• -Laktosemonohydrat, Maisstärke, Polyvidon K 25, Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, Crospovidon, Talkum, Methylhydroxypropylcellulose, Macrogol 8000, Titandioxid (E171), gelbes Eisenoxid (E172).
• +Filmtabletten zu 10 mg:
• +Kern: Lactosum monohydricum (corresp. 74 mg lactosum pro compresso obducto); Maydis amylum; Povidonum K25; Silica colloidalis anhydrica; Magnesii stearas; Crospovidonum; Talcum.
• +Film: Hypromellosum; Macrogolum 8000; Titanii dioxidum (E171); Talcum.
• +Filmtabletten zu 20 mg:
• +Kern: Lactosum monohydricum (corresp. 68 mg lactosum pro compresso obducto); Maydis amylum; Povidonum K25; Silica colloidalis anhydrica; Magnesii stearas; Crospovidonum; Talcum.
• +Film: Hypromellosum; Macrogolum 8000; Titanii dioxidum (E171); Talcum; Ferrum oxydatum flavum (E172).
• +Filmtabletten zu 100 mg:
• +Kern: Lactosum monohydricum (corresp. 131,5 mg lactosum pro 100 mg compresso obducto); Maydis amylum; Povidonum K25; Silica colloidalis anhydrica; Magnesii stearas; Crospovidonum; Talcum.
• +Film: Hypromellosum; Macrogolum 8000; Titanii dioxidum (E171); Talcum.
• -·Schwangere oder Frauen im gebärfähigen Alter, die während der Behandlung mit Leflunomid sowie über eine gewisse Zeit nach Absetzen keine verlässlichen Verhütungsmittel anwenden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• +·Schwangere oder Frauen im gebärfähigen Alter, die während der Behandlung mit Leflunomid sowie über eine gewisse Zeit nach Absetzen keine wirksamen Verhütungsmittel anwenden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Der aktive Metabolit von Leflunomid, A771726 (Teriflunomid), besitzt eine lange Halbwertszeit von üblicherweise 1–4 Wochen. Daher können selbst nach Beendigung der Behandlung mit Leflunomid schwere unerwünschte Wirkungen (z.B. Hepatotoxizität, Hämatotoxizität oder allergische Reaktionen, siehe unten) auftreten. Wenn solche toxische Reaktionen auftreten, Leflunomid durch ein anderes Basismedikament (z.B. Methotrexat) ersetzt wird oder eine Schwangerschaft geplant bzw. ungewollt bereits eingetreten ist, sind deshalb Auswasch- und Überwachungsmassnahmen durchzuführen (siehe «Überdosierung»).
• +Der aktive Metabolit von Leflunomid, A771726 (Teriflunomid), besitzt eine lange Halbwertszeit von üblicherweise 1–4 Wochen. Daher können selbst nach Beendigung der Behandlung mit Leflunomid schwere unerwünschte Wirkungen (z.B. Hepatotoxizität, Hämatotoxizität oder allergische Reaktionen, siehe unten) auftreten. Wenn solche toxischen Reaktionen auftreten, Leflunomid durch ein anderes Basismedikament (z.B. Methotrexat) ersetzt wird oder bei einer (geplanten oder ungeplanten) Schwangerschaft, sind deshalb Auswasch- und Überwachungsmassnahmen durchzuführen (siehe «Überdosierung»).
• -Vor Behandlungsbeginn sowie innerhalb der ersten 6 Monate mindestens monatlich und danach alle 6–8 Wochen ist der ALAT-Wert (SGPT) zu bestimmen. Bei Erhöhungen der ALAT-Werte (SGPT) auf das Zwei- bis Dreifache der Norm kann die Therapie bei einer Reduktion der Tagesdosis von 20 mg auf 10 mg und bei wöchentlicher Kontrolle der Transaminasewerte fortgesetzt werden. Bei anhaltender Erhöhung der ALAT-Werte (SGPT) auf mehr als das Zweifache der Norm oder bei Erhöhung auf mehr als das Dreifache der Norm trotz Dosisreduktion muss die Behandlung beendet und ein Auswaschverfahren eingeleitet werden (siehe «Überdosierung»). Es wird empfohlen, die Kontrolle der Leberenzymwerte nach Abbruch der Behandlung mit Leflunomid fortzusetzen, bis sich diese normalisiert haben.
• +Vor Behandlungsbeginn sowie innerhalb der ersten 6 Monate mindestens monatlich und danach alle 6 bis 8 Wochen ist der ALAT-Wert (SGPT) zu bestimmen. Bei Erhöhungen der ALAT-Werte (SGPT) auf das Zwei- bis Dreifache der Norm kann die Therapie bei einer Reduktion der Tagesdosis von 20 mg auf 10 mg und bei wöchentlicher Kontrolle der Transaminasewerte fortgesetzt werden. Bei anhaltender Erhöhung der ALAT-Werte (SGPT) auf mehr als das Zweifache der Norm oder bei Erhöhung auf mehr als das Dreifache der Norm trotz Dosisreduktion muss die Behandlung beendet und ein Auswaschverfahren eingeleitet werden (siehe «Überdosierung»). Es wird empfohlen, die Kontrolle der Leberenzymwerte nach Abbruch der Behandlung mit Leflunomid fortzusetzen, bis sich diese normalisiert haben.
• -Arzneimittel mit immunsuppressiven Eigenschaften können die Infektionsanfälligkeit (einschliesslich opportunistischer Infektionen) sowie den Schweregrad von Infektionen erhöhen. Folglich erfordert jede Infektion eine frühzeitige und energische Behandlung.
• +Arzneimittel mit immunsuppressiven Eigenschaften können die Infektionsanfälligkeit (einschliesslich opportunistischer Infektionen) sowie den Schweregrad von Infektionen erhöhen. Folglich erfordert jede Infektion eine frühzeitige und hochdosierte Behandlung.
• -Es liegt ein Bericht über eine interstitielle Pneumonitis sowie ‒ in sehr seltenen Fällen ‒ eine pulmonale Hypertonie unter Leflunomid vor (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), die lebensbedrohlich sein können. Bei Patienten mit einer interstitiellen Pneumonitis in der Vorgeschichte ist das Risiko für deren Auftreten erhöht. Sie können während einer Therapie akut auftreten. Pulmonale Beschwerden wie Husten und Dyspnoe können einen Therapieunterbruch und Untersuchungen erforderlich machen.
• +Es liegt ein Bericht über eine interstitielle Pneumonitis sowie ‒ in sehr seltenen Fällen ‒ eine pulmonale Hypertonie während der Behandlung mit Leflunomid vor (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), die lebensbedrohlich sein können. Bei Patienten mit einer interstitiellen Pneumonitis in der Vorgeschichte ist das Risiko für deren Auftreten erhöht. Sie können während einer Therapie akut auftreten. Pulmonale Beschwerden wie Husten und Dyspnoe können einen Therapieunterbruch und Untersuchungen erforderlich machen.
• -Bei der Messung des ionisierten Kalziumspiegels können sich unter Behandlung mit Leflunomid und/oder Teriflunomid (dem aktiven Metaboliten von Leflunomid) je nach dem verwendeten Analysator für die Analyse des ionisierten Kalziums (d.h. der Art des Blutgasanalysators) falsch niedrige Werte ergeben. Daher muss die Plausibilität eines beobachteten niedrigen ionisierten Kalziumspiegels bei Patienten unter Leflunomid oder Teriflunomid hinterfragt werden. Werden die Messungen angezweifelt, so wird empfohlen, den Gesamtalbumin-adjustierten Kalziumspiegel im Serum zu bestimmen.
• +Bei der Beurteilung des ionisierten Kalziumspiegels können sich unter Behandlung mit Leflunomid und/oder Teriflunomid (dem aktiven Metaboliten von Leflunomid) je nach dem verwendeten Analysator für die Analyse des ionisierten Kalziums (d.h. der Art des Blutgasanalysators) falsch niedrige Werte ergeben. Daher muss die Plausibilität eines beobachteten niedrigen ionisierten Kalziumspiegels bei Patienten unter Leflunomid oder Teriflunomid hinterfragt werden. Werden die Messungen angezweifelt, so wird empfohlen, den Gesamtalbumin-adjustierten Kalziumspiegel im Serum zu bestimmen.
• -Aufgrund seines Laktosegehalts darf dieses Arzneimittel im Falle von angeborener Galaktosämie, Glukose-Galaktose-Malabsorptions- oder Lactasemangel-Syndrom nicht verabreicht werden.
• +Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -Impfungen: Es gibt keine klinischen Daten zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Impfungen unter Leflunomidtherapie. Impfungen mit Lebendimpfstoffen werden jedoch nicht empfohlen. Ein Lebendimpfstoff darf erst zur Anwendung kommen, wenn das Absetzen von Leflunomid mindestens 6 Monate zurückliegt.
• +Impfungen: Es gibt keine klinischen Daten zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Impfungen unter Leflunomidtherapie. Impfungen mit Lebendimpfstoffen werden jedoch nicht empfohlen. Ein Lebendimpfstoff darf erst verabreicht werden, wenn das Absetzen von Leflunomid mindestens 6 Monate zurückliegt.
• -In-vitro-Studien zur Hemmung an menschlichen Lebermikrosomen belegen, dass die Cytochrom- P450(CYP)-Enzyme 1A2, 2C19 und 3A4 an der Verstoffwechslung von Leflunomid beteiligt sind. Eine In-vivo-Interaktionsstudie mit Leflunomid und Cimetidin (unspezifischer schwacher Cytochrom-P450(CYP)-Hemmer) hat die Abwesenheit einer deutlichen Auswirkung auf die Exposition gegenüber A771726 aufgezeigt.
• -Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis Leflunomid und mehrerer Dosen Rifampicin (unspezifischer Zytochrom-P-450-Induktor) ergab bei Probanden keine Veränderung in der Pharmakokinetik von Leflunomid und seinem Nebenmetaboliten TFMA. Hingegen stieg der Plasmaspiegel von A771726 ohne signifikante AUC-Veränderung um ca. 40 % an. Der verantwortliche Mechanismus ist bislang unklar. Bei Patienten, die Leflunomid kombiniert mit Rifampicin erhalten, muss jedoch die Möglichkeit in Betracht gezogen werden, dass der Plasmaspiegel von Leflunomid im Anschluss an die Gabe mehrerer Dosen weiter ansteigt.
• +In-vitro-Studien zur Hemmung an menschlichen Lebermikrosomen belegen, dass die Cytochrom- P450(CYP)-Enzyme 1A2, 2C19 und 3A4 an der Verstoffwechslung von Leflunomid beteiligt sind. Eine In-vivo-Interaktionsstudie mit Leflunomid und Cimetidin (unspezifischer schwacher Cytochrom-P450-Hemmer) hat die Abwesenheit einer deutlichen Auswirkung auf die Exposition gegenüber A771726 aufgezeigt.
• +Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis Leflunomid und mehrerer Dosen Rifampicin (unspezifischer CYP-Induktor) ergab bei Probanden keine Veränderung in der Pharmakokinetik von Leflunomid und seinem Nebenmetaboliten TFMA. Hingegen stieg der Plasmaspiegel von A771726 ohne signifikante AUC-Veränderung um ca. 40 % an. Der verantwortliche Mechanismus ist bislang unklar. Bei Patienten, die Leflunomid kombiniert mit Rifampicin erhalten, muss jedoch die Möglichkeit in Betracht gezogen werden, dass der Plasmaspiegel von Leflunomid im Anschluss an die Gabe mehrerer Dosen weiter ansteigt.
• -Substrate von Breast Cancer Resistance Protein (BCRP): Obwohl eine pharmakokinetische Interaktion mit einem Substrat von BCRP (Rosuvastatin) mit A771726 beobachtet wurde, konnte bei 12 Patienten keine pharmakokinetische Interaktion zwischen Leflunomid (10 bis 20 mg pro Tag) sowie Methotrexat (ein Substrat von BCRP; 10 bis 25 mg pro Woche) nachgewiesen werden.
• +Substrate von Breast Cancer Resistance Protein (BCRP): Obwohl eine pharmakokinetische Interaktion mit einem Substrat von BCRP (z.B. Rosuvastatin) mit A771726 beobachtet wurde, konnte bei 12 Patienten keine pharmakokinetische Interaktion zwischen Leflunomid (10 bis 20 mg pro Tag) sowie Methotrexat (ein Substrat von BCRP; 10 bis 25 mg pro Woche) nachgewiesen werden.
• -Auswirkung auf Substrate von BCRP und/oder Organic Anion Transporting Peptide (OATP) B1 und B3: Bei einer gleichzeitigen Anwendung mit Rosuvastatin darf die Dosis von 10 mg/Tag nicht überschritten werden. Bei anderen Substraten von BRCP (Methotrexat, Topotecan, Sulfasalazin, Daunorubicin, Doxorubicin) und der OATP-Familie, insbesondere bei HMG-CoA-Reduktase-Hemmern (z.B. Simvastatin, Atorvastatin, Pravastatin, Methotrexat, Nateglinid, Repaglinid, Rifampicin), sollte die gleichzeitige Behandlung mit Vorsicht erfolgen. Die Patienten sollten im Hinblick auf Anzeichen und Symptome einer übermässigen Exposition gegenüber den Arzneimitteln engmaschig überwacht werden und eine Dosisreduktion dieser Arzneimittel sollte erwogen werden.
• +Auswirkung auf Substrate von BCRP und/oder Organic Anion Transporting Peptide (OATP) B1 und B3: Bei einer gleichzeitigen Anwendung mit Rosuvastatin darf die Dosis von 10 mg/Tag nicht überschritten werden.
• +Bei anderen Substraten von BRCP (Methotrexat, Topotecan, Sulfasalazin, Daunorubicin, Doxorubicin) und der OATP-Familie, insbesondere bei HMG-CoA-Reduktase-Hemmern (z.B. Simvastatin, Atorvastatin, Pravastatin, Methotrexat, Nateglinid, Repaglinid, Rifampicin), sollte die gleichzeitige Behandlung mit Vorsicht erfolgen. Die Patienten müssen im Hinblick auf Anzeichen und Symptome einer übermässigen Exposition gegenüber den Arzneimitteln engmaschig überwacht werden und eine Dosisreduktion dieser Arzneimittel muss erwogen werden.
• -Leflunomid darf Schwangeren bzw. Frauen im gebärfähigen Alter, die während der Behandlung mit Leflunomid keine verlässlichen Verhütungsmittel anwenden, sowie bis zum Absinken der Spiegel unter 0,02 mg/l (Wartezeit oder Auswaschmassnahmen, siehe unten) nicht verabreicht werden. Eine Schwangerschaft muss vor Beginn der Behandlung mit Leflunomid ausgeschlossen werden.
• -Bei Frauen im gebärfähigen Alter wird empfohlen, Arava erst nach Sicherstellung einer verlässlichen Empfängnisverhütung anzuwenden. In einer Studie mit gleichzeitiger Anwendung von Leflunomid und einem oralen 3-Phasen-Kontrazeptivum mit 30 µg Ethinylestradiol bei gesunden Probandinnen wurde keine Beeinträchtigung der empfängnisverhütenden Wirkung beobachtet, und die Pharmakokinetik von A771726 blieb innerhalb des erwarteten Bereichs.
• +Leflunomid darf Schwangeren bzw. Frauen im gebärfähigen Alter, die während der Behandlung mit Leflunomid keine wirksamen Verhütungsmittel anwenden, sowie bis zum Absinken der Spiegel unter 0,02 mg/l (Wartezeit oder Auswaschmassnahmen, siehe unten) nicht verabreicht werden. Eine Schwangerschaft muss vor Beginn der Behandlung mit Leflunomid ausgeschlossen werden.
• +Bei Frauen im gebärfähigen Alter wird empfohlen, Arava erst nach Sicherstellung einer wirksamen Empfängnisverhütung anzuwenden. In einer Studie mit gleichzeitiger Anwendung von Leflunomid und einem oralen 3-Phasen-Kontrazeptivum mit 30 µg Ethinylestradiol bei gesunden Probandinnen wurde keine Beeinträchtigung der empfängnisverhütenden Wirkung beobachtet, und die Pharmakokinetik von A771726 blieb innerhalb des erwarteten Bereichs.
• -Möchte eine Frau unter Leflunomidtherapie ein Kind bekommen, wird die Einhaltung einer Wartezeit (siehe unten) oder die Einleitung von Auswaschmassnahmen empfohlen, um sicherzustellen, dass der Fetus keinen toxischen Konzentrationen von A771726 ausgesetzt ist (Schwellenkonzentration unter 0,02 mg/l):
• +Möchte eine Frau unter Leflunomidtherapie ein Kind bekommen, wird die Einhaltung einer Wartezeit (siehe unten) oder die Einleitung von Auswaschmassnahmen empfohlen, um sicherzustellen, dass der Fetus keinen toxischen Konzentrationen von A771726 ausgesetzt ist (Schwellenkonzentration unter 0,02 mg/l).
• -Im Tierversuch hat sich gezeigt, dass Leflunomid bzw. seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Deshalb darf während einer Leflunomidtherapie nicht gestillt werden.
• +Im Tierversuch hat sich gezeigt, dass Leflunomid und seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Deshalb darf während einer Leflunomidtherapie nicht gestillt werden.
• -Die unerwünschten Wirkungen werden gemäss der Meddra-Klassifizierung aufgeführt. Häufigkeiten werden folgendermassen definiert: Sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1000, < 1/100), selten (> 1/10'000, < 1/1000), sehr selten (< 1/10'000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Die unerwünschten Wirkungen werden nach Systemorganklasse der MedDRA-Klassifikation sowie Häufigkeit gemäss folgender Konvention angegeben: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, < 1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, < 1/100), «selten» (≥1/10'000, < 1/1'000), «sehr selten» (< 1/10'000), «Häufigkeit nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Häufig: eine Leukopenie mit Leukozyten > 2 G/l,
• -gelegentlich Anämie, mässige Thrombozytopenie (Plättchen < 100 G/l) und
• -selten schwere Leukopenie mit Leukozyten < 2 G/l, Eosinophilie und Panzytopenie (wahrscheinlich über einen antiproliferativen Mechanismus). Sehr selten Agranulozytose.
• +Häufig: eine Leukopenie mit Leukozyten > 2 G/l.
• +Gelegentlich: Anämie, mässige Thrombozytopenie (Plättchen < 100 G/l).
• +Selten: schwere Leukopenie mit Leukozyten < 2 G/l, Eosinophilie und Panzytopenie (wahrscheinlich über einen antiproliferativen Mechanismus).
• +Sehr selten: Agranulozytose.
• -Häufig: allergische Reaktionen und sehr selten schwere anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen und Vaskulitiden (einschliesslich nekrotisierender kutaner Vaskulitis).
• -Nicht bekannt: disseminierter Lupus erythematodes oder Lupus-ähnliche Reaktionen.
• +Häufig: allergische Reaktionen.
• +Sehr selten: schwere anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen und Vaskulitiden (einschliesslich nekrotisierender kutaner Vaskulitis).
• +Häufigkeit nicht bekannt: disseminierter Lupus erythematodes oder Lupus-ähnliche Reaktionen.
• -Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel, Parästhesien und
• -gelegentlich Geschmacksstörungen.
• +Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel, Parästhesien.
• +Gelegentlich: Geschmacksstörungen.
• -Häufig: Blutdruckerhöhung. Selten schwere arterielle Hypertonie.
• +Häufig: Blutdruckerhöhung.
• +Selten: schwere arterielle Hypertonie.
• -Vereinzelte Fälle: pulmonale Hypertonie.
• +Häufigkeit nicht bekannt: pulmonale Hypertonie.
• -Sehr häufig: Durchfall 17,5 %.
• -Häufig: Übelkeit, Abdominalschmerzen, Erbrechen, Erkrankungen der Mundschleimhaut (z.B. Stomatitis aphthosa oder orale Aphthen), Kolitis, einschliesslich mikroskopischer Kolitis (z.B. lymphozytische Kolitis) und kollagener Kolitis.
• +Sehr häufig: Durchfall (17,5 %).
• +Häufig: Übelkeit, Abdominalschmerzen, Erbrechen, Erkrankungen der Mundschleimhaut (z.B. Stomatitis aphthosa oder orale Aphthen), Kolitis, einschliesslich mikroskopischer Kolitis (z.B. lymphozytische Kolitis) oder kollagener Kolitis.
• -Häufig: erhöhte Leberwerte [Transaminasen (insbesondere ALAT), seltener Gamma-GT, alkalische Phosphatasen oder Bilirubin].
• -Selten: Hepatitis, Ikterus/Cholestase und sehr selten schwere Leberschäden, insbesondere akute Leberinsuffizienz und akute Lebernekrose mit möglicherweise letalem Ausgang.
• +Häufig: erhöhte Werte der Lebertransaminasen (insbesondere ALAT).
• +Selten: erhöhte Werte von Gamma-GT, alkalische Phosphatasen oder Bilirubin; Hepatitis, Ikterus/Cholestase.
• +Sehr selten: schwere Leberschäden, insbesondere akute Leberinsuffizienz und akute Lebernekrose mit möglicherweise letalem Ausgang.
• -Nicht bekannt: Lupus erythematodes integumentalis, Psoriasis pustulosa oder Verschlechterung von Psoriasis, Hautulkus, DRESS (Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen).
• +Häufigkeit nicht bekannt: Lupus erythematodes integumentalis, Psoriasis pustulosa oder Verschlechterung von Psoriasis, Hautulkus, DRESS (Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen).
• -Häufig: wurde eine Sehnenscheidenentzündung,
• -gelegentlich eine Sehnenruptur beobachtet, ein Kausalzusammenhang konnte jedoch nicht nachgewiesen werden.
• +Häufig: Sehnenscheidenentzündung.
• +Gelegentlich: Sehnenruptur, ein Kausalzusammenhang konnte jedoch nicht nachgewiesen werden.
• -Nicht bekannt: Niereninsuffizienz.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Niereninsuffizienz.
• -Nicht bekannt: geringfügiger und reversibler Rückgang der Spermienkonzentration sowie der Spermienzahl und -motilität.
• +Häufigkeit nicht bekannt: geringfügiger und reversibler Rückgang der Spermienkonzentration sowie der Spermienzahl und -motilität.
• -L04AA13
• +L04AK01
• -Eine Besserung der rheumatischen Erkrankung kann bereits 4 Wochen nach Beginn der Therapie eintreten. Eine weitere Besserung des klinischen Zustands kann nach 4–6-monatiger Behandlung erfolgen. Leflunomid wird im Allgemeinen zur Langzeittherapie eingesetzt.
• +Eine Besserung der rheumatischen Erkrankung kann bereits 4 Wochen nach Beginn der Therapie eintreten. Eine weitere Besserung des klinischen Zustands kann nach 4- bis 6-monatiger Behandlung erfolgen. Leflunomid wird im Allgemeinen zur Langzeittherapie eingesetzt.
• -Eine multizentrische, kontrollierte, randomisierte Studie (LEADER-Studie) untersuchte die Ansprechrate in Hinblick auf die klinische Wirksamkeit bei DMARD-naiven (Disease-modifying antirheumatic drug) Patienten (n = 121) mit RA (Rheumatoide Arthritis), die mit Leflunomid behandelt wurden. Basiskriterium war eine ACR20-Response, die nach 3 Monaten als Hauptkriterium in 2 Therapiegruppen mit 2 Initialdosen (mit oder ohne Aufsättigungsdosis) evaluiert wurde. Während der dreitägigen anfänglichen Doppelblindphase erhielten 2 Parallelgruppen 20 mg bzw. 100 mg Leflunomid gegenüber Placebo. Auf den Initialzeitraum folgte eine offene Erhaltungsphase über 3 Monate, während der die 2 Gruppen 20 mg Leflunomid täglich erhielten. Die Wirksamkeit von Leflunomid wurde in dieser Studie bestätigt. Ein zusätzlicher globaler Nutzen durch eine Therapie mit einer Aufsättigungsdosis wurde in der untersuchten Population hingegen nicht festgestellt. Bei Studienende lag die ACR20-Responserate bei 58,5 % in der Gruppe mit Aufsättigungsdosis im Vergleich zu 77,8 % in der Gruppe ohne Aufsättigungsdosis (p = 0,025). Bei der Untersuchung der Sekundärkriterien (ACR50, ACR70, DAS28) wurde in den 2 Gruppen mit einer Wahrscheinlichkeitsgrenze von 0,05 kein wesentlicher Unterschied festgestellt. Ein klinisches Ansprechen wurde im ersten Behandlungsmonat bei mehr als der Hälfte der Probanden beobachtet. Nach 30 Tagen war hinsichtlich aller Wirksamkeitskriterien kein wesentlicher Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen feststellbar.
• +Eine multizentrische, kontrollierte und randomisierte Studie (LEADER-Studie) untersuchte die Ansprechrate in Hinblick auf die klinische Wirksamkeit bei DMARD-naiven (Disease-modifying antirheumatic drug) Patienten (n = 121) mit RA (Rheumatoide Arthritis), die mit Leflunomid behandelt wurden. Basiskriterium war eine ACR20-Response, die nach 3 Monaten als Hauptkriterium in 2 Therapiegruppen mit 2 Initialdosen (mit oder ohne Aufsättigungsdosis) evaluiert wurde. Während der dreitägigen anfänglichen Doppelblindphase erhielten 2 Parallelgruppen 20 mg bzw. 100 mg Leflunomid gegenüber Placebo. Auf den Initialzeitraum folgte eine offene Erhaltungsphase über 3 Monate, während der die 2 Gruppen 20 mg Leflunomid täglich erhielten. Die Wirksamkeit von Leflunomid wurde in dieser Studie bestätigt. Ein zusätzlicher globaler Nutzen durch eine Therapie mit einer Aufsättigungsdosis wurde in der untersuchten Population hingegen nicht festgestellt. Bei Studienende lag die ACR20-Responserate bei 58,5 % in der Gruppe mit Aufsättigungsdosis im Vergleich zu 77,8 % in der Gruppe ohne Aufsättigungsdosis (p = 0,025). Bei der Untersuchung der Sekundärkriterien (ACR50, ACR70, DAS28) wurde in den 2 Gruppen mit einer Wahrscheinlichkeitsgrenze von 0,05 kein wesentlicher Unterschied festgestellt. Ein klinisches Ansprechen wurde im ersten Behandlungsmonat bei mehr als der Hälfte der Probanden beobachtet. Nach 30 Tagen war hinsichtlich aller Wirksamkeitskriterien kein wesentlicher Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen feststellbar.
• -Leflunomid wird beinahe vollständig und rasch resorbiert (Resorptionshalbwertszeit 0,45 Stunden bei gesunden Probanden). Untersuchungen zur absoluten Bioverfügbarkeit von Leflunomid wurden am Menschen nicht durchgeführt. Die relative Bioverfügbarkeit im Verhältnis zur Suspension liegt bei ca. 80–90 %. Maximale Plasmaspiegel des aktiven Metaboliten A771726 wurden in Studien mit radioaktiv markiertem Präparat nach 5 bis 24 Stunden beobachtet. Die mittlere Plasmakonzentration von A771726 im Steady state beträgt ca. 30 µg/ml.
• +Leflunomid wird beinahe vollständig und rasch resorbiert (Resorptionshalbwertszeit 0,45 Stunden bei gesunden Probanden). Untersuchungen zur absoluten Bioverfügbarkeit von Leflunomid wurden am Menschen nicht durchgeführt. Die relative Bioverfügbarkeit im Verhältnis zur Suspension liegt bei ca. 80 bis 90 %. Maximale Plasmaspiegel des aktiven Metaboliten A771726 wurden in Studien mit radioaktiv markiertem Präparat nach 5 bis 24 Stunden beobachtet. Die mittlere Plasmakonzentration von A771726 im Steady state beträgt ca. 30 µg/ml.
• -Der hohen Proteinbindung entsprechend hatte A771726 ein niedriges scheinbares Verteilungsvolumen (ca. 11 l).
• +Der hohen Proteinbindung entsprechend hatte A771726 ein niedriges scheinbares Verteilungsvolumen (ca. 11 Liter).
• -Leflunomid wird durch einen First-pass-Effekt (Ringöffnung) im Bereich von Darmwand und Leber rasch zum aktiven Metaboliten A771726 umgewandelt. 13 % der Muttersubstanz werden hydroxyliert und als Glucuronid im Urin ausgeschieden (vorwiegend in den 0–24 h Fraktionen). In einer Studie mit radioaktiv markiertem 14C-Leflunomid an drei gesunden Probanden konnte keine unveränderte Substanz in Plasma, Urin oder Stuhl nachgewiesen werden. Der einzige im Plasma nachgewiesene radioaktive Metabolit war A771726; es erfolgte keine bevorzugte Aufnahme in Erythrozyten. Der Abbau des aktiven Metaboliten erfolgt zur einen Hälfte zu Glucuronid (biliäre Ausscheidung), zur anderen Hälfte durch Umwandlung zu TFMA-Oxanilsäure bzw. TFMA-Glucuronid (4-Trifluormethylanilin; Ausscheidung im Urin). Die Konzentration von TFMA (einem potenziellen Karzinogen) korrelierte im Allgemeinen mit der Konzentration der Muttersubstanz (etwa 1/1000 von Leflunomid). Das Hauptprodukt im Stuhl war A771726. Die metabolische Biotransformation von A771726 wird nicht von einem einzelnen Enzym (CYP 450) gesteuert und wurde in zellulären Mikrosomen- und Zytosolfraktionen nachgewiesen. TFMA (4-Trifluormethylanilin), ein Nebenmetabolit, wurde zwar im menschlichen Plasma nachgewiesen, aber in einer im Vergleich zu A771726 sehr geringen Konzentration, teilweise unter der Quantifikationsgrenze (< 10 ng/ml).
• +Leflunomid wird durch einen First-pass-Effekt (Ringöffnung) im Bereich von Darmwand und Leber rasch zum aktiven Metaboliten A771726 umgewandelt. 13 % der Muttersubstanz werden hydroxyliert und als Glucuronid im Urin ausgeschieden (vorwiegend in den 0–24 h Fraktionen). In einer Studie mit radioaktiv markiertem 14C-Leflunomid an drei gesunden Probanden konnte keine unveränderte Substanz in Plasma, Urin oder Stuhl nachgewiesen werden. Der einzige im Plasma nachgewiesene radioaktive Metabolit war A771726; es erfolgte keine bevorzugte Aufnahme in Erythrozyten. Der Abbau des aktiven Metaboliten erfolgt zur einen Hälfte zu Glucuronid (biliäre Ausscheidung), zur anderen Hälfte durch Umwandlung zu TFMA-Oxanilsäure bzw. TFMA-Glucuronid (4-Trifluormethylanilin; Ausscheidung im Urin). Die Konzentration von TFMA (einem potenziellen Karzinogen) korrelierte im Allgemeinen mit der Konzentration der Muttersubstanz (etwa 1/1'000 von Leflunomid). Das Hauptprodukt im Stuhl war A771726. Die metabolische Biotransformation von A771726 wird nicht von einem einzelnen Enzym (Cytochrom P450) gesteuert und wurde in zellulären Mikrosomen- und Zytosolfraktionen nachgewiesen. TFMA (4-Trifluormethylanilin), ein Nebenmetabolit, wurde zwar im menschlichen Plasma nachgewiesen, aber in einer im Vergleich zu A771726 sehr geringen Konzentration, teilweise unter der Quantifikationsgrenze (< 10 ng/ml).
• -Kanzerogenität/Mutagenität
• -Leflunomid war nicht mutagen. Der Metabolit Trifluormethylanilin (TFMA) erwies sich in vitro als mutagen.
• +Genotoxizität/Kanzerogenität
• +Leflunomid war in den durchgeführten Studien nicht mutagen. Der Metabolit Trifluormethylanilin (TFMA) erwies sich in vitro als mutagen.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Dieses Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Arava 100 mg: 3 Tabletten (A)
• -Arava 20 mg: 30 und 100 Tabletten (A)
• -Arava 10 mg: 30 und 100 Tabletten (A)
• +Arava 100 mg: 3 Filmtabletten (A)
• +Arava 20 mg: 30 und 100 Filmtabletten (A)
• +Arava 10 mg: 30 und 100 Filmtabletten (A)
• -Februar 2025
• +Juli 2025