• -Wirkstoff: Sirolimusum.
• -Hilfsstoffe:
• -Orale Lösung: Polysorbatum 80, Phosphatidylcholinum, Propylenglycolum, Mono/diglycerida, Ethanolum 96 per centum, Lecithinum e soia; corresp. ethanolum 2% V/V.
• -Überzogene Tablette:
• -Tablettenkern: Lactosum monohydricum, Macrogolum 8000, Magnesii stearas, Talcum.
• -Tablettenüberzug: Macrogolum 20000, Glyceroli mono-oleas, Lacca, Calcii sulfas anhydricus, Cellulosum microcristallinum, Saccharum, E171, Poloxamerum 188, int-rac-alpha-tocopherolum, Povidonum K29-32, Cera carnauba. Die 0.5 mg und 2 mg Tabletten enthalten zusätzlich: E172.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Die orale Lösung enthält 1 mg Sirolimus pro Milliliter.
• -Rapamune orale Lösung ist eine blassgelbe bis gelbe Lösung.
• -Eine Rapamune überzogene Tablette enthält 0.5 mg, 1 mg oder 2 mg Sirolimus.
• -0.5 mg Tablette: beige, dreieckige, überzogene Tablette mit der Aufschrift «RAPAMUNE 0.5 mg» auf der einen Seite, nicht teilbar.
• -1 mg Tablette: weisse, dreieckige, überzogene Tablette mit der Aufschrift «RAPAMUNE 1 mg» auf der einen Seite, nicht teilbar.
• -2 mg Tablette: gelb-beige, dreieckige, überzogene Tablette mit der Aufschrift «RAPAMUNE 2 mg» auf der einen Seite, nicht teilbar.
• -
• +Wirkstoffe
• +Sirolimusum.
• +Hilfsstoffe
• +Lösung zum Einnehmen: Ascorbyli palmitas, ethanolum 96 per centum 20 mg, mono-/diglycerida, phosphatidylcholinum (lecithinum) e soia, polysorbatum 80, propylenglycolum (E 1520) 350 mg, soiae oleum 20 mg ad solutionem pro 1 ml. Alkoholgehalt: 3.17 Vol.-%.
• +Überzogene Tablette zu 0.5 mg: Calcii sulfas anhydricus, cellulosum microcristallinum, cera carnauba, ferrum oxydatum (flavum, nigrum, rubrum), glyceroli mono-oleas, lacca, lactosum monohydricum 86.4 mg, macrogolum 8'000, macrogolum 20'000, magnesii stearas, poloxamerum 188, povidonum K29-32, propylenglycolum, saccharum 213.7 mg, simeticonum, talcum, titanii dioxidum, int-rac-alpha-tocopherylis acetas pro compresso obducto.
• +Überzogene Tablette zu 1 mg: Calcii sulfas anhydricus, cellulosum microcristallinum, cera carnauba, ferrum oxydatum rubrum, glyceroli mono-oleas, lacca, lactosum monohydricum 86.4 mg, macrogolum 8'000, macrogolum 20'000, magnesii stearas, poloxamerum 188, povidonum K29-32, propylenglycolum, saccharum 213.85 mg, simeticonum, talcum, titanii dioxidum, int-rac-alpha-tocopherylis acetas pro compresso obducto.
• +Überzogene Tablette zu 2 mg: Calcii sulfas anhydricus, cellulosum microcristallinum, cera carnauba, ferrum oxydatum (flavum, nigrum, rubrum), glyceroli mono-oleas, lacca, lactosum monohydricum 86.4 mg, macrogolum 8'000, macrogolum 20'000, magnesii stearas, poloxamerum 188, povidonum K29-32, propylenglycolum, saccharum 212.46 mg, simeticonum, talcum, titanii dioxidum, int-rac-alpha-tocopherylis acetas pro compresso obducto.
• +
• +
• -Um die pharmakokinetische Interaktion des Ciclosporin (Mikroemulsion) auf Sirolimus (Lösung oder Tabletten) zu minimieren, sollte die Verabreichung von Sirolimus (Lösung oder Tabletten) und Ciclosporin (Mikroemulsion) in einem Abstand von ca. 4 h erfolgen, d.h. Sirolimus sollte 4 h nach Ciclosporin eingenommen werden.
• -Erhaltungstherapie: Ciclosporin sollte über 4 bis 8 Wochen stufenweise abgesetzt werden und die Dosis von Rapamune sollte so eingestellt sein, dass ein Vollblut-Talspiegel von 12 bis 20 ng/ml erreicht wird (chromatographischer Nachweis; siehe «Therapeutische Blutspiegel-Überwachung»).
• +Um die pharmakokinetische Interaktion des Ciclosporin (Mikroemulsion) auf Rapamune (Lösung zum Einnehmen oder überzogene Tabletten) zu minimieren, sollte die Verabreichung von Rapamune (Lösung zum Einnehmen oder überzogene Tabletten) und Ciclosporin (Mikroemulsion) in einem Abstand von ca. 4 h erfolgen, d.h. Rapamune sollte 4 h nach Ciclosporin eingenommen werden.
• +Erhaltungstherapie
• +Ciclosporin sollte über 4 bis 8 Wochen stufenweise abgesetzt werden und die Dosis von Rapamune sollte so eingestellt sein, dass ein Vollblut-Talspiegel von 12 bis 20 ng/ml erreicht wird (chromatographischer Nachweis; siehe «Therapeutische Blutspiegel-Überwachung»).
• -neue Rapamune-Dosis = derzeitige Dosis × (Zielkonzentration/derzeitige Konzentration).
• -Eine Initialdosis sollte zusätzlich zu einer neuen Erhaltungsdosis in Erwägung gezogen werden, wenn es erforderlich ist, die Talspiegel-Konzentrationen von Sirolimus wesentlich zu erhöhen: Initialdosis von Rapamune = 3× (neue Erhaltungsdosis - derzeitige Erhaltungsdosis). Die verabreichte maximale tägliche Rapamune-Dosis sollte 40 mg nicht überschreiten. Wenn die voraussichtliche Tagesdosis aufgrund einer zusätzlichen Initialdosis 40 mg überschreitet, sollte die Initialdosis auf 2 Tage verteilt werden. Die Talspiegel-Konzentrationen von Sirolimus sollten mindestens 3 bis 4 Tage nach Verabreichung der Initialdosis bzw. Initialdosen kontrolliert werden.
• +neue Rapamune-Dosis = derzeitige Dosis x (Zielkonzentration/derzeitige Konzentration).
• +Eine Initialdosis sollte zusätzlich zu einer neuen Erhaltungsdosis in Erwägung gezogen werden, wenn es erforderlich ist, die Talspiegel-Konzentrationen von Sirolimus wesentlich zu erhöhen: Initialdosis von Rapamune = 3x (neue Erhaltungsdosis - derzeitige Erhaltungsdosis). Die verabreichte maximale tägliche Rapamune-Dosis sollte 40 mg nicht überschreiten. Wenn die voraussichtliche Tagesdosis aufgrund einer zusätzlichen Initialdosis 40 mg überschreitet, sollte die Initialdosis auf 2 Tage verteilt werden. Die Talspiegel-Konzentrationen von Sirolimus sollten mindestens 3 bis 4 Tage nach Verabreichung der Initialdosis bzw. Initialdosen kontrolliert werden.
• -Schwarze Transplantatempfänger
• -Die gegenwärtig vorliegenden Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit sind zu begrenzt, um spezifische Empfehlungen für den Gebrauch von Sirolimus bei schwarzen Transplantatempfängern zu geben.
• -Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten unter 13 Jahren ist nicht erwiesen.
• -In einer randomisierten Studie bei Patienten ≤20 Jahren mit hohem immunologischen Risiko (definiert als bereits stattgefundene akute Abstossungsepisoden oder als Vorliegen einer chronischen Abstossung) wurde unter Rapamune in Kombination mit einem Calcineurin-Inhibitor eine numerisch höhere Inzidenz von Therapieversagen i.S. von akuten Abstossungsepisoden und Transplantatverlusten gesehen im Vergleich zu Patienten mit einer Calcineurin-Inhibitor-haltigen Standardbehandlung ohne Rapamune. Dabei wurden in der Gruppe, die Rapamune in Kombination mit einem Calcineurin-Inhibitor erhielt, auch eine Einschränkung der Nierenfunktion, erhöhte Blutfettwerte sowie erhöhte Blutdruckwerte festgestellt.
• -Ältere Patienten (≥65 Jahre)
• -Die Anzahl der Patienten ab 65 Jahre, die an klinischen Untersuchungen von Rapamune teilgenommen haben, war nicht ausreichend um festzustellen, ob ältere Patienten anders als jüngere Patienten reagieren. Die Daten betreffend Sirolimus-Blutspiegel-Tiefstwerte lassen darauf schliessen, dass keine Dosisanpassung für diese Altersgruppe erforderlich ist.
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -Eine Anpassung der Dosierung ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Leberfunktionsstörung
• -Die Sirolimus-Clearance kann bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vermindert sein (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird empfohlen, die Erhaltungsdosis von Rapamune um etwa die Hälfte zu reduzieren.
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wird eine engmaschige Überwachung der Sirolimus-Talspiegel im Vollblut empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung – Therapeutische Blutspiegel-Überwachung»). Es ist nicht notwendig, die Initialdosis von Rapamune zu verändern.
• -Es wird empfohlen, dass bei Patienten, die von der Lösung auf Tabletten im Dosisverhältnis 1:1 (mg pro mg) umgestellt wurden, 1 bis 2 Wochen nach Umstellung der Darreichungsform eine Talspiegel-Bestimmung durchgeführt wird, um zu bestätigen, dass sich die Talspiegel innerhalb des empfohlenen Zielbereichs befinden.
• +Es wird empfohlen, dass bei Patienten, die von der Lösung zum Einnehmen auf überzogene Tabletten im Dosisverhältnis 1:1 (mg pro mg) umgestellt wurden, 1 bis 2 Wochen nach Umstellung der Darreichungsform eine Talspiegel-Bestimmung durchgeführt wird, um zu bestätigen, dass sich die Talspiegel innerhalb des empfohlenen Zielbereichs befinden.
• -Hinweise für die Handhabung
• +Schwarze Transplantatempfänger
• +Die gegenwärtig vorliegenden Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit sind zu begrenzt, um spezifische Empfehlungen für den Gebrauch von Rapamune bei schwarzen Transplantatempfängern zu geben.
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Die Sirolimus-Clearance kann bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vermindert sein (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird empfohlen, die Erhaltungsdosis von Rapamune um etwa die Hälfte zu reduzieren.
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wird eine engmaschige Überwachung der Sirolimus-Talspiegel im Vollblut empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung – Therapeutische Blutspiegel-Überwachung»). Es ist nicht notwendig, die Initialdosis von Rapamune zu verändern.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Eine Anpassung der Dosierung ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Ältere Patienten
• +Die Anzahl der Patienten ab 65 Jahre, die an klinischen Untersuchungen von Rapamune teilgenommen haben, war nicht ausreichend um festzustellen, ob ältere Patienten anders als jüngere Patienten reagieren. Die Daten betreffend Sirolimus-Blutspiegel-Tiefstwerte lassen darauf schliessen, dass keine Dosisanpassung für diese Altersgruppe erforderlich ist.
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten unter 13 Jahren ist nicht erwiesen.
• +In einer randomisierten Studie bei Patienten ≤20 Jahren mit hohem immunologischen Risiko (definiert als bereits stattgefundene akute Abstossungsepisoden oder als Vorliegen einer chronischen Abstossung) wurde unter Rapamune in Kombination mit einem Calcineurin-Inhibitor eine numerisch höhere Inzidenz von Therapieversagen i.S. von akuten Abstossungsepisoden und Transplantatverlusten gesehen im Vergleich zu Patienten mit einer Calcineurin-Inhibitor-haltigen Standardbehandlung ohne Rapamune. Dabei wurden in der Gruppe, die Rapamune in Kombination mit einem Calcineurin-Inhibitor erhielt, auch eine Einschränkung der Nierenfunktion, erhöhte Blutfettwerte sowie erhöhte Blutdruckwerte festgestellt.
• +Art der Anwendung
• -Es sollten nicht mehrere 0.5 mg Tabletten als Ersatz für die 1 mg Tablette oder anstelle anderer Stärken eingenommen werden (siehe auch unter «Pharmakokinetik»).
• -Die Tabletten dürfen nicht zerdrückt, zerkaut oder geteilt werden, da die Bioverfügbarkeit in diesen Fällen nicht untersucht worden ist.
• -Orale Lösung
• +Es sollten nicht mehrere 0.5 mg überzogene Tabletten als Ersatz für die 1 mg überzogene Tablette oder anstelle anderer Stärken eingenommen werden (siehe auch unter «Pharmakokinetik»).
• +Die überzogenen Tabletten dürfen nicht zerdrückt, zerkaut oder geteilt werden, da die Bioverfügbarkeit in diesen Fällen nicht untersucht worden ist.
• +Lösung zum Einnehmen
• -Rapamune Lösung enthält 2% (V/V) Alkohol (Ethanol).
• +Rapamune Lösung zum Einnehmen enthält Sojaöl. Patienten, die allergisch auf Erdnüsse oder Soja reagieren, dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• -Bei leber- oder lungentransplantierten Patienten wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Sirolimus als immunsuppressive Therapie nicht erwiesen; daher wird eine solche Anwendung nicht empfohlen.
• +Bei leber- oder lungentransplantierten Patienten wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Rapamune als immunsuppressive Therapie nicht erwiesen; daher wird eine solche Anwendung nicht empfohlen.
• -Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich anaphylaktischer/anaphylaktoider Reaktionen, Angioödeme, exfoliative Dermatitis und Hypersensitivitätsvaskulitis, wurden mit der Gabe von Sirolimus in Zusammenhang gebracht (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich anaphylaktischer/anaphylaktoider Reaktionen, Angioödeme, Dermatitis exfoliativa und Hypersensitivitätsvaskulitis, wurden mit der Gabe von Sirolimus in Zusammenhang gebracht (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Wundheilung und Flüssigkeitsansammlungen
• -Bei mit Rapamune behandelten Patienten wurde über beeinträchtigte und verzögerte Wundheilung einschliesslich Lymphozele und Wund-Dehiszenz, berichtet. Patienten mit einem BMI über 30 kg/m2 haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für anormale Wundheilung (basierend auf Daten aus der medizinischen Literatur).
• -Bei mit Rapamune behandelten Patienten wurde über Flüssigkeitsansammlung, einschliesslich peripherer Ödeme, Lymphödeme, Pleuraerguss und Perikardergüsse (inklusive hämodynamisch relevanter Ergüsse bei Kindern und Erwachsenen), berichtet.
• +Verzögerte Heilung und Flüssigkeitsretention
• +Bei mit Rapamune behandelten Patienten wurde über beeinträchtigte und verzögerte Heilung einschliesslich Lymphozele und Wund-Dehiszenz, berichtet. Patienten mit einem BMI über 30 kg/m2 haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für verzögerte Heilung (basierend auf Daten aus der medizinischen Literatur).
• +Bei mit Rapamune behandelten Patienten wurde über Flüssigkeitsretention, einschliesslich peripherer Ödeme, Lymphödeme, Pleuraerguss und Perikardergüsse (inklusive hämodynamisch relevanter Ergüsse bei Kindern und Erwachsenen), berichtet.
• -Eine Kontrolle der Cholesterin und Triglyzeridwerte sollte routinemässig in der Nachbehandlung von Transplantierten durchgeführt werden. Hyperlipidämie kann mit geeigneter medizinischer Therapie, Dosisreduktion oder, in schweren Fällen, durch Absetzen von Rapamune reguliert werden. Bei Patienten mit vorbestehender signifikanter Hyperlipidämie und zusätzlichen kardialen Risikofaktoren sollte Sirolimus nur nach sorgfältigem Abwägen der Vor- und Nachteile eingesetzt werden.
• +Eine Kontrolle der Cholesterin- und Triglyzeridwerte sollte routinemässig in der Nachbehandlung von Transplantierten durchgeführt werden. Hyperlipidämie kann mit geeigneter medizinischer Therapie, Dosisreduktion oder, in schweren Fällen, durch Absetzen von Rapamune reguliert werden. Bei Patienten mit vorbestehender signifikanter Hyperlipidämie und zusätzlichen kardialen Risikofaktoren sollte Rapamune nur nach sorgfältigem Abwägen der Vor- und Nachteile eingesetzt werden.
• -Bei Patienten mit verzögerter Transplantatfunktion, kann Sirolimus die Wiederherstellung (Erholung) der Nierenfunktion verzögern.
• +Bei Patienten mit verzögerter Transplantatfunktion, kann Rapamune die Wiederherstellung (Erholung) der Nierenfunktion verzögern.
• -Erhöhtes Risiko für Calcineurin-Inhibitor induziertes hämolytisch-urämisches Syndrom/thrombotisch-thrombozytopenische Purpura/thrombotische Mikroangiopathie (HUS/TTP/TMA)
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Rapamune und Calcineurin-Inhibitoren kann das Risiko für Calcineurin-Inhibitor induziertes hämolytisch-urämisches Syndrom/thrombotisch-thrombozytopenische Purpura/thrombotische Mikroangiopathie (HUS/TTP/TMA) erhöhen.
• +Erhöhtes Risiko für Calcineurin-Inhibitor induziertes hämolytisches urämisches Syndrom / thrombotisch-thrombozytopenische Purpura / thrombotische Mikroangiopathie (HUS/TTP/TMA)
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Rapamune und Calcineurin-Inhibitoren kann das Risiko für Calcineurin-Inhibitor induziertes hämolytisches urämisches Syndrom / thrombotisch-thrombozytopenische Purpura / thrombotische Mikroangiopathie (HUS/TTP/TMA) erhöhen.
• -Saccharose- oder Laktoseintoleranz
• -Rapamune überzogene Tabletten enthalten Saccharose und Laktose. Bei Patienten mit bestehendem oder vorausgegangenem Saccharase- oder Isomaltase-Mangel, Fruktose-Intoleranz, Glucose-Aufnahmestörung, Galaktose-Aufnahmestörung, Galaktose-Intoleranz (z.B. Galaktosämie), oder Lapp-Laktasemangel ist das Risiko-Nutzen-Verhältnis vor einer Verschreibung von Rapamune überzogenen Tabletten sorgfältig abzuwägen.
• +Ethanol
• +Rapamune Lösung zum Einnehmen enthält bis zu 3.17 Vol.-% Ethanol (Alkohol). Eine Initialdosis à 6 mg enthält bis zu 150 mg Alkohol, entsprechend 3.80 ml Bier oder 1.58 ml Wein. Ein gesundheitliches Risiko besteht für Patienten, die unter Alkoholismus leiden. Der Ethanolgehalt ist bei Schwangeren bzw. Stillenden sowie bei Kindern und Patienten mit erhöhtem Risiko auf Grund einer Lebererkrankung oder Epilepsie zu berücksichtigen.
• +Erhaltungsdosen von 4 mg oder weniger enthalten einen geringen Alkoholanteil (100 mg oder weniger), aufgrund dessen keine Gesundheitsgefährdung zu erwarten ist.
• +Sucrose
• +Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-/Galactose-Intoleranz, einer Glucose-Galactose-Malabsorption oder einer Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• +Lactose
• +Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose- Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -Die Gabe von Einzel- oder Mehrfachdosen von Sirolimus hatte keinen eindeutigen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ciclosporin als orale Lösung. Bei gesunden Probanden beeinflusste eine Einzeldosis von Sirolimus die Pharmakokinetik von Ciclosporin (Mikroemulsion) nicht, wenn sie entweder zusammen mit Ciclosporin oder in einem 4-stündigen Abstand eingenommen wurde. Nach mehrfacher Verabreichung über 6 Monate an Nierentransplantierte war jedoch die Clearance von oralen Ciclosporin-Gaben reduziert. Es wurden leicht geringere Ciclosporindosen benötigt, um die angestrebten Konzentrationen von Ciclosporin zu erreichen. Geschwindigkeit und Ausmass der Sirolimus-Resorption wurden durch Ciclosporin signifikant erhöht. Die Gabe von Sirolimus oraler Lösung, die gleichzeitig (5 mg), oder 2 h (5 mg) bzw. 4 h (10 mg) nach Ciclosporin (300 mg) erfolgte, führte zu einer Erhöhung der Sirolimus-AUC um ca. 183%, 141% bzw. 80%. Ciclosporin bewirkte auch eine Erhöhung der Cmax und tmax von Sirolimus. Wenn die Gabe von Sirolimus 2 h vor der Ciclosporin-Verabreichung erfolgte, wurden Cmax und AUC von Sirolimus nicht beeinflusst. Es wird empfohlen, Sirolimus in einem Abstand von 4 h nach Verabreichung von Ciclosporin (Mikroemulsion) einzunehmen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Interaktionen zwischen Ciclosporin und Sirolimus wurden bei Kindern noch nicht untersucht.
• -Geschwindigkeit und Ausmass der Resorption von Sirolimus bei Rapamune Tabletten wurden durch Ciclosporin signifikant beeinflusst. Ciclosporin Mikroemulsion, gesunden Probanden 4 h vor Rapamune verabreicht, erhöhte die Sirolimuswerte für AUC und Cmax um das 1.3-Fache während die Sirolimuswerte für tmax um 30% verringert wurden. Eine einmalige Verabreichung von Rapamune beeinflusste die Pharmakokinetik von Ciclosporin Mikroemulsion nicht. Auf der Grundlage des Designs umfangreicher Phase III Studien wird empfohlen, Rapamune 4 h nach Verabreichung von Ciclosporin (Mikroemulsion) einzunehmen.
• +Die Gabe von Einzel- oder Mehrfachdosen von Sirolimus hatte keinen eindeutigen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ciclosporin als Lösung zum Einnehmen. Bei gesunden Probanden beeinflusste eine Einzeldosis von Sirolimus die Pharmakokinetik von Ciclosporin (Mikroemulsion) nicht, wenn sie entweder zusammen mit Ciclosporin oder in einem 4stündigen Abstand eingenommen wurde. Nach mehrfacher Verabreichung über 6 Monate an Nierentransplantierte war jedoch die Clearance von oralen Ciclosporin-Gaben reduziert. Es wurden leicht geringere Ciclosporindosen benötigt, um die angestrebten Konzentrationen von Ciclosporin zu erreichen. Geschwindigkeit und Ausmass der Sirolimus-Resorption wurden durch Ciclosporin signifikant erhöht. Die Gabe von Sirolimus Lösung zum Einnehmen, die gleichzeitig (5 mg), oder 2 h (5 mg) bzw. 4 h (10 mg) nach Ciclosporin (300 mg) erfolgte, führte zu einer Erhöhung der Sirolimus-AUC um ca. 183%, 141% bzw. 80%. Ciclosporin bewirkte auch eine Erhöhung der Cmax und tmax von Sirolimus. Wenn die Gabe von Sirolimus 2 h vor der Ciclosporin-Verabreichung erfolgte, wurden Cmax und AUC von Sirolimus nicht beeinflusst. Es wird empfohlen, Sirolimus in einem Abstand von 4 h nach Verabreichung von Ciclosporin (Mikroemulsion) einzunehmen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Interaktionen zwischen Ciclosporin und Sirolimus wurden bei Kindern noch nicht untersucht.
• +Geschwindigkeit und Ausmass der Resorption von Sirolimus bei Rapamune überzogene Tabletten wurden durch Ciclosporin signifikant beeinflusst. Ciclosporin Mikroemulsion, gesunden Probanden 4 h vor Rapamune verabreicht, erhöhte die Sirolimuswerte für AUC und Cmax um das 1.3-Fache während die Sirolimuswerte für tmax um 30% verringert wurden. Eine einmalige Verabreichung von Rapamune beeinflusste die Pharmakokinetik von Ciclosporin Mikroemulsion nicht. Auf der Grundlage des Designs umfangreicher Phase III Studien wird empfohlen, Rapamune 4 h nach Verabreichung von Ciclosporin (Mikroemulsion) einzunehmen.
• -Die gleichzeitige orale Verabreichung von 10 mg Sirolimus in einer oralen Lösung und 120 mg Diltiazem beeinflusste die Bioverfügbarkeit von Sirolimus signifikant. Die Cmax-, tmax-, und AUC-Werte von Sirolimus waren 1.4-, 1.3- bzw. 1.6-fach erhöht. Sirolimus beeinflusste die Pharmakokinetik von Diltiazem oder dessen Metaboliten Desacetyldiltiazem und Desmethyldiltiazem nicht. Wenn Diltiazem verabreicht wird, sollten die Sirolimusspiegel im Blut überwacht werden, und eine Dosisanpassung kann notwendig sein.
• +Die gleichzeitige orale Verabreichung von 10 mg Sirolimus als Lösung zum Einnehmen und 120 mg Diltiazem beeinflusste die Bioverfügbarkeit von Sirolimus signifikant. Die Cmax-, tmax-, und AUC-Werte von Sirolimus waren 1.4-, 1.3- bzw. 1.6-fach erhöht. Sirolimus beeinflusste die Pharmakokinetik von Diltiazem oder dessen Metaboliten Desacetyldiltiazem und Desmethyldiltiazem nicht. Wenn Diltiazem verabreicht wird, sollten die Sirolimusspiegel im Blut überwacht werden, und eine Dosisanpassung kann notwendig sein.
• -Glibenclamid beeinflusste die Pharmakokinetik von Sirolimus nicht. Eine einzelne Dosis von 10 mg Sirolimus in einer oralen Lösung beeinflusste das Ausmass der Absorption einer Einzeldosis von 5 mg Glibenclamid nicht, jedoch war die Schnelligkeit der Absorption verändert, wobei tmax und Cmax um 10% bzw. 20% erhöht waren. Sirolimus beeinflusste nicht die hypoglykämische Wirkung von Glibenclamid.
• +Glibenclamid beeinflusste die Pharmakokinetik von Sirolimus nicht. Eine einzelne Dosis von 10 mg Sirolimus als Lösung zum Einnehmen beeinflusste das Ausmass der Absorption einer Einzeldosis von 5 mg Glibenclamid nicht, jedoch war die Schnelligkeit der Absorption verändert, wobei tmax und Cmax um 10% bzw. 20% erhöht waren. Sirolimus beeinflusste nicht die hypoglykämische Wirkung von Glibenclamid.
• -Die Vorbehandlung mit Mehrfachdosen von Rifampicin, 600 mg täglich über 14 Tage, senkte die Konzentrationen von Sirolimus im Blut nach einer Einzelgabe von 10 mg als orale Lösung. Rifampicin steigerte die Sirolimus-Clearance ca. 5.5-fach und verringerte AUC und Cmax um ca. 82% bzw. 71%. Es wird nicht empfohlen, Sirolimus und Rifampicin gleichzeitig zu verabreichen.
• +Die Vorbehandlung mit Mehrfachdosen von Rifampicin, 600 mg täglich über 14 Tage, senkte die Konzentrationen von Sirolimus im Blut nach einer Einzelgabe von 10 mg als Lösung zum Einnehmen. Rifampicin steigerte die Sirolimus-Clearance ca. 5.5fach und verringerte AUC und Cmax um ca. 82% bzw. 71%. Es wird nicht empfohlen, Sirolimus und Rifampicin gleichzeitig zu verabreichen.
• -Sirolimus wird weitgehend durch das CYP3A4 Isoenzym in der Darmwand und in der Leber metabolisiert. Sirolimus ist darüber hinaus ein Substrat für die im Dünndarm lokalisierte Multisubstanz-Efflux-Pumpe P-Glykoprotein (P-gp). Deshalb können die Resorption und die darauffolgende Elimination des systemisch resorbierten Sirolimus von Arzneimitteln beeinflusst werden, die auf diese Proteine einwirken. Inhibitoren von CYP3A4 und P-gp können die Sirolimusspiegel erhöhen, Induktoren von CYP3A4 und P-gp dagegen können die Sirolimusspiegel senken.
• +Sirolimus wird weitgehend durch das CYP3A4 Isoenzym in der Darmwand und in der Leber metabolisiert. Sirolimus ist darüber hinaus ein Substrat für die im Dünndarm lokalisierte Multisubstanz-Efflux-Pumpe P-Glykoprotein (Pgp). Deshalb können die Resorption und die darauffolgende Elimination des systemisch resorbierten Sirolimus von Arzneimitteln beeinflusst werden, die auf diese Proteine einwirken. Inhibitoren von CYP3A4 und Pgp können die Sirolimusspiegel erhöhen, Induktoren von CYP3A4 und Pgp dagegen können die Sirolimusspiegel senken.
• -Calciumkanalblocker: Nicardipin Antikonvulsiva: Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin
• -Antimykotische Mittel: Clotrimazol, Fluconazol, Itraconazol Antibiotika: Rifabutin, Rifapentine
• -Macrolid-Antibiotika: Clarithromycin, Telithromycin, Troleandomycin Pflanzliche Produkte: Johanniskraut (Hypericum perforatum, Hypericin)
• -Gastrointestinale Prokinetika: Cisaprid, Metoclopramid
• -Andere Arzneimittel: Bromocriptin, Cimetidin, Danazol. Antivirale Mittel (z.B. Proteasehemmer gegen HIV und Hepatitis C, was Arzneimittel wie Ritonavir, Indinavir, Boceprevir und Telaprevir einschliesst)
• -Grapefruitsaft
• +Calciumkanalblocker: Nicardipin Antikonvulsiva: Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin
• +Antimykotische Mittel: Clotrimazol, Fluconazol, Itraconazol Antibiotika: Rifabutin, Rifapentine
• +Macrolid-Antibiotika: Clarithromycin, Telithromycin, Troleandomycin Pflanzliche Produkte: Johanniskraut (Hypericum perforatum, Hypericin)
• +Gastrointestinale Prokinetika: Cisaprid, Metoclopramid
• +Andere Arzneimittel: Bromocriptin, Cimetidin, Danazol. Antivirale Mittel (z.B. Proteasehemmer gegen HIV und Hepatitis C, was Arzneimittel wie Ritonavir, Indinavir, Boceprevir und Telaprevir einschliesst)
• +Grapefruitsaft
• +Schwangerschaft
• -Anwendung in der Stillzeit
• +Stillzeit
• -Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (bei >10% der Patienten) waren virale. bakterielle und mykotische Infektionen, Infektion des Harntraktes, Herpes Simplex, Pneumonie, Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie, Hyperglykämie, Hypophosphatämie, Hypokaliämie, Diabetes mellitus, Flüssigkeitsansammlung, Kopfschmerzen, Tachykardie, Hypertonie, Lymphozele, Diarrhoe, Übelkeit, Verstopfung, Abdominalschmerzen, Akne, Ausschlag, Arthralgie, Proteinurie, Menstruationsstörungen, periphere Oedeme, Schmerzen, Fieber, Oedeme, abnorme Wundheilung, erhöhtes Blut-Kreatinin, anormale Leberfunktionstests und erhöhte Blut-Laktat-Dehydrogenase.
• +Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (bei >10% der Patienten) waren Virusinfektion, bakterielle Infektion und Pilzinfektion, Harnwegsinfektion, Herpes Simplex, Pneumonie, Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Hyperlipidämie, Hypertriglyzeridämie, Hyperglykämie, Hypophosphatämie, Hypokaliämie, Diabetes mellitus, Flüssigkeitsretention, Kopfschmerz, Tachykardie, Hypertonie, Lymphozele, Diarrhoe, Übelkeit, Obstipation, Abdominalschmerz, Akne, Ausschlag, Arthralgie, Proteinurie, menstruelle Erkrankung, Oedem peripher, Schmerzen, Fieber, Oedem, verzögerte Heilung, erhöhtes Blut-Kreatinin, Leberfunktionstests anomal und Laktatdehydrogenase im Blut erhöht.
• -Die nachfolgend aufgeführten Nebenwirkungen sind gemäss den MedDRA Häufigkeitskategorien aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind definiert als: sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000), Einzelfälle (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Die nachfolgend aufgeführten Nebenwirkungen sind gemäss den MedDRA Häufigkeitskategorien aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind definiert als: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), Einzelfälle (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Sehr häufig: virale Infektion (61%), bakterielle Infektion (51%), Infektion des Harntraktes (37%), mykotische Infektion (20%), Herpes simplex (15%), Pneumonie (13%).
• +Sehr häufig: Virusinfektion (61%), bakterielle Infektion (51%), Harnwegsinfektion (37%), Pilzinfektion (20%), Herpes simplex (15%), Pneumonie (13%).
• -Gelegentlich: mykobakterielle Infektion (einschliesslich Tuberkulose), Epstein-Barr Virus Infektion.
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Häufig: Basalzellkarzinom, squamöses Zellkarzinom der Haut.
• +Gelegentlich: mykobakterielle Infektion (einschliesslich Tuberkulose), Epstein-Barr-Virusinfektion.
• +Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• +Häufig: Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom der Haut.
• -Häufig: hämolytisch-urämisches Syndrom, Neutropenie.
• -Gelegentlich: Panzytopenie, thrombotische thrombozytopenische Purpura.
• +Häufig: hämolytisches urämisches Syndrom, Neutropenie.
• +Gelegentlich: Panzytopenie, thrombotisch-thrombozytopenische Purpura.
• -Sehr häufig: Hyperlipidämie (einschliesslich Hypercholesterinämie) (64%), Hypertriglyceridämie (43%), Hyperglykämie (24%), Hypophosphatämie (18%), Hypokaliämie (18%), Diabetes mellitus (11%), Flüssigkeitsansammlung (10%).
• +Sehr häufig: Hyperlipidämie (einschliesslich Hypercholesterinämie) (64%), Hypertriglyzeridämie (43%), Hyperglykämie (24%), Hypophosphatämie (18%), Hypokaliämie (18%), Diabetes mellitus (11%), Flüssigkeitsretention (10%).
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (31%).
• +Sehr häufig: Kopfschmerz (31%).
• -Häufig: venöse Thrombose (einschliesslich tiefe Venenthrombose).
• +Häufig: Venenthrombose (einschliesslich tiefe Venenthrombose).
• -Gelegentlich: pulmonale Blutung.
• -Selten: Alveolarproteinose.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
• -Sehr häufig: Diarrhoe (39%), Übelkeit (33%), Verstopfung (29%), Abdominalschmerzen (28%).
• +Gelegentlich: Lungenblutung.
• +Selten: Alveoläre Proteinose.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Sehr häufig: Diarrhoe (39%), Übelkeit (33%), Obstipation (29%), Abdominalschmerz (28%).
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Gelegentlich: exfoliative Dermatitis.
• +Gelegentlich: Dermatitis exfoliativa.
• -Sehr häufig: Menstruationsstörungen (einschliesslich Amenorrhö und Menorrhagie) (18%).
• +Sehr häufig: Menstruelle Erkrankung (einschliesslich Amenorrhö und Menorrhagie) (18%).
• -Sehr häufig: periphere Oedeme (61%), Schmerz (59%), Fieber (36%), Oedeme (32%), abnorme Wundheilung (11%).
• +Sehr häufig: Oedem peripher (61%), Schmerz (59%), Fieber (36%), Oedem (32%), verzögerte Heilung (11%).
• -Sehr häufig: erhöhtes Blut-Kreatinin (44%), anormale Leberfunktionstests (einschliesslich erhöhte Alanin-Aminotransferase und Aspartat-Aminotransferase) (26%), erhöhte Blut-Laktat-Dehydrogenase (18%).
• +Sehr häufig: Kreatinin im Blut erhöht (44%), Leberfunktionstests anomal (einschliesslich Alaninaminotransferase erhöht und Aspartataminotransferase erhöht) (26%), Laktatdehydrogenase im Blut erhöht (18%).
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• +
• -Bei mit Sirolimus behandelten Patienten wurde über Clostridium difficile-Enterokolitis berichtet.
• +Bei mit Rapamune behandelten Patienten wurde über Clostridium difficile-Enterokolitis berichtet.
• -Nach Transplantationen wurde über anormale Wundheilung berichtet einschliesslich Fasziendehiszenz, Narbenhernie und Anastomoseninsuffizienz (beispielsweise im Bereich der Wunde, der Gefässe, der Luftwege, des Ureters und der Gallenwege).
• +Nach Transplantationen wurde über verzögerte Heilung berichtet einschliesslich Fasziendehiszenz, Narbenhernie und Anastomoseninsuffizienz (beispielsweise im Bereich der Wunde, der Gefässe, der Luftwege, des Ureters und der Gallenwege).
• -Bei Patienten mit verzögerter Transplantatfunktion, kann Sirolimus die Wiederherstellung (Erholung) der Nierenfunktion verzögern.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Rapamune und einem Calcineurin-Inhibitor kann das Risiko für Calcineurin-Inhibitor induziertes hämolytisch-urämisches Syndrom/thrombotisch-thrombozytopenische Purpura/thrombotische Mikroangiopathie (HUS/TTP/TMA) erhöhen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten mit verzögerter Transplantatfunktion, kann Rapamune die Wiederherstellung (Erholung) der Nierenfunktion verzögern.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Rapamune und einem Calcineurin-Inhibitor kann das Risiko für Calcineurin-Inhibitor induziertes hämolytisches urämisches Syndrom / thrombotisch-thrombozytopenische Purpura / thrombotische Mikroangiopathie (HUS/TTP/TMA) erhöhen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei mit Rapamune behandelten Patienten wurde über Flüssigkeitsansammlung, einschliesslich peripherer Ödeme, Lymphödeme, Pleuraerguss und Perikardergüsse (inklusive hämodynamisch relevanter Ergüsse bei Kindern und Erwachsenen), berichtet.
• +Bei mit Rapamune behandelten Patienten wurde über Flüssigkeitsretention, einschliesslich peripherer Ödeme, Lymphödeme, Pleuraerguss und Perikardergüsse (inklusive hämodynamisch relevanter Ergüsse bei Kindern und Erwachsenen), berichtet.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -Zurzeit gibt es nur beschränkte Erfahrung zu Überdosierungen. Bei einem Patienten trat nach Einnahme von 150 mg Rapamune eine Episode von Vorhofflimmern auf. Im Allgemeinen entsprechen die Nebenwirkungen bei Überdosierung denjenigen, die im Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen» aufgeführt sind. Allgemeine notfallmedizinische Massnahmen sollten in jedem Fall von Überdosierung eingeleitet werden. Aufgrund der geringen Wasserlöslichkeit und der hohen Bindung von Rapamune an Erythrozyten wird angenommen, dass Rapamune nicht in nennenswertem Ausmass dialysierbar ist.
• +Zurzeit gibt es nur beschränkte Erfahrung zu Überdosierungen.
• +Anzeichen und Symptome
• +Bei einem Patienten trat nach Einnahme von 150 mg Rapamune eine Episode von Vorhofflimmern auf. Im Allgemeinen entsprechen die Nebenwirkungen bei Überdosierung denjenigen, die im Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen» aufgeführt sind.
• +Behandlung
• +Allgemeine notfallmedizinische Massnahmen sollten in jedem Fall von Überdosierung eingeleitet werden. Aufgrund der geringen Wasserlöslichkeit und der hohen Bindung von Sirolimus an Erythrozyten wird angenommen, dass Sirolimus nicht in nennenswertem Ausmass dialysierbar ist.
• -ATC-Code: L04AA10
• +ATC-Code
• +L04AA10
• -Sirolimus hemmt eine durch die meisten Stimuli ausgelöste T-Zell-Aktivierung, indem es die calciumabhängige und die calciumunabhängige intrazelluläre Signaltransduktion blockiert. Studien zeigen, dass seine Wirkungen durch einen Mechanismus ausgelöst werden, der anders ist als der von Ciclosporin, Tacrolimus und anderen immunsuppressiven Substanzen. Experimentelle Befunde lassen vermuten, dass Sirolimus an das spezifische zytosolische Protein FKPB-12 bindet und dass der FKPB-12-Sirolimus-Komplex die Aktivierung des mammalian Target Of Rapamycin (mTOR) hemmt, eine essentielle Kinase für die Progression des Zellzyklus. Die Hemmung von mTOR führt zu einer Blockade von mehreren spezifischen Signaltransduktionspfaden. Das Nettoergebnis besteht in der zur Immunsuppression führenden Hemmung der Lymphozytenaktivierung.
• +Sirolimus hemmt eine durch die meisten Stimuli ausgelöste T-Zell-Aktivierung, indem es die calciumabhängige und die calciumunabhängige intrazelluläre Signaltransduktion blockiert. Studien zeigen, dass seine Wirkungen durch einen Mechanismus ausgelöst werden, der anders ist als der von Ciclosporin, Tacrolimus und anderen immunsuppressiven Substanzen. Experimentelle Befunde lassen vermuten, dass Sirolimus an das spezifische zytosolische Protein FKBP12 bindet und dass der FKBP12-Sirolimus-Komplex die Aktivierung des mammalian Target Of Rapamycin (mTOR) hemmt, eine essentielle Kinase für die Progression des Zellzyklus. Die Hemmung von mTOR führt zu einer Blockade von mehreren spezifischen Signaltransduktionspfaden. Das Nettoergebnis besteht in der zur Immunsuppression führenden Hemmung der Lymphozytenaktivierung.
• -Patienten mit einem geringen bis mässigen immunologischen Risiko wurden in Studien beobachtet, in denen Ciclosporin abgesetzt und Rapamune zur Erhaltungstherapie eingesetzt wurde und die nierentransplantierte Patienten mit Transplantaten von hirntoten Spendern oder Transplantaten von Lebendspendern einschlossen. Des Weiteren wurden re-transplantierte Empfänger eingeschlossen, deren vorheriges Transplantat mindestens 6 Monate nach der Transplantation überlebt hatte. Ciclosporin wurde nicht abgesetzt: bei Patienten, die akute Abstossungsreaktionen vom Banff Grad 3 entwickelten, die dialysepflichtig waren, einen Serumkreatinin-Wert >400 µmol/l oder eine nicht adäquate Nierenfunktion aufwiesen, um den Ciclosporin-Entzug zu unterstützen. Patienten mit einem hohen immunologischen Risiko für einen Transplantat-Verlust wurden in nicht ausreichender Zahl in Sirolimus-Studien untersucht, in denen Ciclosporin abgesetzt und Rapamune zur Erhaltungstherapie eingesetzt wurde; daher kann bei solchen Patienten dieses Behandlungsschema nicht empfohlen werden.
• +Patienten mit einem geringen bis mässigen immunologischen Risiko wurden in Studien beobachtet, in denen Ciclosporin abgesetzt und Rapamune zur Erhaltungstherapie eingesetzt wurde und die nierentransplantierte Patienten mit Transplantaten von hirntoten Spendern oder Transplantaten von Lebendspendern einschlossen. Des Weiteren wurden re-transplantierte Empfänger eingeschlossen, deren vorheriges Transplantat mindestens 6 Monate nach der Transplantation überlebt hatte. Ciclosporin wurde nicht abgesetzt: bei Patienten, die akute Abstossungsreaktionen vom Banff Grad 3 entwickelten, die dialysepflichtig waren, einen Serumkreatinin-Wert >400 μmol/l oder eine nicht adäquate Nierenfunktion aufwiesen, um den Ciclosporin-Entzug zu unterstützen. Patienten mit einem hohen immunologischen Risiko für einen Transplantat-Verlust wurden in nicht ausreichender Zahl in Rapamune-Studien untersucht, in denen Ciclosporin abgesetzt und Rapamune zur Erhaltungstherapie eingesetzt wurde; daher kann bei solchen Patienten dieses Behandlungsschema nicht empfohlen werden.
• -In einer offenen, randomisierten, multizentrischen Vergleichsstudie, in der nierentransplantierte Patienten entweder 3 bis 5 Monate nach der Transplantation von Tacrolimus auf Sirolimus umgestellt oder weiter mit Tacrolimus behandelt wurden, war nach 2 Jahren kein signifikanter Unterschied in Bezug auf die Nierenfunktion feststellbar. In der auf Sirolimus umgestellten Gruppe kam es im Vergleich zur Tacrolimus-Gruppe zu mehr unerwünschten Ereignissen (99.2% vs. 91.1%, p=0.002) und mehr Behandlungsabbrüchen aufgrund unerwünschter Ereignisse (26.7% vs. 4.1%, p<0.001). Der zusammengesetzte Endpunkt aus Biopsie-bestätigter akuter Abstossungsreaktionen (BCAR), Transplantatabstossung und Tod trat in der Sirolimus-Gruppe signifikant häufiger auf (15 [11.5%] versus 3 [2.4%]; p=0.006). Treibend dafür war die erhöhte Inzidenz von BCAR (11 [8.4%] versus 2 [1.6%]; p=0.020), zusätzlich war die Mortalität numerisch erhöht (4 [3.1%] versus 1 [0.8%]). Bei den auf Sirolimus umgestellten Patienten wurde ausserdem häufiger ein neu auftretender Diabetes mellitus festgestellt (18.3% vs. 5.6%, p=0.025), definiert als ≥30 Tage kontinuierliche oder mindestens 25 Tage ununterbrochene (ohne Pause) Verwendung beliebiger Antidiabetika nach der Randomisierung sowie Nüchternglukose ≥126 mg/dl oder Nicht-Nüchternglukose ≥200 mg/dl nach der Randomisierung. In der Sirolimus-Gruppe kam es seltener zu squamösen Zellkarzinomen der Haut (0% vs. 4.9%).
• +In einer offenen, randomisierten, multizentrischen Vergleichsstudie, in der nierentransplantierte Patienten entweder 3 bis 5 Monate nach der Transplantation von Tacrolimus auf Rapamune umgestellt oder weiter mit Tacrolimus behandelt wurden, war nach 2 Jahren kein signifikanter Unterschied in Bezug auf die Nierenfunktion feststellbar. In der auf Rapamune umgestellten Gruppe kam es im Vergleich zur Tacrolimus-Gruppe zu mehr unerwünschten Ereignissen (99.2% vs. 91.1%, p=0.002) und mehr Behandlungsabbrüchen aufgrund unerwünschter Ereignisse (26.7% vs. 4.1%, p<0.001). Der zusammengesetzte Endpunkt aus Biopsie-bestätigter akuter Abstossungsreaktionen (BCAR), Transplantatabstossung und Tod trat in der Rapamune-Gruppe signifikant häufiger auf (15 [11.5%] versus 3 [2.4%]; p=0.006). Treibend dafür war die erhöhte Inzidenz von BCAR (11 [8.4%] versus 2 [1.6%]; p=0.020), zusätzlich war die Mortalität numerisch erhöht (4 [3.1%] versus 1 [0.8%]). Bei den auf Rapamune umgestellten Patienten wurde ausserdem häufiger ein neu auftretender Diabetes mellitus festgestellt (18.3% vs. 5.6%, p=0.025), definiert als ≥30 Tage kontinuierliche oder mindestens 25 Tage ununterbrochene (ohne Pause) Verwendung beliebiger Antidiabetika nach der Randomisierung sowie Nüchternglukose ≥126 mg/dl oder Nicht-Nüchternglukose ≥200 mg/dl nach der Randomisierung. In der Rapamune-Gruppe kam es seltener zu Plattenepithelkarzinomen der Haut (0% vs. 4.9%).
• -Orale Lösung
• -Nach oraler Gabe wird Sirolimus schnell resorbiert, wobei die Zeit bis zur maximalen Konzentration nach Verabreichung einer Einzeldosis an gesunde Probanden etwa 1 h und nach Verabreichung oraler Mehrfachdosen an stabile, nierentransplantierte Patienten etwa 2-3 h beträgt. Die systemische Verfügbarkeit von Sirolimus in Kombination mit gleichzeitig verabreichtem Ciclosporin (Mikroemulsion) beträgt etwa 15%. Die pharmakokinetischen Parameter von Sirolimus bei Nierentransplantierten unter Ciclosporin- und Kortikosteroid-Therapie betrugen nach täglicher Dosierung von Rapamune als orale Lösung: Cmax,ss 12.2 ± 6.2 ng/ml, tmax,ss 3.01 ± 2.40 h, AUCτ,ss 158 ± 70 ng•h/ml, CL/F/W 182 ± 72 ml/h/kg. Es wurden keine signifikanten Änderungen dieser Parameter über einen Zeitraum von 6 Monaten nach der Transplantation festgestellt. Die mittleren minimalen Konzentrationen von Sirolimus im Vollblut in Phase III Studien mit Ciclosporin waren 7.2 ng/ml (4.0 bis 11 ng/ml, angegeben in Werten des chromatographischen Nachweises; n=226) bei einer Dosis von 2 mg/d und 14 ng/ml (8.0 bis 22 ng/ml, angegeben in Werten des chromatographischen Nachweises; n=219) bei einer Dosis von 5 mg/d.
• -Bei wiederholter Verabreichung ist die mittlere Sirolimus-Konzentration im Blut ungefähr um das 3-Fache erhöht. Für stabile nierentransplantierte Patienten betrug die terminale Halbwertszeit nach multipler oraler Verabreichung 62 ± 16 h. Die effektive Halbwertszeit ist jedoch kürzer und die mittleren Konzentrationen im steady-state wurden nach 5 bis 7 Tagen erreicht. Das Blut-Plasma-Verhältnis (B/P) von 36 zeigt, dass Sirolimus stark in feste Blutbestandteile übergeht.
• +Lösung zum Einnehmen
• +Nach oraler Gabe wird Sirolimus schnell resorbiert, wobei die Zeit bis zur maximalen Konzentration nach Verabreichung einer Einzeldosis an gesunde Probanden etwa 1 h und nach Verabreichung oraler Mehrfachdosen an stabile, nierentransplantierte Patienten etwa 2-3 h beträgt. Die systemische Verfügbarkeit von Sirolimus in Kombination mit gleichzeitig verabreichtem Ciclosporin (Mikroemulsion) beträgt etwa 15%. Die pharmakokinetischen Parameter von Sirolimus bei Nierentransplantierten unter Ciclosporin- und Kortikosteroid-Therapie betrugen nach täglicher Dosierung von Rapamune als Lösung zum Einnehmen: Cmax,ss 12.2±6.2 ng/ml, tmax,ss 3.01±2.40 h, AUCτ,ss 158±70 ng•h/ml, CL/F/W 182±72 ml/h/kg. Es wurden keine signifikanten Änderungen dieser Parameter über einen Zeitraum von 6 Monaten nach der Transplantation festgestellt. Die mittleren minimalen Konzentrationen von Sirolimus im Vollblut in Phase III Studien mit Ciclosporin waren 7.2 ng/ml (4.0 bis 11 ng/ml, angegeben in Werten des chromatographischen Nachweises; n=226) bei einer Dosis von 2 mg/d und 14 ng/ml (8.0 bis 22 ng/ml, angegeben in Werten des chromatographischen Nachweises; n=219) bei einer Dosis von 5 mg/d.
• +Bei wiederholter Verabreichung ist die mittlere Sirolimus-Konzentration im Blut ungefähr um das 3-Fache erhöht. Für stabile nierentransplantierte Patienten betrug die terminale Halbwertszeit nach multipler oraler Verabreichung 62±16 h. Die effektive Halbwertszeit ist jedoch kürzer und die mittleren Konzentrationen im steady-state wurden nach 5 bis 7 Tagen erreicht. Das Blut-Plasma-Verhältnis (B/P) von 36 zeigt, dass Sirolimus stark in feste Blutbestandteile übergeht.
• -Bei gesunden Probanden veränderte eine fettreiche Mahlzeit die Bioverfügbarkeitscharakteristika von Sirolimus in flüssiger Form. Es gab einen Rückgang von 34% in der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) von Sirolimus, einen 3.5-fachen Anstieg in dem Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (tmax) und einen Anstieg von 35% in der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC).
• +Bei gesunden Probanden veränderte eine fettreiche Mahlzeit die Bioverfügbarkeitscharakteristika von Sirolimus in flüssiger Form. Es gab einen Rückgang von 34% in der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) von Sirolimus, einen 3.5fachen Anstieg in dem Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (tmax) und einen Anstieg von 35% in der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC).
• -Tablette zum Einnehmen
• -Die Tabletten und die Lösung sind nicht bioäquivalent.
• -Ein Vergleich der Cmax-Werte zeigte, dass die 0.5 mg Tablette nicht vollständig bioäquivalent zu den 1 mg und 2 mg Tabletten ist. Daher sollten nicht mehrere 0.5 mg Tabletten als Ersatz für andere Stärken eingenommen werden.
• -Bei gesunden Probanden liegt die mittlere Bioverfügbarkeit von Sirolimus nach der Verabreichung einer Tablette ungefähr 27% höher als bei der Lösung zum Einnehmen. Cmax war um 35% erniedrigt und tmax um 82% erhöht.
• -Der Unterschied in der Bioverfügbarkeit zwischen Tablette und Lösung war bei der Anwendung durch nierentransplantierte Patienten im steady state geringer und die therapeutische Gleichwertigkeit wurde in einer randomisierten Studie an 477 Patienten aufgezeigt. Wenn Patienten von der Lösung zum Einnehmen auf Tablette oder umgekehrt umgestellt werden, sollte die gleiche Dosis verabreicht und der Sirolimus-Talspiegel 1 bis 2 Wochen später kontrolliert werden, um das Erreichen des empfohlenen Zielbereiches zu gewährleisten. Es sollten ebenfalls Kontrollen der Vollblut-Talspiegel durchgeführt werden, wenn eine Umstellung auf andere Tabletten-Stärken erfolgt.
• -Bei 24 gesunden Probanden, die Rapamune Tabletten mit einer fettreichen Mahlzeit erhielten, war ein Anstieg der Cmax-, tmax- und AUC-Werte von 65%, 32% beziehungsweise 23% zu beobachten.
• +Überzogene Tablette zum Einnehmen
• +Die überzogenen Tabletten und die Lösung zum Einnehmen sind nicht bioäquivalent.
• +Ein Vergleich der Cmax-Werte zeigte, dass die 0.5 mg überzogene Tablette nicht vollständig bioäquivalent zu den 1 mg und 2 mg überzogenen Tabletten ist. Daher sollten nicht mehrere 0.5 mg überzogene Tabletten als Ersatz für andere Stärken eingenommen werden.
• +Bei gesunden Probanden liegt die mittlere Bioverfügbarkeit von Sirolimus nach der Verabreichung einer überzogenen Tablette ungefähr 27% höher als bei der Lösung zum Einnehmen. Cmax war um 35% erniedrigt und tmax um 82% erhöht.
• +Der Unterschied in der Bioverfügbarkeit zwischen überzogener Tablette und Lösung zum Einnehmen war bei der Anwendung durch nierentransplantierte Patienten im steady state geringer und die therapeutische Gleichwertigkeit wurde in einer randomisierten Studie an 477 Patienten aufgezeigt. Wenn Patienten von der Lösung zum Einnehmen auf überzogene Tabletten oder umgekehrt umgestellt werden, sollte die gleiche Dosis verabreicht und der Sirolimus-Talspiegel 1 bis 2 Wochen später kontrolliert werden, um das Erreichen des empfohlenen Zielbereiches zu gewährleisten. Es sollten ebenfalls Kontrollen der Vollblut-Talspiegel durchgeführt werden, wenn eine Umstellung auf andere überzogene Tabletten-Stärken erfolgt.
• +Bei 24 gesunden Probanden, die Rapamune überzogene Tabletten mit einer fettreichen Mahlzeit erhielten, war ein Anstieg der Cmax-, tmax- und AUC-Werte von 65%, 32% beziehungsweise 23% zu beobachten.
• -Die Sirolimusspiegel bei gesunden Probanden, die eine Rapamune Tablette in einer Dosis zwischen 5 und 40 mg eingenommen hatten, waren Dosis proportional.
• +Die Sirolimusspiegel bei gesunden Probanden, die eine Rapamune überzogene Tablette in einer Dosis zwischen 5 und 40 mg eingenommen hatten, waren Dosis proportional.
• -Nach einer Initialdosis von 6 mg Rapamune Tabletten und einer anschliessenden Erhaltungsdosis von 2 mg pro Tag erreichten die meisten Patienten rasch steady-state-Konzentrationen innerhalb des empfohlenen Zielspiegels von 4-12 ng/ml (Vollblut-Talspiegel bestimmt mit chromatographischer Methode). Bei einer täglichen Dosis von 2 mg Rapamune Tabletten, die 13 Nierentransplantierten in Kombination mit Ciclosporin Mikroemulsion (4 h vor Rapamune Tabletten) und Kortikosteroiden verabreicht wurde, ergaben sich auf der Grundlage der vorliegenden 1- und 3-Monats-Daten nach der Transplantation folgende pharmakokinetischen Parameter von Sirolimus: Cmin,ss 7.39 ± 2.18 ng/ml, Cmax,ss 15.0 ± 4.9 ng/ml, tmax,ss 3.46 ± 2.40 h, AUCτ,ss 230 ± 67 ng•h/ml, CL/F/WT 139 ± 63 ml/h/kg (Parameter berechnet sich aus LC-MS/MS Untersuchungsergebnissen). Die Sirolimustalspiegel im Vollblut korrelierten gemäss den LC-MS/MS-Untersuchungsergebnissen signifikant mit dem AUCτ,ss-Wert.
• -Die mittleren (10., 90. Perzentile) Spiegel (angegeben in Werten des chromatographischen Nachweises) und täglichen Dosen betrugen basierend auf der Beobachtung aller Patienten während der Ciclosporin-Phase 8.6 ± 3.0 ng/ml (5.0 bis 13 ng/ml) beziehungsweise 2.1 ± 0.70 mg (1.5 bis 2.7 mg). Die mittlere terminale t½ von Sirolimus war nach Mehrfachdosierung als orale Lösung bei stabilen Nierentransplantationspatienten 62 ± 16 h.
• +Nach einer Initialdosis von 6 mg Rapamune überzogenen Tabletten und einer anschliessenden Erhaltungsdosis von 2 mg pro Tag erreichten die meisten Patienten rasch steady-state-Konzentrationen innerhalb des empfohlenen Zielspiegels von 4-12 ng/ml (Vollblut-Talspiegel bestimmt mit chromatographischer Methode). Bei einer täglichen Dosis von 2 mg Rapamune überzogenen Tabletten, die 13 Nierentransplantierten in Kombination mit Ciclosporin Mikroemulsion (4 h vor Rapamune überzogenen Tabletten) und Kortikosteroiden verabreicht wurde, ergaben sich auf der Grundlage der vorliegenden 1- und 3-Monats-Daten nach der Transplantation folgende pharmakokinetischen Parameter von Sirolimus: Cmin,ss 7.39±2.18 ng/ml, Cmax,ss 15.0±4.9 ng/ml, tmax,ss 3.46±2.40 h, AUCτ,ss 230±67 ng•h/ml, CL/F/WT 139±63 ml/h/kg (Parameter berechnet sich aus LC-MS/MS Untersuchungsergebnissen). Die Sirolimustalspiegel im Vollblut korrelierten gemäss den LC-MS/MS-Untersuchungsergebnissen signifikant mit dem AUCτ,ss-Wert.
• +Die mittleren (10., 90. Perzentile) Spiegel (angegeben in Werten des chromatographischen Nachweises) und täglichen Dosen betrugen basierend auf der Beobachtung aller Patienten während der Ciclosporin-Phase 8.6±3.0 ng/ml (5.0 bis 13 ng/ml) beziehungsweise 2.1±0.70 mg (1.5 bis 2.7 mg). Die mittlere terminale t1/2 von Sirolimus war nach Mehrfachdosierung als Lösung zum Einnehmen bei stabilen Nierentransplantationspatienten 62±16 h.
• -Von Monat 3 bis Monat 12, nach Absetzen der Ciclosporin-Dosis, betrugen die mittleren (10., 90. Perzentile) Talspiegel (angegeben in Werten des chromatographischen Nachweises) und täglichen Dosen 19 ± 4.1 ng/ml (14 bis 24 ng/ml) bzw. 8.2 ± 4.2 mg (3.6 mg bis 13.6 mg). Deshalb lag die Sirolimusdosis etwa um das 4-Fache höher, um sowohl dem Fehlen der pharmakokinetischen Wechselwirkung mit Ciclosporin (2-facher Anstieg) als auch dem erhöhten immunsuppressiven Bedarf bei Abwesenheit von Ciclosporin (2-facher Anstieg) Rechnung zu tragen.
• +Von Monat 3 bis Monat 12, nach Absetzen der Ciclosporin-Dosis, betrugen die mittleren (10., 90. Perzentile) Talspiegel (angegeben in Werten des chromatographischen Nachweises) und täglichen Dosen 19±4.1 ng/ml (14 bis 24 ng/ml) bzw. 8.2±4.2 mg (3.6 mg bis 13.6 mg). Deshalb lag die Sirolimusdosis etwa um das 4-Fache höher, um sowohl dem Fehlen der pharmakokinetischen Wechselwirkung mit Ciclosporin (2facher Anstieg) als auch dem erhöhten immunsuppressiven Bedarf bei Abwesenheit von Ciclosporin (2facher Anstieg) Rechnung zu tragen.
• -Bei wiederholter Verabreichung ist die mittlere Sirolimus-Konzentration im Blut ungefähr um das 3-Fache erhöht. Das Blut-Plasma-Verhältnis von 36 nach Gabe von oraler Lösung zeigt, dass Sirolimus weitgehend in zelluläre Blutelemente übergeht. Das mittlere Verteilungsvolumen (Vss/F) von Sirolimus (nach Gabe von oraler Lösung) liegt bei 12 ± 7.52 l/kg. Sirolimus wird weitgehend (ungefähr 92%) an menschliche Plasmaproteine gebunden. Es wurde gezeigt, dass Sirolimus beim Menschen hauptsächlich an Serumalbumin (97%), saures α1-Glycoprotein und Lipoproteine bindet.
• +Bei wiederholter Verabreichung ist die mittlere Sirolimus-Konzentration im Blut ungefähr um das 3-Fache erhöht. Das Blut-Plasma-Verhältnis von 36 nach Gabe als Lösung zum Einnehmen zeigt, dass Sirolimus weitgehend in zelluläre Blutelemente übergeht. Das mittlere Verteilungsvolumen (Vss/F) von Sirolimus (nach Gabe als Lösung zum Einnehmen) liegt bei 12±7.52 l/kg. Sirolimus wird weitgehend (ungefähr 92%) an menschliche Plasmaproteine gebunden. Es wurde gezeigt, dass Sirolimus beim Menschen hauptsächlich an Serumalbumin (97%), saures α1-Glycoprotein und Lipoproteine bindet.
• -Nach einer Einzelgabe von [14C]-Sirolimus als orale Lösung an gesunde Probanden wurde der grösste Teil (91.1%) der Radioaktivität in den Faeces wiedergefunden, und nur ein kleiner Teil (2.2%) wurde mit dem Urin ausgeschieden.
• +Nach einer Einzelgabe von [14C]-Sirolimus als Lösung zum Einnehmen an gesunde Probanden wurde der grösste Teil (91.1%) der Radioaktivität in den Faeces wiedergefunden, und nur ein kleiner Teil (2.2%) wurde mit dem Urin ausgeschieden.
• -Bei gesunden Probanden veränderte eine fettreiche Mahlzeit die Bioverfügbarkeitscharakteristika von Sirolimus. Deswegen sollte Rapamune stets gleich, entweder mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik, Absorption»).
• +Bei gesunden Probanden veränderte eine fettreiche Mahlzeit die Bioverfügbarkeitscharakeristika von Sirolimus. Deswegen sollte Rapamune stets gleich, entweder mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik, Absorption»).
• +Leberfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit leichter oder mittelgradiger Leberfunktionseinschränkung (Child-Pugh Klassifizierung A oder B) waren die mittleren Werte für die Sirolimus-AUC und t1/2 im Vergleich zu normalen, gesunden Personen um 61% bzw. um 43% erhöht und die CL/F um 33% erniedrigt. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifizierung C) waren die Mittelwerte für die Sirolimus-AUC und -t1/2 im Vergleich zu normalen, gesunden Probanden um 210% bzw. um 170% erhöht und die CL/F um 67% erniedrigt. Die bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen beobachteten längeren Halbwertszeiten verzögern das Erreichen des steady state.
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Sirolimus oder seine Metaboliten werden nur in sehr geringen Mengen über die Nieren ausgeschieden. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Sirolimus bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen unterschiedlichen Schweregrades sind sehr ähnlich.
• +Nierentransplantierte Patienten
• +Es liegen begrenzte pharmakokinetische und klinische Erfahrungen bei Nierentransplantationen ohne eine gleichzeitige Verabreichung von Ciclosporin vor. In Phase II Studien erhielten Patienten entweder Rapamune oder Ciclosporin als Teil einer 3-fach Kombinationstherapie mit Azathioprin oder Mycophenolatmofetil und Kortikosteroiden. Patienten, die mit Rapamune behandelt wurden, erhielten eine Sättigungsdosis von 24 mg/m2, auf die eine Erhaltungsdosis von 12 mg/m2 täglich folgte. Rapamune-Dosen wurden dann angepasst (im Bereich von 9 mg/d bis 37 mg/d), um die Zielkonzentration von Sirolimus im Blut von 30 ng/ml (tatsächlicher Bereich 21 ng/ml bis 37 ng/ml) über die ersten 12 Wochen zu erhalten; nach der 12. Woche wurden die Dosen erneut angepasst (im Bereich von 6 mg/d bis 9 mg/d), um die Zielkonzentration von Sirolimus im Blut von 15 ng/ml (tatsächlicher Bereich 15 ng/ml bis 21 ng/ml) zu erhalten.
• +
• -Die Anzahl der Patienten über 65 Jahre, die an klinischen Studien mit Rapamune teilgenommen haben, war nicht ausreichend, um festzustellen, ob ältere Patienten anders als jüngere Patienten reagieren. Die Sirolimus-Blutspiegel-Tiefstwerte nach Gabe von oraler Lösung waren bei 35 Nierentransplantationspatienten über 65 Jahren mit denen der Erwachsenenpopulation im Alter von 18 bis 65 Jahren (n=822) vergleichbar. In Populationsanalysen wurde ein Rückgang der Clearance im Blut um ca. 13% pro 10 Lebensjahre beobachtet.
• +Die Anzahl der Patienten über 65 Jahre, die an klinischen Studien mit Rapamune teilgenommen haben, war nicht ausreichend, um festzustellen, ob ältere Patienten anders als jüngere Patienten reagieren. Die Sirolimus-Blutspiegel-Tiefstwerte nach Gabe als Lösung zum Einnehmen waren bei 35 Nierentransplantationspatienten über 65 Jahren mit denen der Erwachsenenpopulation im Alter von 18 bis 65 Jahren (n=822) vergleichbar. In Populationsanalysen wurde ein Rückgang der Clearance im Blut um ca. 13% pro 10 Lebensjahre beobachtet.
• -Kinder
• -Daten zu den pharmakokinetischen Eigenschaften von Sirolimus wurden im Rahmen von konzentrationskontrollierten Studien bei pädiatrischen Patienten mit Nierentransplantat, die ausserdem Cyclosporin und Corticosteroide erhielten, erhoben. Die Zielbereiche für die Talspiegel-Konzentrationen betrugen 10–20 ng/ml bei den 21 Kindern, die mit Tabletten behandelt wurden, bzw. 5–15 ng/ml bei dem einen Kind, welches die orale Lösung erhielt.
• -Die Kinder im Alter von 6–11 Jahren (n=8) bekamen eine durchschnittliche ± SD (= Standardabweichung)-Dosis von 1.75 ± 0.71 mg/d (0.064 ± 0.018 mg/kg, 1.65 ± 0.43 mg/m2). Die Kinder im Alter von 12-18 Jahren (n=14) erhielten eine durchschnittliche ± SD-Dosis von 2.79 ± 1.25 mg/d (0.053 ± 0.0150 mg/kg, 1.86 ± 0.61 mg/m2). Zum Zeitpunkt der Blutentnahme für die Sirolimus-Bestimmung und pharmakokinetische Auswertung bekam die Mehrzahl (80%) dieser pädiatrischen Patienten die Sirolimus-Dosis 16 h nach der Dosis Cyclosporin, welche einmal am Tag verabreicht wurde.
• +Kinder und Jugendliche
• +Daten zu den pharmakokinetischen Eigenschaften von Sirolimus wurden im Rahmen von konzentrationskontrollierten Studien bei pädiatrischen Patienten mit Nierentransplantat, die ausserdem Cyclosporin und Corticosteroide erhielten, erhoben. Die Zielbereiche für die Talspiegel-Konzentrationen betrugen 10–20 ng/ml bei den 21 Kindern, die mit überzogenen Tabletten behandelt wurden, bzw. 5–15 ng/ml bei dem einen Kind, welches die Lösung zum Einnehmen erhielt.
• +Die Kinder im Alter von 6–11 Jahren (n=8) bekamen eine durchschnittliche ± SD (= Standardabweichung)-Dosis von 1.75±0.71 mg/d (0.064±0.018 mg/kg, 1.65±0.43 mg/m2). Die Kinder im Alter von 12–18 Jahren (n=14) erhielten eine durchschnittliche ± SD-Dosis von 2.79±1.25 mg/d (0.053±0.0150 mg/kg, 1.86±0.61 mg/m2). Zum Zeitpunkt der Blutentnahme für die Sirolimus-Bestimmung und pharmakokinetische Auswertung bekam die Mehrzahl (80%) dieser pädiatrischen Patienten die Sirolimus-Dosis 16 h nach der Dosis Cyclosporin, welche einmal am Tag verabreicht wurde.
• -6-11 8 27 ± 10 22.1 ± 8.9 5.88 ± 4.05 10.6 ± 4.3 356 ± 127 214 ± 129 5.4 ± 2.8
• -12-18 14 52 ± 15 34.5 ± 12.2 2.7 ± 1.5 14.7 ± 8.6 466 ± 236 136 ± 57 4.7 ± 1.9
• +6-11 8 27±10 22.1±8.9 5.88±4.05 10.6±4.3 356±127 214±129 5.4±2.8
• +12-18 14 52±15 34.5±12.2 2.7±1.5 14.7±8.6 466±236 136±57 4.7±1.9
• -a: Sirolimus verabreicht in Kombination mit Cyclosporin orale Lösung und/oder Cyclosporinkapseln
• -b: Gemessen mit Hilfe der flüssigkeitschromatographischen/Tandem-massenspektrometrischen Methode (LC/MS/MS)
• -c: Clearance der oralen Dosis (entweder an das Körpergewicht [kg] oder die Körperoberfläche [m2] angepasst)
• -Bei Kindern zwischen 5 und 11 Jahren bzw. bei Jugendlichen zwischen 12 und 18 Jahren, die einer Dialyse unterzogen wurden (30%ige bis 50%ige Reduktion der glomerulären Filtrationsrate), gab es weder bei t½, Vss/F noch bei B/P statistisch signifikante Unterschiede aufgrund des Alters. Die AUC-Werte tendierten jedoch dazu, weniger als proportional mit der Dosis zuzunehmen, und die mittlere CL/F, bzgl. des Körpergewichts normalisiert, war bei den Kindern grösser (544 ml/h/kg) als bei den Jugendlichen (443 ml/h/kg). Eine Meta-Analyse, die pädiatrische Patienten mit gesunden Erwachsenen vergleicht, zeigt, dass die mittlere CL/F bei den Kindern ebenfalls signifikant höher war als bei gesunden Erwachsenen (287 ml/h/kg).
• -Leberinsuffizienz
• -Bei Patienten mit leichter oder mittelgradiger Leberfunktionseinschränkung (Child-Pugh Klassifizierung A oder B) waren die mittleren Werte für die Sirolimus-AUC und t½ im Vergleich zu normalen, gesunden Personen um 61% bzw. um 43% erhöht und die CL/F um 33% erniedrigt. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifizierung C) waren die Mittelwerte für die Sirolimus-AUC und -t½ im Vergleich zu normalen, gesunden Probanden um 210% bzw. um 170% erhöht und die CL/F um 67% erniedrigt. Die bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen beobachteten längeren Halbwertszeiten verzögern das Erreichen des steady state.
• -Niereninsuffizienz
• -Sirolimus oder seine Metaboliten werden nur in sehr geringen Mengen über die Nieren ausgeschieden. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Sirolimus bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen unterschiedlichen Schweregrades sind sehr ähnlich.
• -Nierentransplantierte Patienten
• -Es liegen begrenzte pharmakokinetische und klinische Erfahrungen bei Nierentransplantationen ohne eine gleichzeitige Verabreichung von Ciclosporin vor. In Phase II Studien erhielten Patienten entweder Rapamune oder Ciclosporin als Teil einer 3-fach Kombinationstherapie mit Azathioprin oder Mycophenolatmofetil und Kortikosteroiden. Patienten, die mit Rapamune behandelt wurden, erhielten eine Sättigungsdosis von 24 mg/m2, auf die eine Erhaltungsdosis von 12 mg/m2 täglich folgte. Rapamune-Dosen wurden dann angepasst (im Bereich von 9 mg/d bis 37 mg/d), um die Zielkonzentration von Sirolimus im Blut von 30 ng/ml (tatsächlicher Bereich 21 ng/ml bis 37 ng/ml) über die ersten 12 Wochen zu erhalten; nach der 12. Woche wurden die Dosen erneut angepasst (im Bereich von 6 mg/d bis 9 mg/d), um die Zielkonzentration von Sirolimus im Blut von 15 ng/ml (tatsächlicher Bereich 15 ng/ml bis 21 ng/ml) zu erhalten.
• +a Sirolimus verabreicht in Kombination mit Cyclosporin Lösung zum Einnehmen und/oder Cyclosporinkapseln
• +b Gemessen mit Hilfe der flüssigkeitschromatographischen/Tandem-massenspektrometrischen Methode (LC/MS/MS)
• +c Clearance der oralen Dosis (entweder an das Körpergewicht [kg] oder die Körperoberfläche [m2] angepasst)
• +Bei Kindern zwischen 5 und 11 Jahren bzw. bei Jugendlichen zwischen 12 und 18 Jahren, die einer Dialyse unterzogen wurden (30%ige bis 50%ige Reduktion der glomerulären Filtrationsrate), gab es weder bei t1/2, Vss/F noch bei B/P statistisch signifikante Unterschiede aufgrund des Alters. Die AUC-Werte tendierten jedoch dazu, weniger als proportional mit der Dosis zuzunehmen, und die mittlere CL/F, bzgl. des Körpergewichts normalisiert, war bei den Kindern grösser (544 ml/h/kg) als bei den Jugendlichen (443 ml/h/kg). Eine Meta-Analyse, die pädiatrische Patienten mit gesunden Erwachsenen vergleicht, zeigt, dass die mittlere CL/F bei den Kindern ebenfalls signifikant höher war als bei gesunden Erwachsenen (287 ml/h/kg).
• +Mutagenität
• +Karzinogenität
• +Reproduktionstoxizität
• -Rapamune Lösung darf nicht mit Grapefruitsaft oder irgendeiner anderen Flüssigkeit ausser Wasser oder Orangensaft verdünnt werden.
• -Rapamune Lösung enthält Polysorbat-80, das bekanntermassen die Extraktionsrate von di-(2-ethylhexyl)phthalate (DEHP) aus Polyvinylchlorid (PVC) erhöht. Es ist daher wichtig, dass Rapamune Lösung gemäss den Anweisungen (siehe «Dosierung/Anwendung») sofort getrunken wird, falls ein Plastikbehälter zur Verdünnung/Einnahme verwendet werden sollte.
• +Rapamune Lösung zum Einnehmen darf nicht mit Grapefruitsaft oder irgendeiner anderen Flüssigkeit ausser Wasser oder Orangensaft verdünnt werden.
• +Rapamune Lösung zum Einnehmen enthält Polysorbat 80, das bekanntermassen die Extraktionsrate von di-(2-ethylhexyl)phthalate (DEHP) aus Polyvinylchlorid (PVC) erhöht. Es ist daher wichtig, dass Rapamune Lösung zum Einnehmen gemäss den Anweisungen (siehe «Dosierung/Anwendung») sofort getrunken wird, falls ein Plastikbehälter zur Verdünnung/Einnahme verwendet werden sollte.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Lösung: Wenn die Flasche einmal geöffnet ist, sollte der Inhalt bei 2-8 °C im Kühlschrank aufbewahrt und innerhalb von 30 Tagen aufgebraucht werden.
• -Eine entnommene Dosis kann in der Dosierspritze bei Raumtemperatur (bis 25 °C) oder im Kühlschrank bei 2-8 °C bis zu 24 h aufbewahrt werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Haltbarkeit nach Anbruch
• +Lösung zum Einnehmen: Wenn die Flasche einmal geöffnet ist, sollte der Inhalt bei 2-8 °C im Kühlschrank aufbewahrt und innerhalb von 30 Tagen aufgebraucht werden. Eine entnommene Dosis kann in der Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen bei Raumtemperatur (bis 25 °C) oder im Kühlschrank bei 2-8 °C bis zu 24 h aufbewahrt werden.
• -Rapamune orale Lösung vor Licht geschützt und in der Originalpackung im Kühlschrank bei 2-8 °C aufbewahren.
• +Rapamune Lösung zum Einnehmen im Kühlschrank (2-8 °C) und vor Licht geschützt in der Originalpackung aufbewahren.
• -Die Dosierspritze sollte benutzt werden, um die verschriebene Menge Rapamune aus der Flasche zu entnehmen. Die exakte Menge Rapamune sollte von der Spritze in ein Glas mit mindestens 60 ml Wasser oder Orangensaft entleert werden. Grapefruitsaft darf nicht verwendet werden, da es den durch CYP3A4 vermittelten Metabolismus von Rapamune verringert und den durch P-Glykoprotein vermittelten Arzneimitteltransport durch Enterozyten im Dünndarm möglicherweise erhöht. Gut durchrühren und dann sofort trinken. Das Glas nochmals mit Wasser oder Orangensaft (mindestens 120 ml) auffüllen, gut durchrühren und auf einmal trinken.
• +Lösung zum Einnehmen
• +Die Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen sollte benutzt werden, um die verschriebene Menge Rapamune aus der Flasche zu entnehmen. Die exakte Menge Rapamune sollte von der Spritze in ein Glas mit mindestens 60 ml Wasser oder Orangensaft entleert werden. Grapefruitsaft darf nicht verwendet werden, da es den durch CYP3A4 vermittelten Metabolismus von Rapamune verringert und den durch P-Glykoprotein vermittelten Arzneimitteltransport durch Enterozyten im Dünndarm möglicherweise erhöht. Gut durchrühren und dann sofort trinken. Das Glas nochmals mit Wasser oder Orangensaft (mindestens 120 ml) auffüllen, gut durchrühren und auf einmal trinken.
• -Hinweise zum Alkoholgehalt
• -Rapamune Lösung enthält 2% (V/V) Alkohol (Ethanol).
• -Orale Lösung (Glasflasche mit Spritzenadapter, Transportbehälter und 30 braune Dosierspritzen aus Kunststoff): 60 ml [B]
• +Lösung zum Einnehmen (Glasflasche mit Spritzenadapter, Transportbehälter und 30 braune Applikationsspritzen für Zubereitungen zum Einnehmen aus Kunststoff): 60 ml [B]
• -Dezember 2017.
• -LLD V011
• +November 2019
• +LLD V013