• -Erwachsene, Jugendliche und Kinder über 30 kg Körpergewicht:
• -Die empfohlene Dosis von Ziagen beträgt 600 mg Abacavir täglich. Diese Dosis kann entweder in Form von 300 mg (eine Tablette oder 15 ml Lösung zum Einnehmen) 2× täglich oder 600 mg (zwei Tabletten) 1× täglich verabreicht werden.
• -Patienten, die zur 1× täglichen Verabreichung wechseln, sollten zunächst 300 mg 2× täglich einnehmen und am nächsten Morgen zu 600 mg 1× täglich wechseln. Falls eine einmalige tägliche Verabreichung am Abend bevorzugt wird, sollten nur am ersten Morgen 300 mg eingenommen werden und anschliessend 600 mg am Abend. Beim Wechsel zurück zu einer 2× täglichen Verabreichung sollten die Patienten die Behandlung am laufenden Tag wie gewohnt vornehmen und am nächsten Morgen mit der 2× täglichen Verabreichung von 300 mg beginnen.
• -Kinder ab 3 Monate bis zu 30 kg Körpergewicht :
• -Lösung zum Einnehmen: Die empfohlene Dosis beträgt 8 mg Abacavir/kg Körpergewicht 2× täglich bis zu einer max. Dosis von 600 mg Abacavir täglich.
• -Filmtabletten: Das Dosisschema für pädiatrische Patienten mit einem Körpergewicht von 14 bis 30 kg basiert hauptsächlich auf einer pharmakokinetischen Modellierung. Eine erhöhte Abacavir-Exposition kann auftreten, da eine exakte Dosierung mit dieser Formulierung nicht erreicht werden kann. Daher muss eine engmaschige Überwachung der Sicherheit bei diesen Patienten gewährleistet sein.
• -Kinder von 14 kg - 21 kg Körpergewicht: 2× täglich ½ Tablette.
• -Kinder von 21 kg - 30 kg Körpergewicht: ½ Tablette morgens und eine ganze Tablette abends.
• +Erwachsene, Jugendliche und Kinder ab 25 kg Körpergewicht:
• +Die empfohlene Dosis von Ziagen beträgt 600 mg Abacavir täglich. Diese Dosis kann entweder in Form von 300 mg (eine Tablette oder 15 ml Lösung zum Einnehmen) 2× täglich oder 600 mg (zwei Tabletten oder 30 ml Lösung zum Einnehmen) 1× täglich verabreicht werden.
• +Kinder ab 3 Monaten bis zu einem Körpergewicht unter 25 kg:
• + Lösung zum Einnehmen:
• +Kinder ab 3 Monaten bis <25 kg 8 mg/kg 2× täglich (maximale Dosis von 300 mg 2× täglich) oder 16 mg/kg 1× täglich (maximale Dosis von 600 mg 1× täglich)
• +
• + 
• + Filmtabletten mit Bruchrille: 1× oder 2× täglich
• +Gewicht (kg) 1× tägliche Dosierung 2× tägliche Dosierung Tagesdosis total
• +Dosis morgens Dosis abends
• +14-<20 1 Tablette (300 mg) ½ Tablette (150 mg) ½ Tablette (150 mg) 300 mg
• +≥20-<25 1½ Tabletten (450 mg) ½ Tablette (150 mg) 1 Tablette (300 mg) 450 mg
• +
• +Patienten, die von der 2× täglichen zur 1× täglichen Verabreichung wechseln, sollten die empfohlene 1× tägliche Dosis (wie oben beschrieben) ungefähr 12 h nach der letzten 2× täglichen Dosis einnehmen und dann mit der empfohlenen 1× täglichen Dosis (wie oben beschrieben) ca. alle 24 h weiterfahren. Beim Wechsel zurück zu einer 2× täglichen Verabreichung sollten die Patienten die empfohlene 2× tägliche Dosis ungefähr 24 h nach der letzten 1× täglichen Dosis einnehmen.
• -Die Anwendung von Ziagen bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Abacavir oder einem anderen Bestandteil der Tabletten oder der Lösung ist kontraindiziert.
• +Die Anwendung von Ziagen ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Abacavir oder einem anderen Bestandteil der Tabletten oder der Lösung sowie bei Trägern des HLA-B*5701-Allels.
• -WARNUNG
• -In klinischen Studien, welche vor Einführung des Screenings nach dem HLA-B*5701-Allel durchgeführt wurden, entwickelten ungefähr 5% der Personen, die Ziagen erhielten, eine Hypersensitivitätsreaktion. Einige dieser Fälle waren lebensbedrohend und endeten trotz Beachtung der Vorsichtsmassnahmen tödlich.
• -Risikofaktoren
• -Studien haben ergeben, dass das Tragen des HLA-B*5701-Allels mit einem signifikant erhöhten Risiko für das Auftreten einer Hypersensitivitätsreaktion auf Abacavir verbunden ist. In der prospektiven Studie CNA106030 (PREDICT-1) führte ein Screening nach dem HLA-B*5701-Allel vor Therapiebeginn in Verbindung mit dem Verzicht auf die Gabe von Abacavir bei Patienten mit diesem Allel zu einer Senkung der Inzidenz von klinischen Verdachtsfällen von Abacavir-Hypersensitivitätsreaktionen von 7,8% (66 von 847) auf 3,4% (27 von 803) (p<0,0001) und einer Senkung der Inzidenz von Hypersensitivitätsreaktionen, die durch epikutane Patchtests bestätigt waren, von 2,7% (23 von 842) auf 0,0% (0 von 802) (p<0,0001). Basierend auf dieser Studie wird sich schätzungsweise bei 48% bis 61% der HLA-B*5701 positiven Patienten im Verlaufe der Abacavir Behandlung eine Hypersensitivitätsreaktion entwickeln im Vergleich zu 0% bis 4% bei Patienten, die das HLA-B*5701-Allel nicht tragen.
• -Ärzte sollten bei allen HIV-infizierten Patienten, die Abacavir zuvor noch nicht erhalten haben, ein Screening bzgl. Trägern des HLA-B*5701-Allels in Betracht ziehen. Das Screening wird auch vor Wiederaufnahme der Abacavir Behandlung bei Patienten mit unbekanntem HLA-B*5701 Status, die zuvor Abacavir gut vertragen hatten, empfohlen (siehe «Verhalten bei Therapieunterbruch»).
• -Die Anwendung von Abacavir bei Patienten, die bekanntermassen Träger des HLA-B*5701-Allels sind, wird nicht empfohlen und sollte nur in Ausnahmefällen in Betracht gezogen werden, in denen der potenzielle Nutzen gegenüber dem Risiko überwiegt, und dies muss unter engmaschiger medizinischer Überwachung erfolgen.
• -Bei jedem mit Abacavir behandelten Patienten muss die klinische Diagnose einer vermuteten Hypersensitivitätsreaktion die Grundlage für die klinische Entscheidungsfindung bleiben. Auch in Abwesenheit des HLA-B*5701-Allels ist es wichtig, Abacavir dauerhaft abzusetzen und nicht wieder anzuwenden, falls das Vorliegen einer Hypersensitivitätsreaktion nicht aus klinischen Gründen ausgeschlossen werden kann, da in solchen Fällen das Potenzial für eine schwerwiegende oder tödliche Reaktion besteht.
• -Beschreibung
• -Die Hypersensitivitätsreaktion ist durch das Auftreten von Symptomen charakterisiert, die auf eine Multiorganbeteiligung hinweisen. Die Mehrzahl der Patienten hat Fieber und/oder Hautausschlag als Teil des Syndroms.
• -Weitere Anzeichen einer Hypersensitivitätsreaktion können gastrointestinale Symptome wie Nausea, Erbrechen, Diarrhö oder abdominale Schmerzen sowie respiratorische Zeichen und Symptome wie Dyspnoe, Halsschmerzen, Husten und abnormale Röntgenbefunde (in erster Linie lokalisierbare Infiltrate) sein. Diese Anzeichen können zur Diagnose einer respiratorischen Erkrankung (Pneumonie, Bronchitis, Pharyngitis) oder Gastroenteritis, anstatt einer Hypersensitivitätsreaktion führen. Weitere häufig beobachtete Symptome einer Hypersensitivitätsreaktion sind Lethargie, allgemeines Krankheitsgefühl und Muskelsymptome (Myalgie, selten Myolyse, Arthralgie).
• -DIE SYMPTOME DIESER ÜBEREMPFINDLICHKEITSREAKTION KÖNNEN JEDERZEIT WÄHREND DER BEHANDLUNG MIT ZIAGEN AUFTRETEN, sie zeigen sich jedoch meist während der ersten 6 Wochen der Therapie. Die Symptome verschlimmern sich mit zunehmender Therapiedauer und können lebensbedrohend werden. Diese Symptome klingen normalerweise nach Absetzen von Ziagen ab.
• -Behandlung
• -Die Patienten sollten engmaschig überwacht werden, insbesondere während den ersten zwei Monaten der Behandlung mit Ziagen, mit Konsultationen alle 2 Wochen. Patienten, die Zeichen oder Symptome einer Hypersensitivität entwickeln, MÜSSEN ungeachtet des HLA-B*5701 Status sofort ihren Arzt kontaktieren. Wird eine Hypersensitivitätsreaktion diagnostiziert, MUSS Ziagen sofort abgesetzt werden. Patienten, bei welchen die Therapie mit Ziagen wegen einer Hypersensitivitätsreaktion abgebrochen werden musste, dürfen NIE WIEDER ZIAGEN ODER IRGEND EIN ANDERES ABACAVIR-ENTHALTENDES ARZNEIMITTEL (Z.B. TRIZIVIR® ODER KIVEXA®) EINNEHMEN, da dies innerhalb von Stunden zum Wiederauftreten noch schwerwiegenderer Symptome einschliesslich lebensbedrohendem Blutdruckabfall und Tod führen kann.
• -Um eine Verzögerung der Diagnose zu vermeiden und das Risiko einer lebensbedrohenden Hypersensitivitätsreaktion zu minimieren, sollte Ziagen für immer abgesetzt werden, wenn eine Überempfindlichkeit nicht ausgeschlossen werden kann, selbst dann, wenn andere Diagnosen (wie respiratorische Erkrankungen, grippeartige Erkrankungen, Gastroenteritis oder Reaktionen auf andere Arzneimittel) möglich sind. Ziagen oder irgendein anderes Abacavir-haltiges Arzneimittel (z.B. Trizivir oder Kivexa) sollte selbst dann nicht wieder angewendet werden, wenn die Hypersensitivitätssymptome nach Einnahme anderer Arzneimittel wieder auftreten.
• -Spezielle Vorsicht ist bei denjenigen Patienten geboten, die gleichzeitig die Behandlung mit Ziagen und anderen Präparaten, die Hautreaktionen hervorrufen können (z.B. nicht-nukleoside RT-Hemmer), beginnen. In solchen Fällen kann es schwierig sein, zu unterscheiden, ob der Hautausschlag durch diese Präparate hervorgerufen wurde oder Symptom einer Abacavir-Hypersensitivitätsreaktion ist.
• -Eine Warnhinweiskarte mit Informationen für den Patienten zu dieser Hypersensitivitätsreaktion ist in jeder Packung Ziagen enthalten.
• -Verhalten bei Therapieunterbruch
• -Wurde die Behandlung mit irgendeinem Abacavir-haltigen Arzneimittel unterbrochen und wird eine Wiederaufnahme der Therapie mit Abacavir in Erwägung gezogen, sollten die Gründe für den Therapieabbruch ungeachtet des HLA-B*5701-Status des Patienten evaluiert werden, um sicherzustellen, dass der Patient keine Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion hatte. KANN EINE ÜBEREMPFINDLICHKEITSREAKTION NICHT AUSGESCHLOSSEN WERDEN, SOLLTE ZIAGEN (ODER IRGENDEIN ANDERES ABACAVIR-HALTIGES ARZNEIMITTEL (Z.B. TRIZIVIR ODER KIVEXA) NICHT WIEDER VERABREICHT WERDEN.
• -·Es gibt vereinzelte Berichte über Hypersensitivitätsreaktionen mit schnellem Eintritt, einschliesslich lebensbedrohenden Reaktionen, nach Wiederaufnahme der Ziagen-Behandlung, bei welchen dem Therapieabbruch nur ein einziges Schlüsselsymptom einer Hypersensitivität (Hautausschlag, Fieber, Müdigkeit, allgemeines Krankheitsgefühl, gastrointestinale Symptome oder ein respiratorisches Symptom) voranging. Wird die Entscheidung getroffen, Ziagen bei diesen Patienten erneut einzusetzen, soll dies unter direkter medizinischer Aufsicht und der Sicherstellung eines schnellen Zugangs zu intensivmedizinischen Massnahmen erfolgen.
• -·Äusserst selten wurde nach Wiederaufnahme der Ziagen-Behandlung über eine Hypersensitivitätsreaktion bei Patienten berichtet, bei denen vorher keine Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion erkennbar waren. Wird die Entscheidung getroffen, Ziagen erneut einzusetzen, darf dies nur geschehen, wenn medizinische Hilfe für den Patienten rasch verfügbar ist.
• -·Das Screening auf das Vorhandensein des HLA-B*5701-Allels wird vor Wiederaufnahme einer Abacavir-Behandlung bei Patienten mit unbekanntem HLA-B*5701 Status, die zuvor Abacavir gut vertragen hatten, empfohlen. Für diese Patienten wird die Wiederaufnahme der Abacavir-Behandlung bei positivem HLA-B*-5701-Test nicht empfohlen und sollte nur in Ausnahmefällen in Betracht gezogen werden, in denen der potenzielle Nutzen gegenüber dem Risiko überwiegt, und dies muss unter engmaschiger medizinischer Überwachung erfolgen.
• -Wichtige Informationen für den Patienten
• -Der verschreibende Arzt muss sicherstellen, dass die Patienten vollumfänglich über die nachfolgenden Informationen bezüglich Hypersensitivitätsreaktionen informiert sind:
• -·Die Patienten sind darauf aufmerksam zu machen, dass eine Überempfindlichkeitsreaktion auf Abacavir möglich ist und zu lebensbedrohenden Reaktionen und Tod führen kann und dass das Risiko für eine Hypersensitivitätsreaktion erhöht ist, wenn sie HLA-B*5701 positiv sind.
• -·Die Patienten sind darüber zu informieren, dass auch bei HLA-B*5701 negativen Patienten eine Überempfindlichkeitsreaktion auftreten kann. Daher MÜSSEN ALLE Patienten, die Zeichen oder Symptome entwickeln, die möglicherweise mit einer Überempfindlichkeitsreaktion in Verbindung stehen, UNVERZÜGLICH IHREN ARZT KONTAKTIEREN.
• -·Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegenüber Abacavir müssen ungeachtet ihres HLA-B*5701 Status daran erinnert werden, nie wieder Ziagen oder irgendein anderes Abacavir-enthaltendes Arzneimittel (z.B. Trizivir oder Kivexa) einzunehmen.
• -·Um zu vermeiden, dass die Patienten, bei denen eine Hypersensitivitätsreaktion aufgetreten ist, jemals wieder Ziagen einnehmen, sollten diese ersucht werden, die restlichen Ziagen Filmtabletten bzw. die restliche Lösung zum Einnehmen in die Apotheke zurückzubringen.
• -·Patienten, die aus irgendeinem Grund Ziagen abgesetzt haben, insbesondere jedoch wegen möglicher unerwünschter Wirkungen, müssen angewiesen werden, vor einer erneuten Einnahme ihren Arzt zu konsultieren.
• -·Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass es wichtig ist, Ziagen regelmässig einzunehmen.
• -·Jeder Patient sollte daran erinnert werden, die Packungsbeilage von Ziagen zu lesen und die Warnhinweiskarte aus der Packung zu entnehmen und immer auf sich zu tragen.
• -Vorsichtsmassnahmen
• -Überempfindlichkeit: (vgl. «Warnung»)
• +Unter Abacavir besteht das Risiko von Hypersensitivitätsreaktionen (HSR), die gekennzeichnet sind durch Fieber und/oder Hautausschlag und weitere Symptome, die auf eine Multiorganbeteiligung hinweisen. HSR können lebensbedrohlich sein und ohne angemessene Behandlung auch tödlich verlaufen. Das HSR-Risiko unter Abacavir ist bei Trägern des HLA-B*5701-Allels signifikant erhöht. Jedoch traten HSR mit geringerer Häufigkeit auch bei Patienten auf, die dieses Allel nicht tragen.
• +Folgende Punkte sind zu beachten:
• +·Vor Einleitung einer Behandlung mit Abacavir sollte die Bestimmung des HLA-B*5701-Status nach Möglichkeit durchgeführt werden, ebenso vor der Wiederaufnahme einer Abacavir-Behandlung bei Patienten mit unbekanntem HLA-B*5701-Status, die Abacavir zuvor vertragen haben.
• +·Ziagen ist kontraindiziert bei Trägern des HLA-B*5701-Allels oder bei Patienten, die unter der Behandlung mit einem anderen Abacavir-haltigen Arzneimittel (z.B. Kivexa®, Trizivir®, Triumeq®) eine vermutete Abacavir HSR hatten, unabhängig vom HLA-B*5701-Status.
• +·Jeder Patient ist anzuhalten, die Packungsbeilage von Ziagen durchzulesen. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie die Warnhinweis-Karte der Packung entnehmen und diese jederzeit bei sich tragen sollten.
• +·Bei allen mit Ziagen behandelten Patienten muss die klinische Diagnose einer vermuteten Hypersensitivitätsreaktion die Grundlage für die klinische Entscheidungsfindung bleiben.
• +·Bei HSR-Verdacht muss Ziagen auch bei Patienten, die das HLA-B*5701-Allel nicht tragen, unverzüglich abgesetzt werden. Wird die Behandlung mit Ziagen nach Einsetzen einer Überempfindlichkeitsreaktion zu spät abgebrochen, kann dies zu einer lebensbedrohlichen Reaktion führen. Der klinische Zustand, einschliesslich der Werte der Leber-Aminotransferasen und des Bilirubins, muss überwacht werden.
• +·Patienten, bei denen es zu einer Überempfindlichkeitsreaktion gekommen ist, sind anzuweisen, ihre restlichen Ziagen Tabletten zu entsorgen, um eine erneute Einnahme von Abacavir zu vermeiden.
• +·Bei Wiederaufnahme der Behandlung mit Abacavir-haltigen Präparaten nach vorausgehendem Verdacht auf eine Abacavir HSR können die Symptome sich bereits innerhalb weniger Stunden erneut einstellen und zu einer lebensbedrohlichen Hypotonie und zum Tod führen.
• +·Unabhängig vom HLA-B*5701-Status muss bei Patienten, die aus irgendeinem Grund eine Behandlung mit einem Abacavir-haltigen Präparat abgebrochen haben, bei Erwägung einer Wiederaufnahme der Abacavir-Behandlung der Grund für den vorangegangenen Therapieabbruch festgestellt werden. Wenn eine HSR nicht ausgeschlossen werden kann, dürfen Ziagen bzw. andere Abacavir-haltige Arzneimittel (z.B. Kivexa, Trizivir, Triumeq) NIE WIEDER verabreicht werden.
• +·Wenn dagegen eine frühere Hypersensitivitätsreaktion ausgeschlossen ist, kann die Behandlung mit Ziagen wiederaufgenommen werden. In seltenen Fällen kam es bei Patienten, die Abacavir nicht aufgrund von HSR-Symptomen abgesetzt hatten, innerhalb weniger Stunden nach Wiederaufnahme der Abacavir-Behandlung ebenfalls zu lebensbedrohlichen Reaktionen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass nach Wiederaufnahme einer Behandlung mit Ziagen oder einem anderen Abacavir-haltigen Arzneimittel (z.B. Kivexa, Trizivir, Triumeq) HSR auftreten können und dass eine erneute Behandlung mit Ziagen oder einem anderen Abacavir-haltigen Arzneimittel (z.B. Kivexa, Trizivir, Triumeq) nur dann erfolgen darf, wenn rasche medizinische Betreuung gewährleistet ist.
• +Klinische Beschreibung einer Abacavir HSR:
• +Abacavir HSR sind im Rahmen der klinischen Studien und der Pharmakovigilanz umfassend beschrieben worden. Die Symptome setzten in der Regel innerhalb von sechs Wochen nach Beginn der Abacavir-Einnahme ein (mediane Zeit bis zum Auftreten der Symptome: 11 Tage), derartige Reaktionen sind jedoch jederzeit im Behandlungsverlauf möglich.
• +Fast alle Abacavir HSR gehen mit Fieber und/oder Hautausschlag einher als Teil des Syndroms. Weitere Anzeichen und Symptome, die im Rahmen einer Abacavir HSR auftraten, waren unter anderem respiratorische und gastrointestinale Symptome, die dazu führen können, dass eine HSR als respiratorische Erkrankung (Pneumonie, Bronchitis, Pharyngitis) oder Gastroenteritis fehldiagnostiziert wird (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die im Zusammenhang mit HSR auftretenden Symptome verschlechtern sich bei fortgesetzter Behandlung und können lebensbedrohlich werden. Nach dem Absetzen von Abacavir klingen die Symptome in der Regel ab.
• -Lipodystrophie: Umverteilung/Ansammlung von Körperfett, einschliesslich zentrale Adipositas, dorsozervikale Fettansammlung (Büffelhöcker), periphere Auszehrung, Auszehrung im Gesicht, Vergrösserung der Brüste sowie erhöhte Serumlipid- und Blutglukosewerte wurden bei manchen Patienten (einzeln oder mehrere dieser Ereignisse) unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie beobachtet (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Es treten bei allen Arzneimitteln aus der Klasse der PI und der NRTI ein oder mehrere dieser spezifischen unerwünschten Ereignisse in Verbindung mit einem üblicherweise als Lipodystrophie bezeichneten allgemeinen Syndrom auf. Der genaue Anteil einer einzelnen Substanz (NRTI oder PI) am Auftreten des Lipodystrophiesyndroms kann nicht genau festgelegt werden. Das Lipodystrophiesyndrom besitzt eine multi-faktorielle Ätiologie, bei der zum Beispiel dem HIV-Krankheitszustand, höherem Alter und der Dauer der antiretroviralen Behandlung eine wichtige und möglicherweise synergistische Bedeutung zukommt.
• -Die langfristigen Konsequenzen dieser Ereignisse sind bisher noch nicht bekannt.
• -Die klinische Untersuchung sollte eine Suche nach physischen Anzeichen für eine Umverteilung des Körperfetts umfassen. Dabei sollte auch eine Messung der Serumlipide und des Blutglukosespiegels in Betracht gezogen werden. Bestehende Lipidstörungen sind dem klinischen Bedarf entsprechend zu behandeln. Der Nutzen einer lipidsenkenden Therapie bei Hyperlipidämien, die durch die antiretrovirale Therapie verursacht werden, wurde noch nicht bezüglich Einfluss auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität belegt.
• -Die Patienten sollten darüber aufgeklärt werden, dass die derzeitige antiretrovirale Therapie, einschliesslich der Behandlung mit Ziagen, das Risiko einer Übertragung von HIV auf andere durch sexuellen Kontakt oder Kontamination mit Blut nicht herabsetzt. Angemessene Vorsichtsmassnahmen sollten daher weiterhin angewandt werden.
• +Serumlipide und Blutglucose: Unter einer antiretroviralen Therapie können die Serumlipid- und Blutglucosekonzentrationen ansteigen. Dazu beitragen können auch die Krankheitskontrolle und Änderungen der Lebensweise. Die Bestimmung der Serumlipid- und Blutglucosekonzentrationen sollte in Erwägung gezogen werden. Fettstoffwechselstörungen sind dem klinischen Bedarf entsprechend zu behandeln.
• +Infektionsübertragung: Die Patienten sollten darüber aufgeklärt werden, dass die derzeitige antiretrovirale Therapie, einschliesslich der Behandlung mit Ziagen, das Risiko einer Übertragung von HIV auf andere durch sexuellen Kontakt oder Kontamination mit Blut nicht herabsetzt. Angemessene Vorsichtsmassnahmen sollten daher weiterhin angewandt werden.
• -Als Vorsichtsmassnahme sollte bei der Verschreibung von antiretroviralen Therapien, einschliesslich Abacavir, das zugrunde liegende Risiko für koronare Herzkrankheiten berücksichtigt werden, und es sollten Massnahmen getroffen werden, um alle beeinflussbaren Risikofaktoren (z. B. Hypertonie, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus und Rauchen) zu minimieren.
• +Als Vorsichtsmassnahme sollte bei der Verschreibung von antiretroviralen Therapien, einschliesslich Abacavir, das zugrunde liegende Risiko für koronare Herzkrankheiten berücksichtigt werden, und es sollten Massnahmen getroffen werden, um alle beeinflussbaren Risikofaktoren (z.B. Hypertonie, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus und Rauchen) zu minimieren.
• +Einfluss von Abacavir auf die Pharmakokinetik anderer Wirkstoffe
• +In vitro übt Abacavir keine oder nur eine schwache Hemmwirkung auf die Transportermoleküle OATP1B1 (organic anion transporter 1B1), OATP1B3, BCRP (breast cancer resistant protein) oder Pgp (P-Glykoprotein) sowie eine geringfügige Hemmwirkung auf OCT1 (organic cation transporter 1), OCT2 und MATE2-K (multidrug and toxin extrusion protein 2-K) aus. Abacavir dürfte daher keinen Einfluss haben auf die Plasmakonzentrationen von Wirkstoffen haben, die Substrate dieser Wirkstofftransporter sind.
• +Abacavir hat sich in vitro als Hemmer des MATE1 erwiesen; die Wahrscheinlichkeit, dass sich dies bei therapeutischer Wirkstoffexposition (bis 600 mg) auf die Plasmakonzentrationen von MATE1-Substraten auswirkt, ist jedoch gering.
• +Einfluss anderer Wirkstoffe auf die Pharmakokinetik von Abacavir
• +Abacavir ist in vitro kein Substrat von OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 (multidrug resistance-associated protein 2) oder MRP4; daher ist bei Wirkstoffen mit modulierender Wirkung auf diese Transporter nicht mit Auswirkungen auf die Abacavir-Plasmakonzentrationen zu rechnen.
• +Obwohl Abacavir sich in vitro als Substrat von BCRP und Pgp erweist, konnten in klinischen Studien bei gleichzeitiger Verabreichung von Abacavir mit Lopinavir/Ritonavir (Pgp- und BCRP-Hemmer) keine signifikanten Änderungen der Pharmakokinetik von Abacavir nachgewiesen werden.
• +Für Abacavir relevante Interaktionen
• +
• -Abacavir ist im Schwangerschaftsregister zur antiretroviralen Therapie bei mehr als 2'000 Frauen während der Schwangerschaft und nach der Geburt untersucht worden. Verfügbare Humandaten aus dem Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft zeigen kein erhöhtes Risiko für schwere Geburtsdefekte unter Abacavir im Vergleich zur Hintergrundrate (vgl. «Klinische Erfahrung»). Jedoch liegen keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen vor. Tierstudien haben unerwünschte Effekte auf den Fötus gezeigt (vgl. «Präklinische Daten»). Deshalb sollte Ziagen während der Schwangerschaft nicht angewendet werden; es sei denn, es ist klar notwendig.
• +Abacavir ist im Schwangerschaftsregister zur antiretroviralen Therapie bei mehr als 2000 Frauen während der Schwangerschaft und nach der Geburt untersucht worden. Verfügbare Humandaten aus dem Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft zeigen kein erhöhtes Risiko für schwere Geburtsdefekte unter Abacavir im Vergleich zur Hintergrundrate (vgl. «Klinische Erfahrung»). Jedoch liegen keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen vor. Tierstudien haben unerwünschte Effekte auf den Fötus gezeigt (vgl. «Präklinische Daten»). Deshalb sollte Ziagen während der Schwangerschaft nicht angewendet werden; es sei denn, es ist klar notwendig.
• -Verschiedene Studien bei mit Abacavir behandelten, stillenden Müttern und ihren Kindern haben gezeigt, dass Abacavir in der menschlichem Muttermilch in ähnlichen oder sogar höheren Konzentrationen als im Serum nachweisbar ist. Mütter sollten daher angewiesen werden, während der Behandlung mit Abacavir nicht zu stillen.
• +Verschiedene Studien bei mit Abacavir behandelten, stillenden Müttern und ihren Kindern haben gezeigt, dass Abacavir in der menschlichen Muttermilch in ähnlichen oder sogar höheren Konzentrationen als im Serum nachweisbar ist. Mütter sollten daher angewiesen werden, während der Behandlung mit Abacavir nicht zu stillen.
• -Hypersensitivität (vgl. «Warnung»)
• -In klinischen Studien, welche vor Einführung des Screenings nach dem HLA-B*5701-Allel durchgeführt wurden, entwickelten ungefähr 5% der mit Ziagen behandelten Personen eine Hypersensitivitätsreaktion. Einige dieser Fälle waren lebensbedrohend und endeten trotz der Beachtung der Vorsichtsmassnahmen tödlich. Diese Reaktion ist durch das Auftreten von Symptomen charakterisiert, die auf eine Multiorgan- oder Multisystembeteiligung hindeuten.
• -Nahezu alle Patienten, die eine Hypersensitivitätsreaktion entwickeln, haben Fieber und/oder Hautausschlag (meist makulopapulös oder urtikariell) als Teil des Syndroms, es wurde allerdings auch über Reaktionen ohne Hautausschlag und Fieber berichtet.
• -Die Symptome können jederzeit im Verlauf der Ziagen-Behandlung auftreten, meistens jedoch innerhalb der ersten sechs Wochen nach Behandlungsbeginn (durchschnittliche Zeit bis zum Auftreten (Median): 11 Tage).
• -Die Zeichen und Symptome dieser Hypersensitivitätsreaktion sind unten aufgelistet. Solche, die bei 10% oder mehr der Patienten mit Überempfindlichkeitsreaktion beobachtet wurden, stehen in Fettdruck.
• -Haut: Hautausschlag (meist makulopapulös oder urtikariell), sehr selten Erythema exsudativum multiforme.
• -Gastrointestinaltrakt: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Abdominalschmerzen, Ulzera in der Mundhöhle.
• -Respirationstrakt: Dyspnoe, Husten, Halsschmerzen, akutes Atemnotsyndrom bei Erwachsenen, respiratorische Insuffizienz.
• -Neurologie/Psychiatrie: Kopfschmerzen, Parästhesien.
• -Hämatologie: Lymphopenie.
• -Leber/Pankreas: Erhöhte Leberfunktionswerte, Leberversagen.
• -Skelettmuskulatur: Myalgie, selten Myolyse, Arthralgie, erhöhte Kreatinphosphokinase.
• -Urologie: erhöhtes Kreatinin, Nierenversagen
• -Übrige: Fieber, Müdigkeit, allgemeines Krankheitsgefühl, Ödeme, Lymphadenopathie, Hypotonie, Konjunktivitis, Anaphylaxie.
• -Bei einigen Patienten mit Überempfindlichkeit wurde anfangs eine respiratorische Erkrankung (Pneumonie, Bronchitis, Pharyngitis), eine grippeartige Erkrankung, eine Gastroenteritis oder eine Reaktion auf andere Arzneimittel vermutet. Diese Verzögerung der Diagnose einer Hypersensitivität führte dazu, dass Ziagen weiter eingenommen oder erneut verabreicht wurde, was zu noch schwereren Überempfindlichkeitsreaktionen oder Tod führte. Daher sollte bei Patienten, die Symptome dieser Erkrankungen zeigen, die Diagnose einer Hypersensitivitätsreaktion sorgfältig erwogen werden. KANN EINE HYPERSENSITIVITÄTSREAKTION NICHT AUSGESCHLOSSEN WERDEN, SOLLTE ZIAGEN (ODER IRGENDEIN ANDERES ABACAVIR-HALTIGES ARZNEIMITTEL (Z.B. TRIZIVIR ODER KIVEXA) NICHT ERNEUT ANGEWENDET WERDEN.
• -Die mit der Hypersensitivitätsreaktion zusammenhängenden Symptome verschlimmern sich mit Fortsetzung der Therapie und klingen meist ab, wenn Ziagen abgesetzt wird.
• -Es ist wahrscheinlich, dass eine intermittierende Therapie mit Abacavir das Risiko einer Sensibilisierung und dadurch das Auftreten einer Hypersensitivitätsreaktion erhöht. Die Patienten sollten deshalb über die Notwendigkeit aufgeklärt werden, Ziagen regelmässig einzunehmen.
• -Die Wiederaufnahme der Ziagen-Therapie nach einer Hypersensitivitätsreaktion führt zur prompten Wiederkehr der Symptome innerhalb von Stunden. Dieses Wiederauftreten der Überempfindlichkeitsreaktion kann schwerer sein als die ursprüngliche Manifestation und kann eine lebensbedrohende Hypotonie und Tod einschliessen. Patienten, die eine derartige Hypersensitivitätsreaktion entwickeln, müssen ungeachtet ihres HLA-B*5701 Status Ziagen absetzen und dürfen nie wieder ein Abacavir-enthaltendes Arzneimittel (z.B. Ziagen, Trizivir oder Kivexa) einnehmen.
• -Es gibt vereinzelte Berichte über Hypersensitivitätsreaktionen mit schnellem Wirkungseintritt, einschliesslich lebensbedrohende Reaktionen nach Wiederbeginn mit einer Ziagen-Behandlung, bei welchen dem Therapieabbruch nur ein einziges Schlüsselsymptom der Hypersensitivität (Hautausschlag, Fieber, Müdigkeit allgemeines Krankheitsgefühl, gastrointestinale Symptome oder ein respiratorisches Symptom) voranging. Das am häufigsten beschriebene, isolierte Symptom einer Überempfindlichkeitsreaktion war Hautausschlag.
• -Äusserst selten wurde nach Wiederaufnahme der Ziagen-Behandlung über eine Hypersensitivitätsreaktion bei Patienten berichtet, bei denen vorher keine Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion erkennbar waren.
• -Wird die Entscheidung getroffen, Ziagen erneut einzusetzen, darf dies nur in einem geeigneten medizinischen Umfeld geschehen.
• +Hypersensitivität (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»): Eine häufig unter der Behandlung mit Abacavir festgestellte unerwünschte Wirkung ist die Abacavir Hypersensitivitätsreaktion (HSR). Die Hypersensitivitätsreaktion ist durch das Auftreten von Symptomen charakterisiert, die auf eine Multiorganbeteiligung hinweisen. Die nachfolgend aufgelisteten Anzeichen und Symptome dieser Hypersensitivitätsreaktion wurden entweder in klinischen Studien oder im Rahmen der Pharmakovigilanz festgestellt. Anzeichen und Symptome, die bei mindestens 10% der Patienten mit Hypersensitivitätsreaktion aufgetreten sind, erscheinen fett gedruckt. Bei fast allen Patienten mit Hypersensitivitätsreaktionen traten Fieber und/oder Hautausschlag (gewöhnlich makulopapulös oder urtikariell) als Teil des Syndroms auf, jedoch traten Hypersensitivitätsreaktionen auch ohne Fieber oder Hautausschlag auf. Weitere Leitsymptome sind z.B. gastrointestinale, respiratorische oder konstitutionelle Beschwerden wie Lethargie und allgemeines Krankheitsgefühl. Haut: Hautausschlag (gewöhnlich makulopapulös oder urtikariell), sehr selten Erythema exsudativum multiforme. Magen-Darm-Trakt: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, Geschwüre im Mund. Respirationstrakt: Atemnot, Husten, Halsschmerzen, akutes Atemnotsyndrom bei Erwachsenen (akutes Lungenversagen), respiratorische Insuffizienz. Sonstige: Fieber, Erschöpfung, allgemeines Krankheitsgefühl, Ödeme, Lymphadenopathie, Blutdruckabfall, Konjunktivitis, Anaphylaxie. Nervensystem/Psyche: Kopfschmerzen, Parästhesie. Hämatologische Parameter: Lymphopenie. Leber/Pankreas: Erhöhte Werte in den Leberfunktionstests, Leberinsuffizienz. Bewegungsapparat: Myalgie, selten Myolyse, Arthralgie, erhöhte Creatin-Phosphokinase-Werte. Urogenitaltrakt: Erhöhte Creatininwerte, Niereninsuffizienz. Die Wiederaufnahme einer Abacavir-Behandlung nach einer Abacavir HSR führt innerhalb weniger Stunden zum Wiederauftreten der Symptome. Das Wiederauftreten der Symptome verläuft in der Regel schwerwiegender als die Erstmanifestation und kann möglicherweise zu lebensbedrohlichem Blutdruckabfall und zum Tod führen. Gelegentlich traten entsprechende Reaktionen auch nach Wiederaufnahme einer Abacavir-Behandlung bei Patienten auf, die vor dem Absetzen von Abacavir lediglich eines der Leitsymptome einer Überempfindlichkeitsreaktion (siehe oben) gezeigt hatten. In vereinzelten Fällen traten solche Reaktionen auch bei Patienten auf, welche die vorausgehende Behandlung ohne vorausgehende Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion abgebrochen hatten (d.h. Patienten, die zuvor als Abacavir-tolerant eingestuft worden waren). Einzelheiten zum klinischen Management bei Verdacht auf Abacavir HSR sind dem Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zu entnehmen.
• +
• +
• -Die unerwünschten Wirkungen wurden anhand ihrer Häufigkeiten wie folgt klassifiziert: Sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1‘000, <1/100), selten (>1/10‘000, <1/1’000), sehr selten (<1/10‘000).
• +Die unerwünschten Wirkungen wurden anhand ihrer Häufigkeiten wie folgt klassifiziert: Sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1'000, <1/100), selten (>1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).
• -Lipodystrophie: (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Dazu gehören Verlust des subkutanen Fetts an der Peripherie, eine Zunahme des intraabdominalen Fetts, eine Mammahypertrophie sowie eine dorsozervikale Fettakkumulation (Büffelnacken). Die Häufigkeit dieses Ereignisses ist von mehreren Faktoren abhängig, u.a. HIV-Krankheitszustand, höheres Alter, Art und Dauer der antiretroviralen Therapie.
• +Pädiatrische Population:
• +Die Sicherheitsdatenbank zur Unterstützung der 1× täglichen Dosierung von Abacavir in pädiatrischen Patienten stammt aus der ARROW Studie (COL105677), in welcher 669 HIV-1 infizierte pädiatrische Patienten Abacavir und Lamivudin entweder 1× täglich oder 2× täglich erhielten (s. «Klinische Erfahrung»). Bei pädiatrischen Patienten, bei denen entweder 1× täglich oder 2× täglich dosiert wurde, wurden im Vergleich zu Erwachsenen keine zusätzlichen Nebenwirkungen identifiziert.
• -ATC Code: J05AF06
• +ATC-Code: J05AF06
• -Abacavir wird intrazellulär zur aktiven Substanz, dem Carbovir 5‘- Triphosphat (TP) metabolisiert.
• -Carbovir-Triphosphat hat eine intrazelluläre t1/2 von etwa 3 Stunden. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass der Wirkmechanismus auf die Hemmung der HIV-eigenen reversen Transkriptase zurückzuführen ist. Dabei kommt es zum Kettenabbruch und zur Unterbrechung des viralen Replikationszyklus. Die antivirale Aktivität von Abacavir in Zellkulturen wurde nicht antagonisiert in Kombination mit den Nukleosidischen Reverse-Transkriptasehemmern (NRTIs) Didanosin, Emtricitabin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovir, Zalcitabin oder Zidovudin, in Kombination mit dem Nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptasehemmer (NNRTI) Nevirapin oder dem Protease-Inhibitor (PI) Amprenavir.
• +Abacavir wird intrazellulär zur aktiven Substanz, dem Carbovir 5'-Triphosphat (TP) metabolisiert.
• +Carbovir-Triphosphat hat eine intrazelluläre t½ von etwa 3 Stunden. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass der Wirkmechanismus auf die Hemmung der HIV-eigenen reversen Transkriptase zurückzuführen ist. Dabei kommt es zum Kettenabbruch und zur Unterbrechung des viralen Replikationszyklus. Die antivirale Aktivität von Abacavir in Zellkulturen wurde nicht antagonisiert in Kombination mit den Nukleosidischen Reverse-Transkriptasehemmern (NRTIs) Didanosin, Emtricitabin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovir, Zalcitabin oder Zidovudin, in Kombination mit dem Nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptasehemmer (NNRTI) Nevirapin oder dem Protease-Inhibitor (PI) Amprenavir.
• -Im Rahmen einer multizentrischen, doppelblinden, kontrollierten Studie (CNA30021) an 770 HIV-infizierten Erwachsenen ohne vorherige Therapie («Therapie-naiv») wurde ein Behandlungsplan mit einer einmal täglichen Abacavir-Gabe untersucht. Nach der Randomisierung erhielten die Patienten entweder Abacavir 600 mg 1× täglich oder 300 mg 2× täglich, beides in Kombination mit Lamivudin 300 mg 1× täglich und Efavirenz 600 mg 1× täglich. Eine Stratifizierung der Patienten erfolgte zu Studienbeginn (= Baseline) auf der Grundlage ihres HIV-1-RNA-Plasmaspiegels (≤100’000 Kopien/ml oder >100’000 Kopien/ml). Die Dauer der doppelblinden Behandlung belief sich auf mindestens 48 Wochen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:
• -Virologische Antwort im Sinne von HIV-1-RNA-Plasmaspiegeln von <50 Kopien/ml in Woche 48/ITT–Exponiertes Patientenkollektiv
• +Im Rahmen einer multizentrischen, doppelblinden, kontrollierten Studie (CNA30021) an 770 HIV-infizierten Erwachsenen ohne vorherige Therapie («Therapie-naiv») wurde ein Behandlungsplan mit einer einmal täglichen Abacavir-Gabe untersucht. Nach der Randomisierung erhielten die Patienten entweder Abacavir 600 mg 1× täglich oder 300 mg 2× täglich, beides in Kombination mit Lamivudin 300 mg 1× täglich und Efavirenz 600 mg 1× täglich. Eine Stratifizierung der Patienten erfolgte zu Studienbeginn (= Baseline) auf der Grundlage ihres HIV-1-RNA-Plasmaspiegels (≤100'000 Kopien/ml oder >100'000 Kopien/ml). Die Dauer der doppelblinden Behandlung belief sich auf mindestens 48 Wochen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:
• +Virologische Antwort im Sinne von HIV-1-RNA-Plasmaspiegeln von <50 Kopien/ml in Woche 48/ITT – Exponiertes Patientenkollektiv
• -Untergruppe laut Baseline-RNA-Spiegel
• -≤100’000 Kopien/ml 141/217 (65%) 145/217 (67%)
• ->100’000 Kopien/ml 112/167 (67%) 116/169 (69%)
• +Untergruppe laut Baseline-RNA-Spiegel
• +≤100'000 Kopien/ml 141/217 (65%) 145/217 (67%)
• +>100'000 Kopien/ml 112/167 (67%) 116/169 (69%)
• +Innerhalb einer randomisierten, multizentrischen, kontrollierten Studie bei HIV-infizierten pädiatrischen Patienten wurde ein randomisierter Vergleich von Dosierungsschemata, mit 1× täglicher bzw. zweimal täglicher Einnahme von Abacavir und Lamivudin, durchgeführt. 1206 pädiatrische Patienten im Alter von 3 Monaten bis 17 Jahren wurden in die ARROW Studie (COL105677) eingeschlossen und die Dosierung erfolgte nach Gewichtsbereich gemäss den Dosierungsempfehlungen der WHO Behandlungsrichtlinien (Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children, 2006). Nach 36 Wochen auf einem Regime mit 2× täglich Abacavir und Lamivudin wurden 669 geeignete Patienten randomisiert und setzten entweder die Behandlung mit 2× täglicher Dosierung fort oder wurden auf 1× täglich Abacavir und Lamivudin umgestellt für mindestens 96 Wochen. Die Resultate sind in der Tabelle unten zusammengefasst.
• +Virologische Antwort (<80 Kopien/ml HIV-1 RNA) zu Woche 48 und 96 in der ARROW Studie mit Randomisierung von 1× täglich vs 2× täglich Abacavir + Lamivudin (Observed Analysis)
• + 2× täglich N (%) 1× täglich N (%)
• +Woche 0 (nach ≥36 Wochen auf Behandlung)
• +Plasma HIV-1 RNA <80 K/ml 250/331 (76) 237/335 (71)
• +Risiko Differenz (1× täglich vs 2× täglich) -4.8% (95% KI: -11.5%, +1.9%), p=0.16
• +Woche 48
• +Plasma HIV-1 RNA <80 K/ml 242/331 (73) 236/330 (72)
• +Risiko Differenz (1× täglich vs 2× täglich) -1.6% (95% KI: -8.4%, +5.2%), p=0.65
• +Woche 96
• +Plasma HIV-1 RNA <80 K/ml 234/326 (72) 230/331 (69)
• +Risiko Differenz (1× täglich vs 2× täglich) -2.3% (95% KI: -9.3%, +4.7%), p=0.52
• +
• +Die Abacavir/Lamivudin 1× täglich Dosierungsgruppe zeigte sich als nicht unterlegen gegenüber der Gruppe mit 2× täglicher Dosierung gemäss der vordefinierten Nicht-Inferioritätsgrenze von -12% für den primären Endpunkt <80 Kopien/ml zu Woche 48 und Woche 96 (sekundärer Endpunkt) und auch für alle anderen getesteten Grenzwerte (<200 K/ml, <400 K/ml, <1000 K/ml), welche alle innerhalb dieses Nicht-Unterlegenheitsbereiches lagen. Subgruppenanalysen zur Prüfung auf Heterogenität zwischen einmal versus zweimal täglicher Dosierung zeigten bei Randomisierung keine signifikanten Effekte von Geschlecht, Alter oder Viruslast. Das Ergebnis stützt eine Nicht-Unterlegenheit unabhängig von der Analysenmethode.
• +Resultate aus klinischen Studien mit dem B*5701 Allel Screening Test
• +In der prospektiven Studie CNA106030 (PREDICT-1) führte ein Screening nach dem HLA-B*5701-Allel vor Therapiebeginn in Verbindung mit dem Verzicht auf die Gabe von Abacavir bei Patienten mit diesem Allel zu einer Senkung der Inzidenz von klinischen Verdachtsfällen von Abacavir-Hypersensitivitätsreaktionen von 7,8% (66 von 847) auf 3,4% (27 von 803) (p<0,0001) und einer Senkung der Inzidenz von Hypersensitivitätsreaktionen, die durch epikutane Patchtests bestätigt waren, von 2,7% (23 von 842) auf 0,0% (0 von 802) (p<0,0001). Basierend auf dieser Studie wird sich schätzungsweise bei 48% bis 61% der HLA-B*5701 positiven Patienten im Verlaufe der Abacavir Behandlung eine Hypersensitivitätsreaktion entwickeln im Vergleich zu 0% bis 4% bei Patienten, die das HLA-B*5701-Allel nicht tragen.
• +
• -Dem Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft wurden prospektive Berichte von über 2'000 Schwangerschaften mit Exposition gegenüber Abacavir, die zu Lebendgeburten führten, gemeldet. Diese Berichte setzten sich aus über 800 Expositionen während des 1. Trimesters, die 27 Geburtsdefekte beinhalteten, und über 1‘100 Expositionen während des 2. und 3. Trimesters mit 32 Geburtsdefekten zusammen. Die Prävalenz (95% KI) von Missbildungen im ersten Trimester lag bei 3.1% (2.0, 4.4%) und bei 2.7% (1.9, 3.9%) im 2. und 3. Trimester. Bei schwangeren Frauen in der Referenzpopulation liegt die Hintergrundrate von Geburtsdefekten bei 2.7%. Im Abacavir Schwangerschaftsregister wurde keine Assoziation zwischen Abacavir und Geburtsdefekten insgesamt beobachtet.
• +Dem Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft wurden prospektive Berichte von über 2'000 Schwangerschaften mit Exposition gegenüber Abacavir, die zu Lebendgeburten führten, gemeldet. Diese Berichte setzten sich aus über 800 Expositionen während des 1. Trimesters, die 27 Geburtsdefekte beinhalteten, und über 1'100 Expositionen während des 2. und 3. Trimesters mit 32 Geburtsdefekten zusammen. Die Prävalenz (95% KI) von Missbildungen im ersten Trimester lag bei 3.1% (2.0, 4.4%) und bei 2.7% (1.9, 3.9%) im 2. und 3. Trimester. Bei schwangeren Frauen in der Referenzpopulation liegt die Hintergrundrate von Geburtsdefekten bei 2.7%. Im Abacavir Schwangerschaftsregister wurde keine Assoziation zwischen Abacavir und Geburtsdefekten insgesamt beobachtet.
• -Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert, wobei nur ca. 2% der verabreichten Dosis in unveränderter Form renal ausgeschieden werden. Primär erfolgt die Metabolisierung beim Menschen über die Alkoholdehydrogenase und durch Glukuronidierung. Das führt zur Bildung der 5‘-Carboxysäure und des 5‘-Glukuronids. Diese stellen ca. 66% einer Dosis dar und werden im Urin gefunden.
• +Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert, wobei nur ca. 2% der verabreichten Dosis in unveränderter Form renal ausgeschieden werden. Primär erfolgt die Metabolisierung beim Menschen über die Alkoholdehydrogenase und durch Glukuronidierung. Das führt zur Bildung der 5'-Carboxysäure und des 5'-Glukuronids. Diese stellen ca. 66% einer Dosis dar und werden im Urin gefunden.
• -Intrazelluläre Carbovir-TP pharmakokinetische Paramter Behandlung B/Behandlung A (n:27/27) Frauen/Männer (n:9/18)
• +Intrazelluläre Carbovir-TP pharmakokinetische Parameter Behandlung B/Behandlung A (n:27/27) Frauen/Männer (n:9/18)
• -Vergleiche zwischen Frauen und Männern basieren auf Mittelwerten für Behandlung A und B für individuelle Patienten
• +Vergleiche zwischen Frauen und Männern basieren auf Mittelwerten für Behandlung A und B für individuelle Patienten.
• -Kinder
• -Abacavir wird – wenn es an Kinder verabreicht wird – schnell und gut aus der Lösung absorbiert (tmax = 1 Stunde; Cmax = 3,4 µg/ml). Die gesamten pharmakokinetischen Parameter bei Kindern sind mit denen bei Erwachsenen vergleichbar, jedoch mit einer geringfügig grösseren Variabilität bei den Plasmakonzentrationen. Die empfohlene Dosierung für Kinder von 3 Monaten bis zu 30 kg Körpergewicht beträgt 8 mg/kg Körpergewicht 2× täglich. Dies kann zu geringfügig höheren mittleren Plasmakonzentrationen bei Kindern als bei Erwachsenen führen, wobei jedoch meist therapeutische Konzentrationen erreicht werden, die äquivalent zu 300 mg 2× täglich bei Erwachsenen sind.
• +Kinder und Jugendliche
• +Abacavir wird – wenn es an Kinder verabreicht wird – schnell und gut aus der oralen Lösung und der Tablettenformulierung absorbiert (tmax = 1 Stunde; Cmax = 3,4 µg/ml nach zweimal täglicher Gabe). Die Plasma Abacavir Exposition ist dieselbe für beide Formulierungen, wenn sie in der gleichen Dosierung verabreicht werden. Kinder, die Abacavir Tabletten gemäss dem empfohlenen Dosierungsregime erhalten, erreichen höhere Plasma Abacavir Expositionen als Kinder, die mit der oralen Lösung behandelt werden, da mit der Tablettenformulierung höhere mg/kg Dosen verabreicht werden.
• +Pädiatrische Pharmakokinetik-Studien haben gezeigt, dass die 1× tägliche Verabreichung für die orale Lösung und die Tablettenformulierung im Vergleich zur 2× täglichen Verabreichung derselben Tagesdosis zu äquivalenten AUC0-24 Werten führt.
• -März 2015.
• +November 2016.