• -Um die pharmakokinetische Interaktion des Ciclosporin (Mikroemulsion) auf Sirolimus (Lösung oder Tabletten) zu minimieren, sollte die Verabreichung von Sirolimus (Lösung oder Tabletten) und Ciclosporin (Mikroemulsion) in einem Abstand von ca. 4 Stunden erfolgen, d.h. Sirolimus sollte 4 Stunden nach Ciclosporin eingenommen werden.
• +Um die pharmakokinetische Interaktion des Ciclosporin (Mikroemulsion) auf Sirolimus (Lösung oder Tabletten) zu minimieren, sollte die Verabreichung von Sirolimus (Lösung oder Tabletten) und Ciclosporin (Mikroemulsion) in einem Abstand von ca. 4 h erfolgen, d.h. Sirolimus sollte 4 h nach Ciclosporin eingenommen werden.
• -Die empfohlenen Bereiche der 24-Stunden-Talspiegel-Konzentrationen für Sirolimus basieren auf chromatographischen Methoden.
• +Die empfohlenen Bereiche der 24-h-Talspiegel-Konzentrationen für Sirolimus basieren auf chromatographischen Methoden.
• -Gleichzeitige Verabreichung mit ACE-Hemmern
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Sirolimus und ACE-Hemmern hat zu Reaktionen vom Typ des angioneurotischen Ödems geführt.
• +Angioödeme
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Rapamune und Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmern hat zu Reaktionen vom Typ des angioneurotischen Ödems geführt. Erhöhte Sirolimusspiegel (mit/ohne gleichzeitiger Gabe von ACE-Hemmern) können Angioödeme möglicherweise auch verstärken. In einigen Fällen ging das Angioödem nach Absetzen oder Dosisreduktion von Rapamune vollständig zurück.
• -Die Gabe von Einzel- oder Mehrfachdosen von Sirolimus hatte keinen eindeutigen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ciclosporin als orale Lösung. Bei gesunden Probanden beeinflusste eine Einzeldosis von Sirolimus die Pharmakokinetik von Ciclosporin (Microemulsion) nicht, wenn sie entweder zusammen mit Ciclosporin oder in einem 4stündigen Abstand eingenommen wurde. Nach mehrfacher Verabreichung über 6 Monate an Nierentransplantierte war jedoch die Clearance von oralen Ciclosporin-Gaben reduziert. Es wurden leicht geringere Ciclosporindosen benötigt, um die angestrebten Konzentrationen von Ciclosporin zu erreichen. Geschwindigkeit und Ausmass der Sirolimus-Resorption wurden durch Ciclosporin signifikant erhöht. Die Gabe von Sirolimus oraler Lösung, die gleichzeitig (5 mg), oder 2 Stunden (5 mg) bzw. 4 Stunden (10 mg) nach Ciclosporin (300 mg) erfolgte, führte zu einer Erhöhung der Sirolimus-AUC um ca. 183%, 141% bzw. 80%. Ciclosporin bewirkte auch eine Erhöhung der Cmax und tmax von Sirolimus. Wenn die Gabe von Sirolimus 2 Stunden vor der Ciclosporin-Verabreichung erfolgte, wurden Cmax und AUC von Sirolimus nicht beeinflusst. Es wird empfohlen, Sirolimus in einem Abstand von 4 Stunden nach Verabreichung von Ciclosporin (Microemulsion) einzunehmen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Interaktionen zwischen Ciclosporin und Sirolimus wurden bei Kindern noch nicht untersucht.
• -Geschwindigkeit und Ausmass der Resorption von Sirolimus bei Rapamune Tabletten wurden durch Ciclosporin signifikant beeinflusst. Ciclosporin Mikroemulsion, gesunden Probanden 4 Stunden vor Rapamune verabreicht, erhöhte die Sirolimuswerte für AUC und Cmax um das 1.3-fache während die Sirolimuswerte für tmax um 30% verringert wurden. Eine einmalige Verabreichung von Rapamune beeinflusste die Pharmakokinetik von Ciclosporin Mikroemulsion nicht. Auf der Grundlage des Designs umfangreicher Phase III Studien wird empfohlen, Rapamune 4 Stunden nach Verabreichung von Ciclosporin (Mikroemulsion) einzunehmen.
• +Die Gabe von Einzel- oder Mehrfachdosen von Sirolimus hatte keinen eindeutigen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ciclosporin als orale Lösung. Bei gesunden Probanden beeinflusste eine Einzeldosis von Sirolimus die Pharmakokinetik von Ciclosporin (Microemulsion) nicht, wenn sie entweder zusammen mit Ciclosporin oder in einem 4stündigen Abstand eingenommen wurde. Nach mehrfacher Verabreichung über 6 Monate an Nierentransplantierte war jedoch die Clearance von oralen Ciclosporin-Gaben reduziert. Es wurden leicht geringere Ciclosporindosen benötigt, um die angestrebten Konzentrationen von Ciclosporin zu erreichen. Geschwindigkeit und Ausmass der Sirolimus-Resorption wurden durch Ciclosporin signifikant erhöht. Die Gabe von Sirolimus oraler Lösung, die gleichzeitig (5 mg), oder 2 h (5 mg) bzw. 4 h (10 mg) nach Ciclosporin (300 mg) erfolgte, führte zu einer Erhöhung der Sirolimus-AUC um ca. 183%, 141% bzw. 80%. Ciclosporin bewirkte auch eine Erhöhung der Cmax und tmax von Sirolimus. Wenn die Gabe von Sirolimus 2 h vor der Ciclosporin-Verabreichung erfolgte, wurden Cmax und AUC von Sirolimus nicht beeinflusst. Es wird empfohlen, Sirolimus in einem Abstand von 4 h nach Verabreichung von Ciclosporin (Microemulsion) einzunehmen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Interaktionen zwischen Ciclosporin und Sirolimus wurden bei Kindern noch nicht untersucht.
• +Geschwindigkeit und Ausmass der Resorption von Sirolimus bei Rapamune Tabletten wurden durch Ciclosporin signifikant beeinflusst. Ciclosporin Mikroemulsion, gesunden Probanden 4 h vor Rapamune verabreicht, erhöhte die Sirolimuswerte für AUC und Cmax um das 1.3-Fache während die Sirolimuswerte für tmax um 30% verringert wurden. Eine einmalige Verabreichung von Rapamune beeinflusste die Pharmakokinetik von Ciclosporin Mikroemulsion nicht. Auf der Grundlage des Designs umfangreicher Phase III Studien wird empfohlen, Rapamune 4 h nach Verabreichung von Ciclosporin (Mikroemulsion) einzunehmen.
• -Die gleichzeitige orale Verabreichung von 10 mg Sirolimus in einer oralen Lösung und 120 mg Diltiazem beeinflusste die Bioverfügbarkeit von Sirolimus signifikant. Die Cmax-, tmax-, und AUC-Werte von Sirolimus waren 1.4-, 1.3- bzw. 1.6fach erhöht. Sirolimus beeinflusste die Pharmakokinetik von Diltiazem oder dessen Metaboliten Desacetyldiltiazem und Desmethyldiltiazem nicht. Wenn Diltiazem verabreicht wird, sollten die Sirolimusspiegel im Blut überwacht werden, und eine Dosisanpassung kann notwendig sein.
• +Die gleichzeitige orale Verabreichung von 10 mg Sirolimus in einer oralen Lösung und 120 mg Diltiazem beeinflusste die Bioverfügbarkeit von Sirolimus signifikant. Die Cmax-, tmax-, und AUC-Werte von Sirolimus waren 1.4-, 1.3- bzw. 1.6-fach erhöht. Sirolimus beeinflusste die Pharmakokinetik von Diltiazem oder dessen Metaboliten Desacetyldiltiazem und Desmethyldiltiazem nicht. Wenn Diltiazem verabreicht wird, sollten die Sirolimusspiegel im Blut überwacht werden, und eine Dosisanpassung kann notwendig sein.
• -Es wurde berichtet, dass bei gleichzeitiger Verabreichung von Sirolimus (2 mg einmalige Dosis) mit wiederholter oraler Gabe von Voriconazol (400 mg alle 12 Stunden für 1 Tag, dann 100 mg alle 12 Stunden für 8 Tage) bei gesunden Probanden sich die Sirolimus-Werte für Cmax und AUC im Durchschnitt um das 7- bzw. 11-fache erhöhten. Es wird nicht empfohlen, Sirolimus und Voriconazol gleichzeitig zu verabreichen.
• +Es wurde berichtet, dass bei gleichzeitiger Verabreichung von Sirolimus (2 mg einmalige Dosis) mit wiederholter oraler Gabe von Voriconazol (400 mg alle 12 h für 1 Tag, dann 100 mg alle 12 h für 8 Tage) bei gesunden Probanden sich die Sirolimus-Werte für Cmax und AUC im Durchschnitt um das 7- bzw. 11-Fache erhöhten. Es wird nicht empfohlen, Sirolimus und Voriconazol gleichzeitig zu verabreichen.
• -Die wiederholte Gabe von Verapamil und Sirolimus Lösung zum Einnehmen beeinflusste die Geschwindigkeit und das Ausmass der Absorption beider Arzneimittel signifikant. Die Vollblut-Sirolimus-Cmax, -tmax und -AUC waren um das 2.3-fache, 1.1-fache bzw. 2.2-fache erhöht. Die Plasma S-(-) Verapamil Cmax- und AUC-Werte waren beide um das 1.5-fache erhöht und der tmax-Wert um 24% vermindert. Die Sirolimus-Spiegel sollten überwacht werden und eine angemessene Dosisreduktion beider Medikationen sollte erwogen werden.
• +Die wiederholte Gabe von Verapamil und Sirolimus Lösung zum Einnehmen beeinflusste die Geschwindigkeit und das Ausmass der Absorption beider Arzneimittel signifikant. Die Vollblut-Sirolimus-Cmax, -tmax und -AUC waren um das 2.3-Fache, 1.1-Fache bzw. 2.2-Fache erhöht. Die Plasma S-(-) Verapamil Cmax- und AUC-Werte waren beide um das 1.5-Fache erhöht und der tmax-Wert um 24% vermindert. Die Sirolimus-Spiegel sollten überwacht werden und eine angemessene Dosisreduktion beider Medikationen sollte erwogen werden.
• -Die wiederholte Gabe von Erythromycin und Sirolimus Lösung zum Einnehmen erhöhte die Geschwindigkeit und das Ausmass der Absorption beider Arzneimittel signifikant. Die Vollblut-Sirolimus-Cmax, -tmax und -AUC waren um das 4.4-, 1.4- bzw. 4.2-fache erhöht. Die Cmax-, tmax- und AUC-Werte von Erythromycin Base im Plasma waren um das 1.6-, 1.3- bzw. 1.7-fache erhöht. Die Sirolimus-Spiegel sollten überwacht werden und eine angemessene Dosisreduktion beider Medikationen sollte erwogen werden.
• +Die wiederholte Gabe von Erythromycin und Sirolimus Lösung zum Einnehmen erhöhte die Geschwindigkeit und das Ausmass der Absorption beider Arzneimittel signifikant. Die Vollblut-Sirolimus-Cmax, -tmax und -AUC waren um das 4.4-, 1.4- bzw. 4.2-Fache erhöht. Die Cmax-, tmax- und AUC-Werte von Erythromycin Base im Plasma waren um das 1.6-, 1.3- bzw. 1.7-Fache erhöht. Die Sirolimus-Spiegel sollten überwacht werden und eine angemessene Dosisreduktion beider Medikationen sollte erwogen werden.
• -Die Vorbehandlung mit Mehrfachdosen von Rifampicin, 600 mg täglich über 14 Tage, senkte die Konzentrationen von Sirolimus im Blut nach einer Einzelgabe von 10 mg als orale Lösung. Rifampicin steigerte die Sirolimus-Clearance ca. 5.5fach und verringerte AUC und Cmax um ca. 82% bzw. 71%. Es wird nicht empfohlen, Sirolimus und Rifampicin gleichzeitig zu verabreichen.
• +Die Vorbehandlung mit Mehrfachdosen von Rifampicin, 600 mg täglich über 14 Tage, senkte die Konzentrationen von Sirolimus im Blut nach einer Einzelgabe von 10 mg als orale Lösung. Rifampicin steigerte die Sirolimus-Clearance ca. 5.5-fach und verringerte AUC und Cmax um ca. 82% bzw. 71%. Es wird nicht empfohlen, Sirolimus und Rifampicin gleichzeitig zu verabreichen.
• -Betreffend Ko-Administration von Sirolimus und ACE-Hemmern, siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Betreffend Ko-Administration von Sirolimus und ACE-Hemmern, siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» im Absatz «Angioödeme».
• -Sirolimus erwies sich bei Ratten in einer Dosierung von 0.1 mg/kg und mehr (ungefähr das 0.2- bis 0.5-fache der auf die Körperoberfläche umgerechneten klinischen Dosis) als embryo-/fetotoxisch. Die Embryo-/Fetotoxizität manifestierte sich als Mortalität und niedrigeres Fötusgewicht verbunden mit einer Verzögerung der skeletalen Ossifikation. Es gibt jedoch keine Anzeichen für teratogene Effekte. Ratten wiesen bei einer Kombination mit Ciclosporin eine höhere Embryo-/Fetomortalität auf im Vergleich zu einer ausschliesslichen Verabreichung von Rapamune. Bei einer für das Muttertier toxischen Dosis von 0.05 mg/kg (ungefähr das 0.3- bis 0.8-fache der auf die Körperoberfläche umgerechneten klinischen Dosis) zeigten sich keine Auswirkungen auf die Entwicklung von Kaninchen. Es liegen keine kontrollierten Untersuchungen bei schwangeren Frauen vor. Eine wirksame Schwangerschaftsverhütung ist vor, während und über einen Zeitraum von 12 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Rapamune unbedingt erforderlich. Rapamune sollte während der Schwangerschaft nur dann verwendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko für den Embryo/Fetus überwiegt.
• +Sirolimus erwies sich bei Ratten in einer Dosierung von 0.1 mg/kg und mehr (ungefähr das 0.2- bis 0.5-Fache der auf die Körperoberfläche umgerechneten klinischen Dosis) als embryo-/fetotoxisch. Die Embryo-/Fetotoxizität manifestierte sich als Mortalität und niedrigeres Fötusgewicht verbunden mit einer Verzögerung der skeletalen Ossifikation. Es gibt jedoch keine Anzeichen für teratogene Effekte. Ratten wiesen bei einer Kombination mit Ciclosporin eine höhere Embryo-/Fetomortalität auf im Vergleich zu einer ausschliesslichen Verabreichung von Rapamune. Bei einer für das Muttertier toxischen Dosis von 0.05 mg/kg (ungefähr das 0.3- bis 0.8-Fache der auf die Körperoberfläche umgerechneten klinischen Dosis) zeigten sich keine Auswirkungen auf die Entwicklung von Kaninchen. Es liegen keine kontrollierten Untersuchungen bei schwangeren Frauen vor. Eine wirksame Schwangerschaftsverhütung ist vor, während und über einen Zeitraum von 12 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Rapamune unbedingt erforderlich. Rapamune sollte während der Schwangerschaft nur dann verwendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko für den Embryo/Fetus überwiegt.
• -Die nachfolgend aufgeführten Nebenwirkungen sind gemäss den MedDRA Häufigkeitskategorien aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind definiert als:
• -Sehr häufig: ≥10%.
• -Häufig: ≥1% und <10%.
• -Gelegentlich: ≥0.1% und <1%.
• -Selten: ≥0.01% und <0.1%.
• -Sehr selten: <0.01%.
• -Einzelfälle: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.
• -Infektionen:
• -
• +Die nachfolgend aufgeführten Nebenwirkungen sind gemäss den MedDRA Häufigkeitskategorien aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind definiert als: sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000), Einzelfälle (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen:
• +Einzelfälle: Neuroendokrines Karzinom der Haut.
• +
• -In einer separaten Studie zur abrupten Umstellung (innerhalb <24 Stunden, 6-120 Monate nach der Nierentransplantation) von einer auf Calcineurin-Inhibitoren-basierenden Immunsuppression auf Rapamune wurde bei Patienten, die im prospektiv definierten Behandlungsstratum mit einer Ausgangs-GFR von >40 ml/min randomisiert waren, nach 12 und 24 Monaten keine signifikanten Unterschiede in der GFR, in der akuten Abstossung oder im Patienten- oder Transplantatüberleben beobachtet. In dieses Behandlungsstratum (n=743) waren 89.5% aller Studienpatienten eingeschlossen worden.
• +In einer separaten Studie zur abrupten Umstellung (innerhalb <24 h, 6-120 Monate nach der Nierentransplantation) von einer auf Calcineurin-Inhibitoren-basierenden Immunsuppression auf Rapamune wurde bei Patienten, die im prospektiv definierten Behandlungsstratum mit einer Ausgangs-GFR von >40 ml/min randomisiert waren, nach 12 und 24 Monaten keine signifikanten Unterschiede in der GFR, in der akuten Abstossung oder im Patienten- oder Transplantatüberleben beobachtet. In dieses Behandlungsstratum (n=743) waren 89.5% aller Studienpatienten eingeschlossen worden.
• -Nach oraler Gabe wird Sirolimus schnell resorbiert, wobei die Zeit bis zur maximalen Konzentration nach Verabreichung einer Einzeldosis an gesunde Probanden etwa 1 Stunde und nach Verabreichung oraler Mehrfachdosen an stabile, nierentransplantierte Patienten etwa 2-3 Stunden beträgt. Die systemische Verfügbarkeit von Sirolimus in Kombination mit gleichzeitig verabreichtem Ciclosporin (Mikroemulsion) beträgt etwa 15%. Die pharmakokinetischen Parameter von Sirolimus bei Nierentransplantierten unter Ciclosporin- und Kortikosteroid-Therapie betrugen nach täglicher Dosierung von Rapamune als orale Lösung: Cmax,ss 12.2 ± 6.2 ng/ml, tmax,ss 3.01 ± 2.40 h, AUCτ,ss 158 ± 70 ng•h/ml, CL/F/W 182 ± 72 ml/h/kg. Es wurden keine signifikanten Änderungen dieser Parameter über einen Zeitraum von 6 Monaten nach der Transplantation festgestellt. Die mittleren minimalen Konzentrationen von Sirolimus im Vollblut in Phase III Studien mit Ciclosporin waren 7.2 ng/ml (4.0 bis 11 ng/ml, angegeben in Werten des chromatographischen Nachweises; n=226) bei einer Dosis von 2 mg/Tag und 14 ng/ml (8.0 bis 22 ng/ml, angegeben in Werten des chromatographischen Nachweises; n=219) bei einer Dosis von 5 mg/Tag.
• -Bei wiederholter Verabreichung ist die mittlere Sirolimus-Konzentration im Blut ungefähr um das 3-fache erhöht. Für stabile nierentransplantierte Patienten betrug die terminale Halbwertszeit nach multipler oraler Verabreichung 62 ± 16 h. Die effektive Halbwertszeit ist jedoch kürzer und die mittleren Konzentrationen im steady-state wurden nach 5 bis 7 Tagen erreicht. Das Blut-Plasma-Verhältnis (B/P) von 36 zeigt, dass Sirolimus stark in feste Blutbestandteile übergeht.
• +Nach oraler Gabe wird Sirolimus schnell resorbiert, wobei die Zeit bis zur maximalen Konzentration nach Verabreichung einer Einzeldosis an gesunde Probanden etwa 1 h und nach Verabreichung oraler Mehrfachdosen an stabile, nierentransplantierte Patienten etwa 2-3 h beträgt. Die systemische Verfügbarkeit von Sirolimus in Kombination mit gleichzeitig verabreichtem Ciclosporin (Mikroemulsion) beträgt etwa 15%. Die pharmakokinetischen Parameter von Sirolimus bei Nierentransplantierten unter Ciclosporin- und Kortikosteroid-Therapie betrugen nach täglicher Dosierung von Rapamune als orale Lösung: Cmax,ss 12.2 ± 6.2 ng/ml, tmax,ss 3.01 ± 2.40 h, AUCτ,ss 158 ± 70 ng•h/ml, CL/F/W 182 ± 72 ml/h/kg. Es wurden keine signifikanten Änderungen dieser Parameter über einen Zeitraum von 6 Monaten nach der Transplantation festgestellt. Die mittleren minimalen Konzentrationen von Sirolimus im Vollblut in Phase III Studien mit Ciclosporin waren 7.2 ng/ml (4.0 bis 11 ng/ml, angegeben in Werten des chromatographischen Nachweises; n=226) bei einer Dosis von 2 mg/d und 14 ng/ml (8.0 bis 22 ng/ml, angegeben in Werten des chromatographischen Nachweises; n=219) bei einer Dosis von 5 mg/d.
• +Bei wiederholter Verabreichung ist die mittlere Sirolimus-Konzentration im Blut ungefähr um das 3-Fache erhöht. Für stabile nierentransplantierte Patienten betrug die terminale Halbwertszeit nach multipler oraler Verabreichung 62 ± 16 h. Die effektive Halbwertszeit ist jedoch kürzer und die mittleren Konzentrationen im steady-state wurden nach 5 bis 7 Tagen erreicht. Das Blut-Plasma-Verhältnis (B/P) von 36 zeigt, dass Sirolimus stark in feste Blutbestandteile übergeht.
• -Bei gesunden Probanden veränderte eine fettreiche Mahlzeit die Bioverfügbarkeitscharakteristiken von Sirolimus in flüssiger Form. Es gab einen Rückgang von 34% in der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) von Sirolimus, einen 3.5fachen Anstieg in dem Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (tmax) und einen Anstieg von 35% in der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC).
• +Bei gesunden Probanden veränderte eine fettreiche Mahlzeit die Bioverfügbarkeitscharakteristiken von Sirolimus in flüssiger Form. Es gab einen Rückgang von 34% in der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) von Sirolimus, einen 3.5-fachen Anstieg in dem Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (tmax) und einen Anstieg von 35% in der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC).
• -Nach einer Initialdosis von 6 mg Rapamune Tabletten und einer anschliessenden Erhaltungsdosis von 2 mg pro Tag erreichten die meisten Patienten rasch steady-state-Konzentrationen innerhalb des empfohlenen Zielspiegels von 4-12 ng/ml (Vollblut-Talspiegel bestimmt mit chromatographischer Methode). Bei einer täglichen Dosis von 2 mg Rapamune Tabletten, die 13 Nierentransplantierten in Kombination mit Ciclosporin Mikroemulsion (4 Stunden vor Rapamune Tabletten) und Kortikosteroiden verabreicht wurde, ergaben sich auf der Grundlage der vorliegenden 1- und 3-Monats-Daten nach der Transplantation folgende pharmakokinetischen Parameter von Sirolimus: Cmin,ss 7.39 ± 2.18 ng/ml, Cmax,ss 15.0 ± 4.9 ng/ml, tmax,ss 3.46 ± 2.40 h, AUCτ,ss 230 ± 67 ng•h/ml, CL/F/WT 139 ± 63 ml/h/kg (Parameter berechnet sich aus LC-MS/MS Untersuchungsergebnissen). Die Sirolimustalspiegel im Vollblut korrelierten gemäss den LC-MS/MS-Untersuchungsergebnissen signifikant mit dem AUCτ,ss-Wert.
• +Nach einer Initialdosis von 6 mg Rapamune Tabletten und einer anschliessenden Erhaltungsdosis von 2 mg pro Tag erreichten die meisten Patienten rasch steady-state-Konzentrationen innerhalb des empfohlenen Zielspiegels von 4-12 ng/ml (Vollblut-Talspiegel bestimmt mit chromatographischer Methode). Bei einer täglichen Dosis von 2 mg Rapamune Tabletten, die 13 Nierentransplantierten in Kombination mit Ciclosporin Mikroemulsion (4 h vor Rapamune Tabletten) und Kortikosteroiden verabreicht wurde, ergaben sich auf der Grundlage der vorliegenden 1- und 3-Monats-Daten nach der Transplantation folgende pharmakokinetischen Parameter von Sirolimus: Cmin,ss 7.39 ± 2.18 ng/ml, Cmax,ss 15.0 ± 4.9 ng/ml, tmax,ss 3.46 ± 2.40 h, AUCτ,ss 230 ± 67 ng•h/ml, CL/F/WT 139 ± 63 ml/h/kg (Parameter berechnet sich aus LC-MS/MS Untersuchungsergebnissen). Die Sirolimustalspiegel im Vollblut korrelierten gemäss den LC-MS/MS-Untersuchungsergebnissen signifikant mit dem AUCτ,ss-Wert.
• -Von Monat 3 bis Monat 12, nach Absetzen der Ciclosporin-Dosis, betrugen die mittleren (10., 90. Perzentile) Talspiegel (angegeben in Werten des chromatographischen Nachweises) und täglichen Dosen 19 ± 4.1 ng/ml (14 bis 24 ng/ml) bzw. 8.2 ± 4.2 mg (3.6 mg bis 13.6 mg). Deshalb lag die Sirolimusdosis etwa um das 4fache höher, um sowohl dem Fehlen der pharmakokinetischen Wechselwirkung mit Ciclosporin (2facher Anstieg) als auch dem erhöhten immunsuppressiven Bedarf bei Abwesenheit von Ciclosporin (2facher Anstieg) Rechnung zu tragen.
• +Von Monat 3 bis Monat 12, nach Absetzen der Ciclosporin-Dosis, betrugen die mittleren (10., 90. Perzentile) Talspiegel (angegeben in Werten des chromatographischen Nachweises) und täglichen Dosen 19 ± 4.1 ng/ml (14 bis 24 ng/ml) bzw. 8.2 ± 4.2 mg (3.6 mg bis 13.6 mg). Deshalb lag die Sirolimusdosis etwa um das 4-Fache höher, um sowohl dem Fehlen der pharmakokinetischen Wechselwirkung mit Ciclosporin (2-facher Anstieg) als auch dem erhöhten immunsuppressiven Bedarf bei Abwesenheit von Ciclosporin (2-facher Anstieg) Rechnung zu tragen.
• -Bei wiederholter Verabreichung ist die mittlere Sirolimus-Konzentration im Blut ungefähr um das 3-fache erhöht. Das Blut-Plasma-Verhältnis von 36 nach Gabe von oraler Lösung zeigt, dass Sirolimus weitgehend in zelluläre Blutelemente übergeht. Das mittlere Verteilungsvolumen (Vss/F) von Sirolimus (nach Gabe von oraler Lösung) liegt bei 12 ± 7.52 l/kg. Sirolimus wird weitgehend (ungefähr 92%) an menschliche Plasmaproteine gebunden. Es wurde gezeigt, dass Sirolimus beim Menschen hauptsächlich an Serumalbumin (97%), saures α1-Glycoprotein und Lipoproteine bindet.
• +Bei wiederholter Verabreichung ist die mittlere Sirolimus-Konzentration im Blut ungefähr um das 3-Fache erhöht. Das Blut-Plasma-Verhältnis von 36 nach Gabe von oraler Lösung zeigt, dass Sirolimus weitgehend in zelluläre Blutelemente übergeht. Das mittlere Verteilungsvolumen (Vss/F) von Sirolimus (nach Gabe von oraler Lösung) liegt bei 12 ± 7.52 l/kg. Sirolimus wird weitgehend (ungefähr 92%) an menschliche Plasmaproteine gebunden. Es wurde gezeigt, dass Sirolimus beim Menschen hauptsächlich an Serumalbumin (97%), saures α1-Glycoprotein und Lipoproteine bindet.
• -Die Kinder im Alter von 6–11 Jahren (n=8) bekamen eine durchschnittliche ± SD (= Standardabweichung)-Dosis von 1.75 ± 0.71 mg/Tag (0.064 ± 0.018 mg/kg, 1.65 ± 0.43 mg/m2). Die Kinder im Alter von 12-18 Jahren (n=14) erhielten eine durchschnittliche ± SD-Dosis von 2.79 ± 1.25 mg/Tag (0.053 ± 0,0150 mg/kg, 1.86 ± 0.61 mg/m2). Zum Zeitpunkt der Blutentnahme für die Sirolimus-Bestimmung und pharmakokinetische Auswertung bekam die Mehrzahl (80%) dieser pädiatrischen Patienten die Sirolimus-Dosis 16 Stunden nach der Dosis Cyclosporin, welche einmal am Tag verabreicht wurde.
• +Die Kinder im Alter von 6–11 Jahren (n=8) bekamen eine durchschnittliche ± SD (= Standardabweichung)-Dosis von 1.75 ± 0.71 mg/d (0.064 ± 0.018 mg/kg, 1.65 ± 0.43 mg/m2). Die Kinder im Alter von 12-18 Jahren (n=14) erhielten eine durchschnittliche ± SD-Dosis von 2.79 ± 1.25 mg/d (0.053 ± 0,0150 mg/kg, 1.86 ± 0.61 mg/m2). Zum Zeitpunkt der Blutentnahme für die Sirolimus-Bestimmung und pharmakokinetische Auswertung bekam die Mehrzahl (80%) dieser pädiatrischen Patienten die Sirolimus-Dosis 16 h nach der Dosis Cyclosporin, welche einmal am Tag verabreicht wurde.
• -Es liegen begrenzte pharmakokinetische und klinische Erfahrungen bei Nierentransplantationen ohne eine gleichzeitige Verabreichung von Ciclosporin vor. In Phase II Studien erhielten Patienten entweder Rapamune oder Ciclosporin als Teil einer 3fach Kombinationstherapie mit Azathioprin oder Mycophenolatmofetil und Kortikosteroiden. Patienten, die mit Rapamune behandelt wurden, erhielten eine Sättigungsdosis von 24 mg/m2, auf die eine Erhaltungsdosis von 12 mg/m2 täglich folgte. Rapamune-Dosen wurden dann angepasst (im Bereich von 9 mg/Tag bis 37 mg/Tag), um die Zielkonzentration von Sirolimus im Blut von 30 ng/ml (tatsächlicher Bereich 21 ng/ml bis 37 ng/ml) über die ersten 12 Wochen zu erhalten; nach der 12. Woche wurden die Dosen erneut angepasst (im Bereich von 6 mg/Tag bis 9 mg/Tag), um die Zielkonzentration von Sirolimus im Blut von 15 ng/ml (tatsächlicher Bereich 15 ng/ml bis 21 ng/ml) zu erhalten.
• +Es liegen begrenzte pharmakokinetische und klinische Erfahrungen bei Nierentransplantationen ohne eine gleichzeitige Verabreichung von Ciclosporin vor. In Phase II Studien erhielten Patienten entweder Rapamune oder Ciclosporin als Teil einer 3-fach Kombinationstherapie mit Azathioprin oder Mycophenolatmofetil und Kortikosteroiden. Patienten, die mit Rapamune behandelt wurden, erhielten eine Sättigungsdosis von 24 mg/m2, auf die eine Erhaltungsdosis von 12 mg/m2 täglich folgte. Rapamune-Dosen wurden dann angepasst (im Bereich von 9 mg/d bis 37 mg/d), um die Zielkonzentration von Sirolimus im Blut von 30 ng/ml (tatsächlicher Bereich 21 ng/ml bis 37 ng/ml) über die ersten 12 Wochen zu erhalten; nach der 12. Woche wurden die Dosen erneut angepasst (im Bereich von 6 mg/d bis 9 mg/d), um die Zielkonzentration von Sirolimus im Blut von 15 ng/ml (tatsächlicher Bereich 15 ng/ml bis 21 ng/ml) zu erhalten.
• -Eine entnommene Dosis kann in der Dosierspritze bei Raumtemperatur (bis 25 °C) oder im Kühlschrank bei 2-8 °C bis zu 24 Stunden aufbewahrt werden.
• +Eine entnommene Dosis kann in der Dosierspritze bei Raumtemperatur (bis 25 °C) oder im Kühlschrank bei 2-8 °C bis zu 24 h aufbewahrt werden.
• -Rapamune orale Lösung vor Licht geschützt und im Kühlschrank bei 2-8 °C aufbewahren.
• +Rapamune orale Lösung vor Licht geschützt und in der Originalpackung im Kühlschrank bei 2-8 °C aufbewahren.
• -Juni 2015.
• -LLD V008
• +März 2017.
• +LLD V009