risiko besteht. Für die Östrogen-Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (RR 0,77 [95% CI 0,59–1,01]).
• +Die Million Women Study, eine nicht-randomisierte Kohorten-Studie, rekrutierte 1'084'110 Frauen. Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55,9 Jahre. Die Hälfte der Frauen erhielt vor und/oder zum Zeitpunkt des Studienantrittes eine HRT, die übrigen Frauen wurden nie mit HRT behandelt. Es wurden 9'364 Fälle von invasivem Brustkrebs und 637 Todesfälle in Folge von Brustkrebs registriert, nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2,6 beziehungsweise 4,1 Jahren. Frauen, die bei Aufnahme in die Studie eine HRT anwendeten, zeigten verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung erhalten hatten, ein höheres Risiko in Bezug auf Morbidität (1,66 [95% Cl 1,58–1,75]) und möglicherweise in geringerem Ausmasse auch für die Mortalität in Folge Brustkrebs (1,22 [95% Cl 1,00–1,48]) Das höchste Risiko wurde unter kombinierter Östrogen-Gestagen Therapie gesehen (2,00 [1,88–2,12]). Für eine Östrogen Monotherapie betrug das RR 1,30 [95% Cl 1,21–1,40]. Die Resultate fielen für verschiedene Östrogene und Gestagene, für unterschiedliche Dosierungen und Verabreichungswege sowie für kontinuierliche und sequentielle Therapie ähnlich aus. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung. Nach Absetzen der Therapie war das Risiko regredient (letzte Anwendung vor <5 Jahren: RR 1,04 [95% CI 0,95–1,12])
• -Es konnte gezeigt werden, dass bei Zugabe eines Gestagens der Anstieg dieses Risikos weitgehend reduziert wird.
• +Es konnte gezeigt werden, dass bei Zugabe eines Gestagens für mindestens 12 Tage pro Zyklus der Anstieg dieses Risikos weitgehend reduziert wird.
• -Einige epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine Langzeitbehandlung (über 5–10 Jahre) mit einem Östrogen-Monopräparat mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines Ovarialkarzinomes verbunden ist. Einige Studien einschliesslich der WHI-Studie deuten bei Langzeitanwendung einer kombinierten HRT auf ein ähnliches oder nur geringfügig niedrigeres Risiko hin. In der Million Women Study ergaben sich nach 5 Jahren HRT 4 zusätzliche Fälle pro 10‘000 Anwenderinnen.
• +Mehrere epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine HRT mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines epithelialen Ovarialkarzinomes verbunden sein könnte. Eine Risikoerhöhung wurde sowohl für eine Östrogen-Monotherapie als auch für eine kombinierte HRT gefunden. Während die meisten Studien eine Risikoerhöhung erst bei einer Langzeitanwendung (d.h. mindestens 5 Jahre) zeigten, fand sich in einer 2015 publizierten Metaanalyse (unter Berücksichtigung von insgesamt 17 prospektiven und 35 retrospektiven Studien) kein solcher Zusammenhang mit der Anwendungsdauer.
• +In der prospektiven, randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie, «WHI-Studie», fand sich für eine kombinierte HRT eine statistisch nicht signifikante Risikoerhöhung (HR 1,41; 95%-KI 0,75-2,66).
• +Da Ovarialkarzinome sehr viel seltener sind als Brustkrebs, ist die absolute Risikoerhöhung bei Frauen, welche eine HRT anwenden oder bis vor kurzem angewendet haben, gering.
• -Die Women’s Health Initiative (WHI) Studie, eine grosse, prospektive, placebokontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 8’000 älteren, postmenopausalen Frauen (Alter bei Studieneinschluss 50 bis 79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat (MPA) während durchschnittlich 5,2 Jahren erhielten, ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse gegenüber Placebo (relatives Risiko 1,24 [95% CI 1,00–1,54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10’000 Frauenjahre). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT, relatives Risiko 1,81 (95% CI 1,09–3,01). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause seit <10 Jahren, relatives Risiko 0,89; Menopause 10 bis 19 Jahre, relatives Risiko 1,22; Menopause ≥20 Jahre, relatives Risiko 1,71).
• -Im Östrogen Monotherapiearm war kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko ersichtlich (relatives Risiko 0,91 [95% CI 0,75–1,12]).
• -Die Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS und HERS II), eine prospektive, placebokontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 1’300 postmenopausalen Frauen mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit (mittleres Alter bei Studieneinschluss 67 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und mit MPA während durchschnittlich 4,1 Jahren (HERS) und 2,7 Jahren (HERS II) erhielten, keine Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Das relative Risiko war 0,99 (95% CI 0,84–1,17). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (relatives Risiko 1,52 [95% CI 1,01–2,29].
• +Die WHI-Studie zeigte bei mehr als 8'000 älteren, postmenopausalen Frauen (Alter bei Studieneinschluss 50 bis 79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat (MPA) während durchschnittlich 5,2 Jahren erhielten, ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse gegenüber Placebo (RR 1,24 [95% CI 1,00–1,54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10'000 Frauenjahre). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT, RR 1,81 (95% CI 1,09–3,01). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause seit <10 Jahren, RR 0,89; Menopause 10 bis 19 Jahre, RR 1,22; Menopause ≥20 Jahre, RR 1,71).
• +Im Östrogen Monotherapiearm war kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko ersichtlich (RR 0,91 [95% CI 0,75–1,12]).
• +Die Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS und HERS II), eine prospektive, placebokontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 1'300 postmenopausalen Frauen mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit (mittleres Alter bei Studieneinschluss 67 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und mit MPA während durchschnittlich 4,1 Jahren (HERS) und 2,7 Jahren (HERS II) erhielten, keine Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Das RR war 0,99 (95% CI 0,84–1,17). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (RR 1,52 [95% CI 1,01–2,29].
• -In einer Subgruppe der WHI-Studie erhielten n=10‘739 hysterektomierte Frauen im Alter von 50–79 Jahren entweder eine Monotherapie mit konjugierten equinen Östrogenen (0.625 mg/Tag) oder Placebo. Die durchschnittliche Beobachtungsdauer betrug 6.8 Jahre. Unter HRT fand sich ein erhöhtes Risiko für zerebrovaskuläre Insulte (RR 1.39 [95% CI 1.10–1.77]). Auch unter einer kombinierten Östrogen-Gestagen-Therapie war das Risiko erhöht (RR 1.31 [95%CI 1.02–1.68]). Das erhöhte Risiko zeigte sich nach dem ersten Behandlungsjahr und blieb über die weitere Behandlungsdauer bestehen.
• -Das relative Risiko ist unabhängig vom Alter oder der Zeit seit der Menopause. Da das Grundrisiko für einen Schlaganfall jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter. So muss bei Anwenderinnen im Alter von 50–59 Jahren mit 0–3, bei jenen im Alter von 60–69 Jahren mit 1–9 zusätzlichen Fällen pro 1000 Frauen gerechnet werden.
• +In einer Subgruppe der WHI-Studie erhielten n=10'739 hysterektomierte Frauen im Alter von 50–79 Jahren entweder eine Monotherapie mit konjugierten equinen Östrogenen (0,625 mg/Tag) oder Placebo. Die durchschnittliche Beobachtungsdauer betrug 6,8 Jahre. Unter einer Östrogen-Monotherapie fand sich ein erhöhtes Risiko für zerebrovaskuläre Insulte (RR 1,33 [95% CI 1,05–1,68]). Auch unter einer kombinierten Östrogen-Gestagen-Therapie war das Risiko erhöht (RR 1,31 [95%CI 1,03–1,68]). Das erhöhte Risiko zeigte sich nach dem ersten Behandlungsjahr und blieb über die weitere Behandlungsdauer bestehen.
• +Das RR ist unabhängig vom Alter oder der Zeit seit der Menopause. Da das Grundrisiko für einen Schlaganfall jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter. So muss bei Anwenderinnen im Alter von 50–59 Jahren mit 0–3, bei jenen im Alter von 60–69 Jahren mit 1–9 zusätzlichen Fällen pro 1000 Frauen gerechnet werden.
• -Die WHI-Studie zeigte insbesondere eine erhöhte Inzidenz von Lungenembolien. Die absolute Risikoerhöhung bei den mit kombinierter Hormonsubstitution behandelten Frauen betrug 8 Fälle auf 10’000 Personenjahre (15 versus 7), das relative Risiko 2,13 (95% CI 1,39–3,25). Das erhöhte Risiko wurde nur bei Frauen unter Hormonsubstitutionstherapie gefunden und bestand nicht bei früheren Anwenderinnen. Das Risiko scheint in den ersten Jahren der Anwendung höher zu sein.
• -Auch im Östrogen Monotherapiearm der WHI-Studie war das Risiko einer venösen Thromboembolie tendenziell erhöht. Das relative Risiko einer tiefen Venenthrombose war 1,47 (95% CI 0,87–2,47) und jenes einer Lungenembolie war 1,34 (95% CI 0,70–2,55).
• -Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der VTE Fälle während eines Zeitraumes von 5 Jahren auf 3 von 1’000 Frauen für die Altersgruppe 50–59 Jahre und auf 8 von 1’000 Frauen für die Altersgruppe 60–69 Jahre geschätzt. Bei gesunden Frauen, die eine Hormonsubstitutionstherapie über 5 Jahre durchführen, treten pro 1’000 Frauen 2–6 zusätzliche Fälle von VTE in der Altersgruppe 50–59 Jahre und 5–15 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 60–69 Jahre auf.
• -Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Verdacht einer thromboembolischen Erkrankung muss das Präparat sofort abgesetzt werden. Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse sollen sorgfältig überwacht werden. Wo möglich sollten andere Therapien in Betracht gezogen werden. Die Risikofaktoren für venöse Thromboembolien umfassen eine entsprechende Anamnese oder Familienanamnese mit thromboembolischen Erkrankungen, Rauchen, schwere Fettsucht (Body Mass Index über 30 kg/m²) und systemischen Lupus erythematodes. Das Risiko für venöse Thromboembolien erhöht sich auch mit zunehmendem Alter. Es gibt keinen Konsensus über die mögliche Rolle von Varizen bei der Entwicklung venöser Thromboembolien.
• +Die WHI-Studie zeigte insbesondere eine erhöhte Inzidenz von Lungenembolien. Die absolute Risikoerhöhung bei den mit kombinierter Hormonsubstitution behandelten Frauen betrug 8 Fälle auf 10'000 Personenjahre (15 versus 7), das RR 2,13 (95% CI 1,39–3,25). Das erhöhte Risiko wurde nur bei Frauen unter Hormonsubstitutionstherapie gefunden und bestand nicht bei früheren Anwenderinnen. Das Risiko scheint in den ersten Jahren der Anwendung höher zu sein.
• +Auch im Östrogen Monotherapiearm der WHI-Studie war das Risiko einer venösen Thromboembolie tendenziell erhöht. Das RR einer tiefen Venenthrombose war 1,47 (95% CI 0,87–2,47) und jenes einer Lungenembolie war 1,34 (95% CI 0,70–2,55).
• +Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der VTE Fälle während eines Zeitraumes von 5 Jahren auf 3 von 1'000 Frauen für die Altersgruppe 50–59 Jahre und auf 8 von 1'000 Frauen für die Altersgruppe 60–69 Jahre geschätzt. Bei gesunden Frauen, die eine Hormonsubstitutionstherapie über 5 Jahre durchführen, treten pro 1'000 Frauen 2–6 zusätzliche Fälle von VTE in der Altersgruppe 50–59 Jahre und 5–15 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 60–69 Jahre auf.
• +Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Verdacht einer thromboembolischen Erkrankung muss das Präparat sofort abgesetzt werden. Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse sollen sorgfältig überwacht werden. Wo möglich sollten andere Therapien in Betracht gezogen werden. Die Risikofaktoren für venöse Thromboembolien umfassen eine entsprechende Anamnese oder Familienanamnese mit thromboembolischen Erkrankungen, Rauchen, Adipositas (Body Mass Index über 30 kg/m²) und systemischen Lupus erythematodes. Das Risiko für venöse Thromboembolien erhöht sich auch mit zunehmendem Alter. Es gibt keinen Konsensus über die mögliche Rolle von Varizen bei der Entwicklung venöser Thromboembolien.
• -In der Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer randomisierten, placebokontrollierten, der WHI untergeordneten Studie wurden über 2’000 Frauen im Alter von >65 Jahren (Durchschnittsalter 71 Jahre) mit oralen konjugierten equinen Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat (MPA) behandelt und während durchschnittlich 4 Jahren überwacht.
• -Zudem wurden 1’464 hysterektomierte Frauen im Alter von 65–79 Jahren mit oralen konjugierten equinen Östrogenen allein behandelt und während durchschnittlich 5,2 Jahren überwacht. Weder die Behandlung mit konjugierten Östrogenen und MPA noch die Östrogen Monotherapie zeigte einen günstigen Effekt auf die kognitive Funktion. Das Risiko für das Auftreten einer wahrscheinlichen Demenz war für die kombinierte HRT sogar erhöht (relatives Risiko 2,05 [95% CI 1,21–3,48]). Das bedeutet in absoluten Zahlen pro Jahr 23 zusätzliche Fälle pro 10’000 behandelten Frauen.
• +In der Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer randomisierten, placebokontrollierten, der WHI untergeordneten Studie wurden über 2'000 Frauen im Alter von >65 Jahren (Durchschnittsalter 71 Jahre) mit oralen konjugierten equinen Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat (MPA) behandelt und während durchschnittlich 4 Jahren überwacht.
• +Zudem wurden 1'464 hysterektomierte Frauen im Alter von 65–79 Jahren mit oralen konjugierten equinen Östrogenen allein behandelt und während durchschnittlich 5,2 Jahren überwacht. Weder die Behandlung mit konjugierten Östrogenen und MPA noch die Östrogen Monotherapie zeigte einen günstigen Effekt auf die kognitive Funktion. Das Risiko für das Auftreten einer wahrscheinlichen Demenz war für die kombinierte HRT sogar erhöht (RR 2,05 [95% CI 1,21–3,48]). Das bedeutet in absoluten Zahlen pro Jahr 23 zusätzliche Fälle pro 10'000 behandelten Frauen.
• -Die Langzeiteinnahme von Präparaten mit Leberenzym-induzierenden Eigenschaften kann die Clearance von Sexualhormonen erhöhen und zu einer verminderten klinischen Wirksamkeit sowie zu Blutungsunregelmässigkeiten führen. Hierzu gehören z.B. Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Hydantoine, Meprobamat, Rifabutin und Rifampicin sowie die sogenannten nichtnukleosidalen-Reverse-Transkriptase-Hemmer (z.B. Nevirapin und Efavirenz). Auch pflanzliche Präparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, können den Östrogen-Metabolismus induzieren und zu erniedrigten Estradiol-Plasmakonzentrationen führen.
• +Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Sexualhormonen
• +Die Langzeiteinnahme von Präparaten mit Leberenzym-induzierenden Eigenschaften kann die Clearance von Sexualhormonen erhöhen und zu einer verminderten klinischen Wirksamkeit sowie zu Blutungsunregelmässigkeiten führen. Hierzu gehören z.B. Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Hydantoine, Meprobamat, Rifabutin und Rifampicin sowie die sogenannten nicht-nukleosidalen-Reverse-Transkriptase-Hemmer (z.B. Nevirapin und Efavirenz). Auch pflanzliche Präparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, können den Östrogen-Metabolismus induzieren und zu erniedrigten Estradiol-Plasmakonzentrationen führen.
• -Bei transdermaler Verabreichung wird der Firstpass-Effekt in der Leber umgangen; daher werden transdermal verabreichte Östrogene möglicherweise weniger durch Enzyminduktoren beeinflusst als oral applizierte Hormone.
• +Bei transdermaler Verabreichung wird der First-pass-Effekt in der Leber umgangen; daher werden transdermal verabreichte Östrogene möglicherweise weniger durch Enzyminduktoren beeinflusst als oral applizierte Hormone.
• -Auch bei gleichzeitiger Einnahme bestimmter Antibiotika (z.B. Penicilline, Tetrazykline) wurden erniedrigte Östrogenspiegel beobachtet, was wahrscheinlich auf einer Beeinflussung des enterohepatischen Kreislaufs beruht.
• +Bei gleichzeitiger kurzdauernder (bis zu 10 Tagen) Anwendung von Antibiotika, welche keine lnteraktionen mit dem CYP3A4-Enzymsystem aufweisen, ist nicht mit pharmakokinetischen lnteraktionen zu rechnen. Über mögliche lnteraktionen bei längerfristiger Komedikation mit Antibiotika (z.B. bei Borreliose oder Osteomyelitis) liegen keine ausreichenden Daten vor. Eine Reduktion der Wirkstoffspiegel infolge einer Beeinflussung des enterohepatischen Kreislaufs ist hier (z.B. für Penicilline und Tetrazykline) nicht auszuschliessen.
• +Einfluss von Sexualhormonen auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• +Sexualhormone können auch den Metabolismus anderer Arzneimittel beeinflussen. Entsprechend können deren Plasmakonzentrationen entweder erhöht (z.B. Cyclosporin) oder vermindert (z.B. Lamotrigin. s.u.) werden.
• +Interaktionen mit unbekanntem Mechanismus
• +In klinischen Studien kam es bei gleichzeitiger Gabe Ethinylestradiol-haltiger kombinierter Kontrazeptiva zusammen mit der in der Therapie von HCV-Infektionen eingesetzten Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir gegenüber Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden, signifikant häufiger zu einer klinisch relevanten Erhöhung der ALT (einschliesslich Fällen eines Anstiegs auf über das Fünffache der oberen Grenze des Normbereiches). Bei Anwendung anderer Östrogene (insbesondere Estradiol und Estradiolvalerat) war hingegen die Inzidenz einer Transaminasenerhöhung nicht höher als bei Patientinnen ohne Östrogentherapie. Aufgrund der begrenzten Anzahl Frauen, welche derartige andere östrogenhaltige Arzneimittel einnahmen, ist jedoch bei gleichzeitiger Verabreichung von Östrogenen mit der Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir grundsätzlich Vorsicht geboten.
• -Die Sicherheit von Systen Sequi wurde in 2 klinischen Studien an insgesamt 165 Frauen untersucht. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (Inzidenz >5%) waren dabei Reaktionen an der Applikationsstelle (14.6%), Kopfschmerzen (7.9%), Brustschmerzen (5.5%) und Depression (5.5%).
• +Die Sicherheit von Systen Sequi wurde in 2 klinischen Studien an insgesamt 165 Frauen untersucht. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (Inzidenz >5%) waren dabei Reaktionen an der Applikationsstelle (14,6%), Kopfschmerzen (7,9%), Brustschmerzen (5,5%) und Depression (5,5%).
• -Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10’000, <1/1000), sehr selten (<1/10‘000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• -Häufig: Bauchschmerzen, Nausea, Diarrhö, Flatulenz.
• +Häufig: Bauchschmerzen, Nausea, Diarrhoe, Flatulenz.
• -Häufig: Brustschmerzen, Menstruationsstörungen (wie Menorrhagie, Metrorrhagie), Dysmenorrhö.
• +Häufig: Brustschmerzen, Menstruationsstörungen (wie Menorrhagie, Metrorrhagie), Dysmenorrhoe.
• -Sehr häufig: Reaktionen an der Applikationsstelle wie Erythem, Pruritus, Rash (14.6%).
• +Sehr häufig: Reaktionen an der Applikationsstelle wie Erythem, Pruritus, Rash (14,6%).
• -Systen Sequi besteht aus zwei unterschiedlichen Pflastern: Systen Sequi Phase 1 mit nur Estradiol und Systen Sequi Phase 2 mit Estradiol und Norethisteronacetat. Beide Pflaster gewährleisten jeweils über 4 Tage eine kontinuierliche Hormonfreisetzung. Die tägliche Freisetzungsrate beträgt für Systen Sequi Phase 1 50 µg Estradiol, für Systen Sequi Phase 2 50 µg Estradiol + 170 µg Norethisteronacetat. Aus dem Matrixpflaster gelangen die Hormone durch die Haut direkt in den Blutkreislauf und werden unter Umgehung des Firstpass-Effekts zu den Zellen der Zielorgane transportiert.
• +Systen Sequi besteht aus zwei unterschiedlichen Pflastern: Systen Sequi Phase 1 mit nur Estradiol und Systen Sequi Phase 2 mit Estradiol und Norethisteronacetat. Beide Pflaster gewährleisten jeweils über 4 Tage eine kontinuierliche Hormonfreisetzung. Die tägliche Freisetzungsrate beträgt für Systen Sequi Phase 1 50 µg Estradiol, für Systen Sequi Phase 2 50 µg Estradiol + 170 µg Norethisteronacetat. Aus dem Matrixpflaster gelangen die Hormone durch die Haut direkt in den Blutkreislauf und werden unter Umgehung des First-pass-Effekts zu den Zellen der Zielorgane transportiert.
• -Die Verminderung der Estradiolsekretion im Klimakterium manifestiert sich durch eine sehr vielfältige Symptomatologie. Um die Zeit der Menopause stehen vasomotorische Störungen wie Hitzewallungen, verbunden mit Schlafstörungen, im Vordergrund. Auch depressive Verstimmungen treten auf. Später treten langsam fortschreitende atrophische Veränderungen im Urogenitalsystem auf. Diese Störungen können durch eine Östrogensubstitution grösstenteils behoben werden.
• -Die Substitutionstherapie mit Systen Sequi erhöht den Estradiolserumspiegel auf Werte, wie sie bei normal menstruierenden Frauen vor der Menopause in der frühen bis mittleren Follikelphase beobachtet werden. Gleichzeitig normalisiert sich das Konzentrationsverhältnis von Estradiol (E2) zu Estron (E1) im Plasma von 1:5 bis 1:2 auf ca. 1:1, d.h. auf Werte, wie sie bei Frauen vor der Menopause gemessen werden. Somit gewährleistet Systen Sequi eine physiologische Östrogensubstitution.
• -Die Osteoporoseprophylaxe ist für Systen Sequi nicht gewährleistet, da mit diesen kombinierten Pflastern die Estradiolspiegel (AUC) fast um die Hälfte niedriger waren im Vergleich zu Systen 50 (Estradiol-Monopräparat).
• +Die Substitutionstherapie mit Systen Sequi erhöht den Estradiolserumspiegel auf Werte, wie sie physiologischerweise bei Frauen im gebärfähigen Alter während der frühen bis mittleren Follikelphase beobachtet werden. Gleichzeitig erhöhte sich in den klinischen Studien das Konzentrationsverhältnis von Estradiol (E2) zu Estron (E1) im Plasma von <0,3 auf ca. 1:1, d.h. auf ein Verhältnis, wie es bei prämenopausalen Frauen gefunden wird.
• +Eine Östrogensubstitution kann die Symptome, welche durch die verminderte Estradiolsekretion im Klimakterium auftreten (wie vasomotorische Störungen, Schlafstörungen, depressive Verstimmungen und atrophische Veränderungen im Urogenitalsystem) grösstenteils beheben.
• -Das Verhältnis der Serum-Estradiol-Konzentration zur Estron-Konzentration (E2/E1) betrug vor der Behandlung weniger als 0,3. Während der Anwendung von Systen Sequi Phase 2 stieg das Verhältnis E2/E1 rasch an und blieb auf physiologischen Werten nahe bei 1 aufrechterhalten.
• -Nach Applikation von Systen Sequi Phase 1 Pflastern wurden höhere Estradiol-Plasmaspiegel erreicht. Norethisteronacetat scheint die physiko-chemischen Eigenschaften, die Penetrationsrate durch die Haut sowie die metabolischen Eigenschaften von Estradiol zu verändern, was in einer um etwa die Hälfte verminderten Bioverfügbarkeit von Estradiol aus Systen Sequi zum Ausdruck kommt. Dennoch werden mit beiden Formulierungen Estradiol-Plasmakonzentrationen erreicht, wie sie auch bei prämenopausalen Frauen zu finden sind.
• +Nach Applikation von Systen Sequi Phase 1-Pflastern wurden höhere Estradiol-Plasmaspiegel erreicht als nach Applikation von Systen Sequi Phase 2-Pflastern. Im Steady State lagen die unter den Phase 2-Pflastern gemessenen Estradiol-Spitzenkonzentrationen im Serum bei etwa der Hälfte jener Konzentrationen, wie sie unter den Phase 1-Pflastern beobachtet wurden. Dennoch werden sowohl unter Pflaster 1 als auch unter Pflaster 2 Estradiol-Serumkonzentrationen entsprechend jenen bei prämenopausalen Frauen erreicht.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «Exp.» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -September 2012.
• +Februar 2017.