• +·fokaler Spastik der unteren Extremitäten bei Erwachsenen infolge eines Schlaganfalls,
• -Unilateraler Blepharospasmus bzw. Spasmus hemifacialis und assoziierte fokale Dystonien
• +Unilateraler Blepharospasmus bzw.
• +Spasmus hemifacialis und assoziierte fokale Dystonien
• -c) Armspastik bei Erwachsenen infolge eines Schlaganfalls
• +c) Spastik bei Erwachsenen
• +Armspastik infolge eines Schlaganfalls
• +Fokale Spastik der unteren Extremitäten infolge eines Schlaganfalls
• +Dosierung
• +Dosierungen von bis zu 1.500 U können in einer einzelnen Behandlungssitzung intramuskulär verabreicht werden. Die exakte Dosierung bei der Erstbehandlung sowie bei nachfolgenden Behandlungen sollte individuell angepasst werden, abhängig von Grösse und Anzahl der beteiligten Muskeln sowie Schweregrad der Spastik und ebenfalls das Vorhandensein von lokaler Muskelschwäche und das Ansprechen des Patienten auf frühere Behandlungen berücksichtigen. Allerdings sollte die Gesamtdosis 1.500 U nicht überschreiten.
• +Normalerweise sollte an einer einzelnen Injektionsstelle nicht mehr als 1 ml verabreicht werden.
• +Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)
• +Klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in der Wirksamkeit zwischen älteren und jüngeren erwachsenen Patienten gezeigt. Im Allgemeinen sollten ältere Patienten, aufgrund einer höheren Frequenz von Begleiterkrankungen sowie weiteren medikamentösen Therapien, beobachtet werden, um die Verträglichkeit von Dysport einzuschätzen.
• +Durchführung der Injektion
• +Empfohlen werden für die intramuskuläre Injektion folgende Dosierungen und Injektionsorte:
• +Muskel Empfohlene Dosis Dysport (U) Anzahl der Injektionsstellen pro Muskel
• +Distal
• +Soleus 300-550 2-4
• +Gastrocnemius
• +medialer Kopf 100-450 1-3
• +lateraler Kopf 100-450 1-3
• +Tibialis posterior 100-250 1-3
• +Flexor digitorum longus 50-200 1-2
• +Flexor digitorum brevis 50-200 1-2
• +Flexor hallucis longus 50-200 1-2
• +Flexor hallucis brevis 50-100 1-2
• +Proximal
• +Rectus femoris 100-400 1-3
• +Ischiocrurale Muskeln 100-400 1-3
• +Adductor magnus 100-300 1-3
• +Gracilis 100-200 1-3
• +Gluteus maximus 100-400 1-2
• +
• +Bei der Behandlung einer fokalen Spastik der unteren Extremitäten bei Erwachsenen wird Dysport in 0,9%iger Natriumchlorid-Lösung rekonstituiert, um eine Injektionslösung mit entweder 100 U pro ml, 200 U pro ml oder 500 U pro ml zu erhalten. Dysport wird durch intramuskuläre Injektion in die oben beschriebenen Muskeln verabreicht.
• +Obwohl die eigentlichen Injektionsstellen durch Abtasten (Palpation) festgelegt werden können, wird die Verwendung einer die Injektion unterstützenden Technik, z. B. Elektromyographie, elektrische Stimulation oder Ultraschall empfohlen, um die Injektionsstellen genau zu bestimmen.
• +Dauer der Anwendung
• +Die Behandlung mit Dysport sollte, abhängig vom Wiederauftreten der klinischen Symptome, alle 12-16 Wochen wiederholt werden, gegebenenfalls länger, je nach Notwendigkeit, allerdings nicht früher als 12 Wochen nach der vorhergehenden Injektion. Durch den Grad und das Muster der Muskelspastik zum Zeitpunkt der Wiederholungsinjektion können Anpassungen der Dysport-Dosis und der zu injizierenden Muskeln notwendig sein.
• +Armspastik infolge eines Schlaganfalls und fokale Spastik der unteren Extremitäten infolge eines Schlaganfalls
• +Wenn eine Behandlung der Arme und der unteren Extremitäten während derselben Behandlungssitzung notwendig ist, sollte die Dysport-Dosis, die in die einzelnen Extremitäten injiziert wird, individuell angepasst werden, ohne die Gesamtdosis von 1.500 U zu überschreiten.
• -Die empfohlene Maximaldosis liegt bei 20 U Dysport®/kg Körpergewicht, die maximale Gesamtdosis bei 500 U Dysport®.
• -Ist nur eine Wade betroffen, sollte die Höchstdosis 10 U Dysport®/kg Körpergewicht nicht überschreiten.
• -Die Behandlung sollte mit einer geringeren Dosis begonnen werden bei Patienten, die gleichzeitig Injektionen in andere Muskelgruppen benötigen, oder falls vermutet wird, dass die genannte Dosierung zu einer übermässigen Schwächung der behandelten Muskeln führen könnte, etwa bei Patienten mit kleinen Muskeln.
• -Die Dosierung nachfolgender Behandlungen sollte je nach Ansprechen angepasst werden und zwischen 10-20 U Dysport®/kg Körpergewicht liegen. Die Maximaldosis von 20 U Dysport®/kg Körpergewicht (verteilt auf beide Beine) oder die maximale Gesamtdosis von 500 U Dysport®, je nachdem welche Dosierung niedriger ist, darf nicht überschritten werden.
• +Die Dosierung bei der Erstbehandlung sowie bei nachfolgenden Behandlungen sollte individuell angepasst werden, abhängig von Grösse, Anzahl und Lage der beteiligten Muskeln, Schweregrad der Spastik, Vorhandensein von lokaler Muskelschwäche, Ansprechen des Patienten auf frühere Behandlungen und/oder Nebenwirkungen mit Botulinumtoxin in der Anamnese. Bei der Erstbehandlung sollte in Erwägung gezogen werden, mit der niedrigst möglichen Dosis anhand der untenstehenden Tabelle zu beginnen (siehe Kapitel „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Die maximale Gesamtdosis Dysport®, die pro Behandlungssitzung verabreicht wird, darf 15 Einheiten/kg für unilaterale oder 30 Einheiten/kg für bilaterale Injektionen in die unteren Extremitäten nicht überschreiten. Die Maximaldosis pro Bein darf 500 Einheiten nicht überschreiten. Zusätzlich darf die Gesamtdosis Dysport® pro Behandlungssitzung 1.000 Einheiten oder 30 Einheiten/kg nicht überschreiten, je nachdem was niedriger ist. Die verabreichte Gesamtdosis sollte zwischen den betroffenen spastischen Muskeln der unteren Extremitäten aufgeteilt werden. Wenn möglich sollte die Dosis auf mehr als eine Injektionsstelle in den einzelnen Muskeln verteilt werden. An einer einzelnen Injektionsstelle sollten nicht mehr als 0,5 ml Dysport® verabreicht werden. Die empfohlenen Dosierungen finden sich in der nachfolgenden Tabelle.
• +Muskel Empfohlener Dosisbereich pro Muskel pro Bein (Einheiten/kg Körpergewicht) Anzahl der Injektionsstellen pro Muskel
• +Gastrocnemius 5 bis 15 bis zu 4
• +Soleus 4 bis 6 bis zu 2
• +Tibialis posterior 3 bis 5 bis zu 2
• +Gesamtdosis bis zu 15 Einheiten/kg/Bein
• +
• -Streng intramuskuläre Injektion in den lateralen und den medialen Kopf des M. gastrocnemius an je 1-2 Injektionsstellen (siehe Abbildung), wobei maximal 125 U Dysport® je Injektionsstelle und maximal 250 U Dysport® je Muskelgruppe injiziert werden sollen. Je nach klinischem Befund ist auch eine Injektion des M. soleus sowie des M. tibialis posterior zu erwägen.
• -(image)
• +Bei der Behandlung einer dynamischen Spitzfussstellung (infantile Zerebralparese) bei Kindern wird Dysport® in 0,9%iger Natriumchlorid-Lösung rekonstituiert und durch intramuskuläre Injektion wie oben beschrieben verabreicht.
• +Obwohl die eigentlichen Injektionsstellen durch Palpation festgelegt werden können, wird die Verwendung einer die Injektion unterstützenden Technik, z. B. Elektromyographie, elektrische Stimulation oder Ultraschall empfohlen, um die Injektionsstellen zu bestimmen.
• -Eine Besserung der Spastizität kann innerhalb von 2 Wochen erwartet werden.
• -Die Injektionen sollten ungefähr alle 16 Wochen oder wenn erforderlich bei Rückkehr der Symptome wiederholt werden, jedoch nicht häufiger als alle 12 Wochen.
• +Die Behandlung mit Dysport® sollte wiederholt werden, wenn die Wirkung der vorhergehenden Injektion nachgelassen hat, allerdings nicht früher als 12 Wochen nach der vorhergehenden Injektion. Die Mehrheit der Patienten in klinischen Studien wurde nach etwa 16-22 Wochen erneut behandelt; bei einigen Patienten trat jedoch eine länger andauernde Wirkung von bis zu 28 Wochen auf. Durch den Grad und das Muster der Muskelspastik zum Zeitpunkt der Wiederholungsinjektion können Anpassungen der Dysport®-Dosis und der zu injizierenden Muskeln notwendig sein.
• -Zur Behandlung des dynamischen Spitzfusses (infantile Zerebralparese) darf Dysport® bei Kindern erst ab dem Alter von 2 Jahren verabreicht werden.
• +Vorsicht ist geboten bei der Behandlung erwachsener und besonders älterer Patienten mit fokaler Spastik der unteren Extremitäten, die ein erhöhtes Sturz-Risiko haben könnten. In placebokontrollierten klinischen Studien, in denen Patienten aufgrund fokaler Spastik der unteren Extremitäten behandelt wurden, traten Stürze in 6,3 % und 3,7 % der Patienten in der Dysport- beziehungsweise der Placebo-Gruppe auf.
• +Bei der Behandlung des dynamischen Spitzfusses (infantile Zerebralparese) bei Kindern darf Dysport® erst ab einem Alter von 2 Jahren angewendet werden.
• -c) Armspastik bei Erwachsenen infolge eines Schlaganfalls
• +c) Spastik bei Erwachsenen
• +Armspastik infolge eines Schlaganfalls
• -d) Dynamischer Spitzfuss (infantile Zerebralparese)
• -Nervensystem:
• -Häufig: Gangstörung.
• +Fokale Spastik der unteren Extremitäten infolge eines Schlaganfalls
• -Häufig: Stuhlinkontinenz.
• +Häufig: Dysphagie
• +Muskelskelettsystem:
• +Häufig: Muskelschwäche, Myalgie
• +Verletzungen, Vergiftungen und durch Eingriffe bedingte Komplikationen:
• +Häufig: Sturz
• +Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle:
• +Häufig: Asthenie, Ermüdung, grippeähnliche Erkrankung, Reaktion an der Injektionsstelle (Schmerz, blauer Fleck, Ausschlag, Pruritus)
• +Bei der gleichzeitigen Behandlung von oberen und unteren Extremitäten mit einer Gesamtdosis Dysport von bis zu 1.500 U gab es keine sicherheitsrelevanten Erkenntnisse zusätzlich zu denen, die bei der separaten Behandlung der Muskeln von oberen oder unteren Extremitäten erwartet wurden.
• +d) Dynamischer Spitzfuss (infantile Zerebralparese)
• -Häufig: Muskelschwäche, Myalgie.
• +Häufig: Myalgie, Muskelschwäche.
• -Häufig: Harninkontinenz (infolge reflektorischer Entspannung der spastischen Beckenbodenmuskulatur).
• +Häufig: Harninkontinenz.
• -Häufig: Ermüdung, Asthenie.
• -Gelegentlich: Grippeähnliche Erkrankung.
• +Häufig: Grippeähnliche Erkrankung, Reaktion an der Injektionsstelle (z. B. Schmerz, Erythem, blauer Fleck usw.), Gangstörung, Ermüdung.
• +Gelegentlich: Asthenie.
• - * In DAS eingeschlossene Bereiche sind Hygiene, Position der Extremitäten, Ankleiden und Schmerz.
• +In DAS eingeschlossene Bereiche sind Hygiene, Position der Extremitäten, Ankleiden und Schmerz.
• +In einer nachfolgenden unverblindeten Erweiterungsstudie konnten Patienten mit gleichzeitig bestehender Spastik der unteren Extremitäten Injektionen von 500 U Dysport in die betroffenen unteren Extremitäten erhalten, zusätzlich zu den 1.000 U in die oberen Extremitäten, mit einer Maximaldosis von 1.500 U.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Dysport® für die Behandlung der Spastik der unteren Extremitäten wurde in einer pivotalen randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie untersucht. In der Studie waren 385 Patienten (255 mit Dysport® und 130 mit Placebo behandelte Patienten) mit Spastik der unteren Extremitäten nach einem Schlaganfall oder einer Hirnverletzung eingeschlossen. Der primäre Endpunkt war der für das Sprunggelenk bewertete Wert auf der Modifizierten Ashworth-Skala (MAS).
• +Das Gesamtvolumen von 7,5 ml entweder Dysport® 1.000 U (N=125), Dysport® 1.500 U (N=128) oder Placebo (N=128) wurde zwischen den Muskeln Gastrocnemius und Soleus sowie mindestens einem weiteren Muskel der unteren Extremitäten entsprechend der klinischen Einordnung aufgeteilt.
• +Bei der Bewertung des Sprunggelenks bei gestrecktem Knie (alle Plantarflexoren involviert) anhand von MAS wurde eine statistisch signifikante Verbesserung für 1.500 U beobachtet. Bei der Bewertung des Sprunggelenks bei gebeugtem Knie (alle Plantarflexoren ausser Gastrocnemius involviert) anhand von MAS wurde eine statistisch signifikante Verbesserung sowohl für 1.000 U als auch für 1.500 U beobachtet.
• +Verbesserungen bei der Spastik des Sprunggelenks wurden ebenfalls bei Verwendung der Tardieu-Skala (TS) nachgewiesen, mit signifikanten Verbesserungen im Schweregrad der Spastik, die sowohl bei Dosierungen von 1.000 U als auch bei 1.500 U beobachtet wurden. Die Dysport® Behandlung war bei beiden Dosierungen auch mit einer statistisch signifikanten klinischen Verbesserung, gemessen anhand des Werts für das globale Arzturteil (Physician Global Assessment, PGA), verbunden.
• +In der Untergruppe der Patienten mit fokaler Spastik der unteren Extremitäten nach einem Schädel-Hirn-Trauma konnte keine statistisch signifikante Wirksamkeit gegenüber Placebo gezeigt werden.
• +Nach dem Abschluss dieser Studie traten 345 Patienten in eine unverblindete Erweiterungsstudie ein, in der die erneute Behandlung mit Dysport® 1.000 U oder 1.500 U anhand der klinischen Bedürfnisse festgelegt wurde. Patienten mit gleichzeitig bestehender Spastik der oberen Extremitäten konnten Injektionen von 500 U Dysport® in die betroffenen oberen Extremitäten erhalten, zusätzlich zu den 1.000 U in die unteren Extremitäten, mit einer Maximaldosis von 1.500 U. Verbesserungen bei den Wirksamkeits-Parametern (MAS, PGA, TS), die nach 4 Wochen doppelblinder Behandlung mit Dysport® in den unteren Extremitäten erkennbar waren, verbesserten sich kontinuierlich während der erneuten Behandlungen. Verbesserungen der Geschwindigkeit beim Gehen traten nach einer einzelnen Behandlung in der doppelblinden Studie nicht auf, wurden allerdings nach erneuten Behandlungen beobachtet.
• +Eine doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Studie (Y-55-52120-141) wurde bei Kindern mit dynamischer Spitzfussstellung (Equinovalgus-Deformität) aufgrund einer Spastik durch Zerebralparese durchgeführt. Insgesamt wurden 235 Patienten (sowohl mit Botulinumtoxin vorbehandelt als auch nicht vorbehandelt) mit einem Grad von 2 oder höher auf der Modifizierten Ashworth-Skala (MAS) eingeschlossen, um 10 Einheiten Dysport®/kg/Bein, 15 Einheiten Dysport®/kg/Bein oder Placebo zu erhalten. 41 % der Patienten wurden bilateral behandelt, was eine Gesamtdosis Dysport® von entweder 20 Einheiten/kg oder 30 Einheiten/kg ergab. Die primäre Wirksamkeitsvariable war die mittlere Änderung von der Basislinie auf der MAS für die Plantarflexoren des oberen Sprunggelenks in der 4. Woche. Sekundäre Wirksamkeitsvariablen waren die durchschnittlichen Werte für das globale Arzturteil (Physician Global Assessment, PGA) und den Zielerreichungsgrad (Goal Attainment Scaling, GAS) in der 4. Woche. Die Patienten wurden nach der Behandlung für mindestens 12 Wochen bis zu maximal 28 Wochen nachverfolgt. Nach Abschluss dieser Studie wurde den Patienten der Eintritt in eine unverblindete Erweiterungsstudie (Y-55-52120-147) angeboten.
• +MAS-Änderung von der Basislinie in der 4. und der 12. Woche, PGA und GAS in der 4. und der 12. Woche (ITT (intention-to-treat)-Population)
• +Parameter Placebo (N=77) Dysport®
• +10 Einh./kg/Bein (N=79) 15 Einh./kg/Bein (N=79)
• +LS mittlere Änderung von der Basislinie für den MAS Wert der Plantarflexoren des oberen Sprunggelenks
• +4. Woche -0,5 -0,9 ** -1,0 ***
• +12. Woche -0,5 -0,8 * -1,0 ***
• +LS durchschnittlicher Wert für PGA zum Ansprechen auf die Behandlung
• +4. Woche 0,7 1,5 *** 1,5 ***
• +12. Woche 0,4 0,8 * 1,0 **
• +LS durchschnittlicher GAS Wert [a]
• +4. Woche 46,2 51,5 *** 50,9 **
• +12. Woche 45,9 52,5 *** 50,5 *
• +*p≤ 0,05; **p≤ 0,003; ***p≤ 0,0006 verglichen mit Placebo; LS=least square (kleinstes Quadrat) [a] Der GAS Wert misst den Fortschritt in Bezug auf die Ziele, die an der Basislinie aus einer Liste von zwölf Kategorien ausgewählt wurden. Die fünf am häufigsten gewählten Ziele waren ein verbessertes Gehmuster (70,2 %), verbessertes Gleichgewicht (32,3 %), verringerte Häufigkeit von Stürzen (31,1 %), verringerte Häufigkeit zu stolpern (19,6 %) und verbesserte Ausdauer (17,0 %).
• +
• +Nach dem Abschluss dieser Studie traten 216 Patienten in eine unverblindete Studie (Y 55 52120-147) ein, wo sie eine erneute Behandlung basierend auf dem klinischen Bedarf erhalten konnten. Es war zulässig, sowohl in distale (Gastrocnemius, Soleus und Tibialis posterior) als auch in proximale (ischiocrurale Muskeln und Hüftadduktoren) Muskeln zu injizieren, einschliesslich kombinierte Injektionen. Die Wirksamkeit wurde über wiederholte Behandlungen und einen Zeitraum von bis zu 1 Jahr beobachtet, bewertet anhand von MAS, PGA und GAS.
• +Eine chronische Toxizitätsstudie, die an Ratten mit bis zu 12 Einheiten/Tier durchgeführt wurde, ergab keine Anzeichen für eine systemische Toxizität.
• -Eine chronische Toxizitätsstudie, die an Ratten mit bis zu 12 Einheiten/Tier durchgeführt wurde, ergab keine Anzeichen für eine systemische Toxizität. Wirkungen aus nichtklinischen Reproduktions- und chronischen Toxizitätsstudien waren auf mit dem Wirkmechanismus von Botulinumtoxin A zusammenhängende Änderungen am injizierten Muskel begrenzt.
• +In einer Toxizitätsstudie an juvenilen Ratten, in der Botulinumtoxin A vom Zeitpunkt der Entwöhnung am 21. postnatalen Tag wöchentlich über 10 Wochen injiziert wurde (kumulierte Gesamtdosen von bis zu 75,1 Einheiten/kg entsprechend der bis zu 2,5-fachen Maximaldosis bei Kindern von 30 Einheiten/kg), was einer Alterspanne beim Menschen von 2 Jahren bis ins junge Erwachsenenalter entspricht, zeigten sich keine unerwünschten Effekte auf postnatales Wachstum (einschließlich des Skeletts), reproduktive und neurologische Entwicklung sowie keine Verhaltensänderungen.
• +Wirkungen aus nichtklinischen Reproduktions-, juvenilen und chronischen Toxizitätsstudien waren auf mit dem Wirkmechanismus von Botulinumtoxin A zusammenhängende Änderungen am injizierten Muskel begrenzt.
• +Für die Behandlung einer pädiatrischen dynamischen Spitzfussstellung (infantile Zerebralparese), bei der anhand der Einheiten pro Körpergewicht dosiert wird, kann eine weitere Verdünnung notwendig sein, um das endgültige Volumen für die Injektion zu erreichen.
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• -April 2017
• +Dezember 2017