• -Therapeutische-Blutspiegel Überwachung ist erforderlich bei allen Patienten (Therapeutische Bereiche während Initialtherapie mit Ciclosporin 4-12 ng/ml [angegeben in Werten des chromatographischen Nachweises], während Erhaltungstherapie ohne Ciclosporin 12-20 ng/ml [chromatographischer Nachweis]).
• +Therapeutische Blutspiegel-Überwachung ist erforderlich bei allen Patienten (Therapeutische Bereiche während Initialtherapie mit Ciclosporin 4-12 ng/ml [angegeben in Werten des chromatographischen Nachweises], während Erhaltungstherapie ohne Ciclosporin 12-20 ng/ml [chromatographischer Nachweis]).
• -Rapamune überzogenen Tabletten enthalten Saccharose und Laktose. Bei Patienten mit bestehendem oder vorausgegangenem Saccharase- oder Isomaltase-Mangel, Fruktose-Intoleranz, Glucose-Aufnahmestörung, Galaktose-Aufnahmestörung, Galaktose-Intoleranz (z.B. Galaktosämie), oder Lapp-Laktasemangel ist das Risiko-Nutzen-Verhältnis vor einer Verschreibung von Rapamune überzogenen Tabletten sorgfältig abzuwägen.
• +Rapamune überzogene Tabletten enthalten Saccharose und Laktose. Bei Patienten mit bestehendem oder vorausgegangenem Saccharase- oder Isomaltase-Mangel, Fruktose-Intoleranz, Glucose-Aufnahmestörung, Galaktose-Aufnahmestörung, Galaktose-Intoleranz (z.B. Galaktosämie), oder Lapp-Laktasemangel ist das Risiko-Nutzen-Verhältnis vor einer Verschreibung von Rapamune überzogenen Tabletten sorgfältig abzuwägen.
• -Die Gabe von Einzel- oder Mehrfachdosen von Sirolimus hatte keinen eindeutigen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ciclosporin als orale Lösung. Bei gesunden Probanden beeinflusste eine Einzeldosis von Sirolimus die Pharmakokinetik von Ciclosporin (Microemulsion) nicht, wenn sie entweder zusammen mit Ciclosporin oder in einem 4stündigen Abstand eingenommen wurde. Nach mehrfacher Verabreichung über 6 Monate an Nierentransplantierte war jedoch die Clearance von oralen Ciclosporin-Gaben reduziert. Es wurden leicht geringere Ciclosporindosen benötigt, um die angestrebten Konzentrationen von Ciclosporin zu erreichen. Geschwindigkeit und Ausmass der Sirolimus-Resorption wurden durch Ciclosporin signifikant erhöht. Die Gabe von Sirolimus oraler Lösung, die gleichzeitig (5 mg), oder 2 h (5 mg) bzw. 4 h (10 mg) nach Ciclosporin (300 mg) erfolgte, führte zu einer Erhöhung der Sirolimus-AUC um ca. 183%, 141% bzw. 80%. Ciclosporin bewirkte auch eine Erhöhung der Cmax und tmax von Sirolimus. Wenn die Gabe von Sirolimus 2 h vor der Ciclosporin-Verabreichung erfolgte, wurden Cmax und AUC von Sirolimus nicht beeinflusst. Es wird empfohlen, Sirolimus in einem Abstand von 4 h nach Verabreichung von Ciclosporin (Microemulsion) einzunehmen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Interaktionen zwischen Ciclosporin und Sirolimus wurden bei Kindern noch nicht untersucht.
• +Die Gabe von Einzel- oder Mehrfachdosen von Sirolimus hatte keinen eindeutigen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ciclosporin als orale Lösung. Bei gesunden Probanden beeinflusste eine Einzeldosis von Sirolimus die Pharmakokinetik von Ciclosporin (Mikroemulsion) nicht, wenn sie entweder zusammen mit Ciclosporin oder in einem 4-stündigen Abstand eingenommen wurde. Nach mehrfacher Verabreichung über 6 Monate an Nierentransplantierte war jedoch die Clearance von oralen Ciclosporin-Gaben reduziert. Es wurden leicht geringere Ciclosporindosen benötigt, um die angestrebten Konzentrationen von Ciclosporin zu erreichen. Geschwindigkeit und Ausmass der Sirolimus-Resorption wurden durch Ciclosporin signifikant erhöht. Die Gabe von Sirolimus oraler Lösung, die gleichzeitig (5 mg), oder 2 h (5 mg) bzw. 4 h (10 mg) nach Ciclosporin (300 mg) erfolgte, führte zu einer Erhöhung der Sirolimus-AUC um ca. 183%, 141% bzw. 80%. Ciclosporin bewirkte auch eine Erhöhung der Cmax und tmax von Sirolimus. Wenn die Gabe von Sirolimus 2 h vor der Ciclosporin-Verabreichung erfolgte, wurden Cmax und AUC von Sirolimus nicht beeinflusst. Es wird empfohlen, Sirolimus in einem Abstand von 4 h nach Verabreichung von Ciclosporin (Mikroemulsion) einzunehmen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Interaktionen zwischen Ciclosporin und Sirolimus wurden bei Kindern noch nicht untersucht.
• -Sirolimus erwies sich bei Ratten in einer Dosierung von 0.1 mg/kg und mehr (ungefähr das 0.2- bis 0.5-Fache der auf die Körperoberfläche umgerechneten klinischen Dosis) als embryo-/fetotoxisch. Die Embryo-/Fetotoxizität manifestierte sich als Mortalität und niedrigeres Fötusgewicht verbunden mit einer Verzögerung der skeletalen Ossifikation. Es gibt jedoch keine Anzeichen für teratogene Effekte. Ratten wiesen bei einer Kombination mit Ciclosporin eine höhere Embryo-/Fetomortalität auf im Vergleich zu einer ausschliesslichen Verabreichung von Rapamune. Bei einer für das Muttertier toxischen Dosis von 0.05 mg/kg (ungefähr das 0.3- bis 0.8-Fache der auf die Körperoberfläche umgerechneten klinischen Dosis) zeigten sich keine Auswirkungen auf die Entwicklung von Kaninchen. Es liegen keine kontrollierten Untersuchungen bei schwangeren Frauen vor. Eine wirksame Schwangerschaftsverhütung ist vor, während und über einen Zeitraum von 12 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Rapamune unbedingt erforderlich. Rapamune sollte während der Schwangerschaft nur dann verwendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko für den Embryo/Fetus überwiegt.
• +Sirolimus erwies sich bei Ratten in einer Dosierung von 0.1 mg/kg und mehr (ungefähr das 0.2- bis 0.5-Fache der auf die Körperoberfläche umgerechneten klinischen Dosis) als embryo-/fetotoxisch. Die Embryo-/Fetotoxizität manifestierte sich als Mortalität und niedrigeres Fetusgewicht verbunden mit einer Verzögerung der skelettalen Ossifikation. Es gibt jedoch keine Anzeichen für teratogene Effekte. Ratten wiesen bei einer Kombination mit Ciclosporin eine höhere Embryo-/Fetomortalität auf im Vergleich zu einer ausschliesslichen Verabreichung von Rapamune. Bei einer für das Muttertier toxischen Dosis von 0.05 mg/kg (ungefähr das 0.3- bis 0.8-Fache der auf die Körperoberfläche umgerechneten klinischen Dosis) zeigten sich keine Auswirkungen auf die Entwicklung von Kaninchen. Es liegen keine kontrollierten Untersuchungen bei schwangeren Frauen vor. Eine wirksame Schwangerschaftsverhütung ist vor, während und über einen Zeitraum von 12 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Rapamune unbedingt erforderlich. Rapamune sollte während der Schwangerschaft nur dann verwendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko für den Embryo/Fetus überwiegt.
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen:
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen):
• +Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Erkrankungen des Immunsystems:
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Erkrankungen des Nervensystems:
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Herzerkrankungen:
• +Herzerkrankungen
• -Gefässerkrankungen:
• +Gefässerkrankungen
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes:
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege:
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Allgemeine Erkrankungen:
• +Allgemeine Erkrankungen
• -Untersuchungen:
• +Untersuchungen
• -In einer laufenden Studie, die die Sicherheit und Wirksamkeit des Wechsels von Calcineurin-Inhibitoren zu Sirolimus (Zielbereich von 12–20 ng/ml) als Erhaltungstherapie bei nierentransplantierten Patienten untersucht, wurde in der Patientenuntergruppe (n=90) mit einer glomerulären Filtrationsrate von weniger als 40 ml/min (Baseline) die Rekrutierung gestoppt. In diesem Sirolimus-Behandlungsarm war die Rate schwerwiegender unerwünschter Wirkungen (darin eingeschlossen Pneumonie, akute Abstossung, Transplantatverlust und Tod) erhöht.
• +In einer Studie, die die Sicherheit und Wirksamkeit des Wechsels (6 bis 120 Monate nach der Transplantation) von Calcineurin-Inhibitoren (Ciclosporin oder Tacrolimus) zu Sirolimus (Zielbereich von 12–20 ng/ml) als Erhaltungstherapie bei nierentransplantierten Patienten untersuchte, wurde in der Patientenuntergruppe (n=90) mit einer glomerulären Filtrationsrate von weniger als 40 ml/min (Baseline) die Rekrutierung gestoppt. In diesem Sirolimus-Behandlungsarm war die Rate schwerwiegender unerwünschter Wirkungen (darin eingeschlossen Pneumonie, akute Abstossung, Transplantatverlust und Tod) erhöht.
• +In einer Studie, die die Sicherheit und Wirksamkeit des Wechsels von Tacrolimus zu Rapamune 3 bis 5 Monate nach der Nierentransplantation untersuchte, wurde nach dem Wechsel zu Rapamune eine höhere Rate akuter Abstossungen und neu auftretender Diabetes mellitus festgestellt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +
• -In einer Studie zur schrittweisen Absetzung von Ciclosporin über 4 bis 6 Wochen (beginnend 3 Monate nach der Transplantation und ausgehend von einer kombinierten Verabreichung von Ciclosporin und Rapamune) bei 430 randomisierten Patienten wurde nach 1 Jahr bei den zur Absetzung von Ciclosporin randomisierten Patienten eine signifikant höhere mittlere GFR und ein zunehmender Anteil bioptisch bestätigter akuter Abstossungen (9.8% vs. 4.2%) und dagegen eine höhere Rate an Transplantatüberleben nach Ciclosporin-Absetzung beobachtet im Vergleich mit der Kontrollgruppe, die weiterhin Ciclosporin in Kombination mit Rapamune erhielt. Nach 36 Monaten wurden zunehmende Unterschiede in der Nierenfunktion, beim Transplantatüberleben und beim Blutdruck zwischen den Behandlungsgruppen beobachtet und aufgrund dessen wurde entschieden, die Behandlungsgruppe, in der Ciclosporin weiterhin verabreicht wurde, nicht weiterzuführen. Nach 60 Monaten war die Inzidenz von malignen Erkrankungen, die nicht die Haut betrafen, signifikant niedriger in der Patientengruppe, bei welcher Ciclosporin abgesetzt wurde. In dieser Behandlungsgruppe war zudem die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von Hautkarzinomen signifikant verlängert.
• +In einer Studie zur schrittweisen Absetzung von Ciclosporin über 4 bis 6 Wochen (beginnend 3 Monate nach der Transplantation und ausgehend von einer kombinierten Verabreichung von Ciclosporin und Rapamune) bei 430 randomisierten Patienten wurde nach 1 Jahr bei den zur Absetzung von Ciclosporin randomisierten Patienten eine signifikant höhere mittlere GFR und ein zunehmender Anteil Biopsie-bestätigter akuter Abstossungen (9.8% vs. 4.2%) und dagegen eine höhere Rate an Transplantatüberleben nach Ciclosporin-Absetzung beobachtet im Vergleich mit der Kontrollgruppe, die weiterhin Ciclosporin in Kombination mit Rapamune erhielt. Nach 36 Monaten wurden zunehmende Unterschiede in der Nierenfunktion, beim Transplantatüberleben und beim Blutdruck zwischen den Behandlungsgruppen beobachtet und aufgrund dessen wurde entschieden, die Behandlungsgruppe, in der Ciclosporin weiterhin verabreicht wurde, nicht weiterzuführen. Nach 60 Monaten war die Inzidenz von malignen Erkrankungen, die nicht die Haut betrafen, signifikant niedriger in der Patientengruppe, bei welcher Ciclosporin abgesetzt wurde. In dieser Behandlungsgruppe war zudem die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von Hautkarzinomen signifikant verlängert.
• -Bei den 87 Patienten, die im prospektiv definierten Behandlungssstratum mit einer Ausgangs-GFR von 20 bis 40 ml/min randomisiert waren, wurde die Rekrutierung vorzeitig eingestellt, da nach der Umstellung auf Rapamune bei diesen Patienten eine erhöhte Rate von akuter Abstossung, Transplantatverlust, Tod und Pneumonien beobachtet wurde. Bei den meisten Studienpatienten wurde nach Umstellung auf Rapamune eine Zunahme der Proteinurie festgestellt und Fälle von neu aufgetretenem nephrotischem Syndrom wurden ebenfalls gemeldet. Die Inzidenz von nicht-melanomatösen Hauttumoren war signifikant niedriger nach der Umstellung auf Rapamune. In der Behandlungsgruppe mit Umstellung auf Rapamune wurden auch 2 Fälle von Posttransplantationslymphomen (PTLD = post-transplant lymphoproliferative disorder) (bestätigt durch Biopsie) beobachtet.
• +Bei den 87 Patienten, die im prospektiv definierten Behandlungsstratum mit einer Ausgangs-GFR von 20 bis 40 ml/min randomisiert waren, wurde die Rekrutierung vorzeitig eingestellt, da nach der Umstellung auf Rapamune bei diesen Patienten eine erhöhte Rate von akuter Abstossung, Transplantatverlust, Tod und Pneumonien beobachtet wurde. Bei den meisten Studienpatienten wurde nach Umstellung auf Rapamune eine Zunahme der Proteinurie festgestellt und Fälle von neu aufgetretenem nephrotischem Syndrom wurden ebenfalls gemeldet. Die Inzidenz von nicht-melanomatösen Hauttumoren war signifikant niedriger nach der Umstellung auf Rapamune. In der Behandlungsgruppe mit Umstellung auf Rapamune wurden auch 2 Fälle von Posttransplantationslymphomen (PTLD = post-transplant lymphoproliferative disorder) (bestätigt durch Biopsie) beobachtet.
• +In einer offenen, randomisierten, multizentrischen Vergleichsstudie, in der nierentransplantierte Patienten entweder 3 bis 5 Monate nach der Transplantation von Tacrolimus auf Sirolimus umgestellt oder weiter mit Tacrolimus behandelt wurden, war nach 2 Jahren kein signifikanter Unterschied in Bezug auf die Nierenfunktion feststellbar. In der auf Sirolimus umgestellten Gruppe kam es im Vergleich zur Tacrolimus-Gruppe zu mehr unerwünschten Ereignissen (99.2% vs. 91.1%, p=0.002) und mehr Behandlungsabbrüchen aufgrund unerwünschter Ereignisse (26.7% vs. 4.1%, p<0.001). Der zusammengesetzte Endpunkt aus Biopsie-bestätigter akuter Abstossungsreaktionen (BCAR), Transplantatabstossung und Tod trat in der Sirolimus-Gruppe signifikant häufiger auf (15 [11.5%] versus 3 [2.4%]; p=0.006). Treibend dafür war die erhöhte Inzidenz von BCAR (11 [8.4%] versus 2 [1.6%]; p=0.020), zusätzlich war die Mortalität numerisch erhöht (4 [3.1%] versus 1 [0.8%]). Bei den auf Sirolimus umgestellten Patienten wurde ausserdem häufiger ein neu auftretender Diabetes mellitus festgestellt (18.3% vs. 5.6%, p=0.025), definiert als ≥30 Tage kontinuierliche oder mindestens 25 Tage ununterbrochene (ohne Pause) Verwendung beliebiger Antidiabetika nach der Randomisierung sowie Nüchternglukose ≥126 mg/dl oder Nicht-Nüchternglukose ≥200 mg/dl nach der Randomisierung. In der Sirolimus-Gruppe kam es seltener zu squamösen Zellkarzinomen der Haut (0% vs. 4.9%).
• +
• -Bei Sirolimus handelt es sich um ein Substrat sowohl für Cytochrom P450 IIIA4 (CYP3A4) als auch für das P-Glykoprotein. Sirolimus wird in beträchtlichem Ausmass über O-Demethylierung und/oder Hydroxylierung metabolisiert. Sieben Hauptmetabolite, einschliesslich Hydroxyl-, Demethyl- und Hydroxydemethyl-, können im Vollblut identifiziert werden. Sirolimus ist der Hauptbestandteil in menschlichem Vollblut und bewirkt mehr als 90% der immunsuppressiven Aktivität. Nach einer Einzelgabe von [14C]-Sirolimus an gesunde Probanden wurde der grösste Teil (91.1%) der Radioaktivität im Faeces wiedergefunden, und nur ein kleiner Teil (2.2%) wurde mit dem Urin ausgeschieden.
• -Bei gesunden Probanden veränderte eine fettreiche Mahlzeit die Bioverfügbarkeitscharakteristiken von Sirolimus in flüssiger Form. Es gab einen Rückgang von 34% in der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) von Sirolimus, einen 3.5-fachen Anstieg in dem Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (tmax) und einen Anstieg von 35% in der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC).
• +Bei Sirolimus handelt es sich um ein Substrat sowohl für Cytochrom P450 IIIA4 (CYP3A4) als auch für das P-Glykoprotein. Sirolimus wird in beträchtlichem Ausmass über O-Demethylierung und/oder Hydroxylierung metabolisiert. Sieben Hauptmetabolite, einschliesslich Hydroxyl-, Demethyl- und Hydroxydemethyl-, können im Vollblut identifiziert werden. Sirolimus ist der Hauptbestandteil in menschlichem Vollblut und bewirkt mehr als 90% der immunsuppressiven Aktivität. Nach einer Einzelgabe von [14C]-Sirolimus an gesunde Probanden wurde der grösste Teil (91.1%) der Radioaktivität in den Faeces wiedergefunden, und nur ein kleiner Teil (2.2%) wurde mit dem Urin ausgeschieden.
• +Bei gesunden Probanden veränderte eine fettreiche Mahlzeit die Bioverfügbarkeitscharakteristika von Sirolimus in flüssiger Form. Es gab einen Rückgang von 34% in der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) von Sirolimus, einen 3.5-fachen Anstieg in dem Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (tmax) und einen Anstieg von 35% in der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC).
• -Bei gesunden Probanden veränderte eine fettreiche Mahlzeit die Bioverfügbarkeitscharakeristiken von Sirolimus. Deswegen sollte Rapamune stets gleich, entweder mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik, Absorption»).
• +Bei gesunden Probanden veränderte eine fettreiche Mahlzeit die Bioverfügbarkeitscharakteristika von Sirolimus. Deswegen sollte Rapamune stets gleich, entweder mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik, Absorption»).
• -Die Kinder im Alter von 6–11 Jahren (n=8) bekamen eine durchschnittliche ± SD (= Standardabweichung)-Dosis von 1.75 ± 0.71 mg/d (0.064 ± 0.018 mg/kg, 1.65 ± 0.43 mg/m2). Die Kinder im Alter von 12-18 Jahren (n=14) erhielten eine durchschnittliche ± SD-Dosis von 2.79 ± 1.25 mg/d (0.053 ± 0,0150 mg/kg, 1.86 ± 0.61 mg/m2). Zum Zeitpunkt der Blutentnahme für die Sirolimus-Bestimmung und pharmakokinetische Auswertung bekam die Mehrzahl (80%) dieser pädiatrischen Patienten die Sirolimus-Dosis 16 h nach der Dosis Cyclosporin, welche einmal am Tag verabreicht wurde.
• +Die Kinder im Alter von 6–11 Jahren (n=8) bekamen eine durchschnittliche ± SD (= Standardabweichung)-Dosis von 1.75 ± 0.71 mg/d (0.064 ± 0.018 mg/kg, 1.65 ± 0.43 mg/m2). Die Kinder im Alter von 12-18 Jahren (n=14) erhielten eine durchschnittliche ± SD-Dosis von 2.79 ± 1.25 mg/d (0.053 ± 0.0150 mg/kg, 1.86 ± 0.61 mg/m2). Zum Zeitpunkt der Blutentnahme für die Sirolimus-Bestimmung und pharmakokinetische Auswertung bekam die Mehrzahl (80%) dieser pädiatrischen Patienten die Sirolimus-Dosis 16 h nach der Dosis Cyclosporin, welche einmal am Tag verabreicht wurde.
• -Alter (Jahre) n Körpergewicht (kg) Cmax,ss (ng/ml) tmax,ss (h) Cmin,ss (ng/ml) AUCτ,ss (ng•h/ml) CL/Fc (ml/h/kg) CL/Fc (L/h/m2)
• +Alter (Jahre) n Körpergewicht (kg) Cmax,ss (ng/ml) tmax,ss (h) Cmin,ss (ng/ml) AUCτ,ss (ng•h/ml) CL/Fc (ml/h/kg) CL/Fc (l/h/m2)
• -Nur bis zu dem mit «EXP» bezeichneten Datum aufbewahren.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -März 2017.
• -LLD V009
• +Dezember 2017.
• +LLD V011