• -Wirkstoff: Verteporfin
• +Wirkstoff: Verteporfin.
• -Verteporfinum 15 mg
• +Verteporfinum 15 mg.
• -·okkulten subfovealen CNV mit Nachweis einer kürzlich erfolgten oder einer aktuell laufenden Krankheitsprogression (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen»),
• +·okkulten subfovealen CNV mit Nachweis einer kürzlich erfolgten oder einer aktuell laufenden Krankheitsprogression (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen»)
• -Die Dosierung ist bei älteren Patienten (65 Jahre und älter) die gleiche wie bei jüngeren Patienten (s. Pharmakokinetik).
• +Die Dosierung ist bei älteren Patienten (65 Jahre und älter) die gleiche wie bei jüngeren Patienten (s. «Pharmakokinetik»).
• -Brustschmerz, vasovagale Reaktionen und Überempfindlichkeitsreaktionen, die vereinzelt einen schweren Verlauf nehmen können, wurden berichtet. Sowohl vasovagale Reaktionen als auch Überempfindlichkeitsreaktionen können mit generalisierten Symptomen wie Synkopen, Schwitzen, Schwindel, Hautausschlag, Atembeschwerden, Hitzegefühl und Änderungen des Blutdrucks sowie der Herzfrequenz verbunden sein. Patienten sollten während der Visudyne-Infusion medizinisch überwacht werden.
• +Im Zusammenhang mit Visudyne-Infusionen wurde von Brustschmerz, vasovagalen Reaktionen und Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Sowohl vasovagale Reaktionen als auch Überempfindlichkeitsreaktionen können mit generalisierten Symptomen wie Synkopen, Schwitzen, Schwindel, Hautausschlag, Atembeschwerden, Hitzegefühl und Änderungen des Blutdrucks sowie der Herzfrequenz verbunden sein. In seltenen Fällen können diese Reaktionen schwer ausfallen und möglicherweise auch mit Krampfanfällen einhergehen. Patienten sollten während der Visudyne-Infusion medizinisch überwacht werden.
• -Es gibt keine klinischen Daten zur Anwendung von Visudyne bei anästhesierten Patienten.
• -Bei einer 5-fach höheren als der in behandelten Patienten erwarteten maximalen Plasmakonzentration löste Verteporfin in vitro eine geringe Komplementaktivierung in humanem Blut aus. In klinischen Studien wurde keine klinisch relevante Komplementaktivierung beobachtet, allerdings wurde nach der Markteinführung im Rahmen der Überwachung von Arzneimittelrisiken von anaphylaktischen Reaktionen berichtet.
• +Es gibt keine klinischen Daten zur Anwendung von Visudyne bei anästhesierten Patienten. Bei einer 5-fach höheren als der in behandelten Patienten erwarteten maximalen Plasmakonzentration löste Verteporfin in vitro eine geringe Komplementaktivierung in humanem Blut aus. In klinischen Studien wurde keine klinisch relevante Komplementaktivierung beobachtet, allerdings wurde nach der Markteinführung im Rahmen der Überwachung von Arzneimittelrisiken von anaphylaktischen Reaktionen berichtet.
• -Für Verteporfin liegen ungenügende Erfahrungen bei schwangeren Frauen vor. In einer Tierspezies (Ratte) zeigte Verteporfin teratogene Effekte (s. Präklinische Daten). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Visudyne darf während der Schwangerschaft nicht verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.
• +Für Verteporfin liegen ungenügende Erfahrungen bei schwangeren Frauen vor. In einer Tierspezies (Ratte) zeigte Verteporfin teratogene Effekte (s. «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Visudyne darf während der Schwangerschaft nicht verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.
• -Häufig: Sehstörungen, wie undeutliches, unklares, verschwommenes Sehen sowie Lichtblitze, Visusverschlechterung, Gesichtsfelddefekte wie graue oder dunkle Ringe, Skotom und schwarze Flecken.
• -Gelegentlich: Netzhautablösung (nicht rhegmatogen), subretinale/retinale Hämorrhagie, Glaskörperhämorrhagie.
• +Häufig: Sehstörungen, wie undeutliches, unklares, verschwommenes Sehen sowie Lichtblitze, verminderte Sehschärfe3, Gesichtsfelddefekte wie graue oder dunkle Ringe, Skotom und schwarze Flecken.
• +Gelegentlich: Netzhautablösung, retinale Hämorrhagie, Glaskörperhämorrhagie, Netzhautödem2.
• +Selten: Durchblutungsstörungen der retinalen oder chorioidalen Gefässe2.
• +Häufig: vasovagale Reaktionen (Synkope/Präsynkope) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)1, 2.
• +Gelegentlich: Pruritus1, 2, Ausschlag1, 2, Urtikaria 1, 2.
• +Immunsystem
• +Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen, teilweise mit schweren Verlauf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)1, 2.
• -Häufig: Rückenschmerzen, Brustschmerzen (teilweise ausstrahlend in u.a. Becken, oder Schultergürtel) v.a. während der Infusion auftretend.
• +Häufig: Rückenschmerzen, Brustschmerzen (teilweise ausstrahlend in u.a. Becken oder Schultergürtel) v.a. während der Infusion auftretend.
• +Nervensystem
• +Häufig: Kopfschmerzen1, 2.
• +Respiratorische, thorakale und mediastinale Störungen
• +Häufig: Dyspnoe1, 2.
• +
• -Häufig: Asthenie.
• -Gelegentlich: Fieber.
• +Häufig: Asthenie, Thoraxschmerzen2.
• +Gelegentlich: Pyrexie.
• -Immunsystem
• -Überempfindlichkeitsreaktionen, teilweise mit schweren Verlauf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Nervensystem
• -Kopfschmerzen.
• -Herzfrequenz unregelmässig, Dyspnoe.
• +Herzfrequenz unregelmässig.
• -Blutdruckschwankungen, vasovagale Reaktionen (Synkope/Präsynkope) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Blutdruckschwankungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Pruritus, Ausschlag, Hyperhidrosis, Urtikaria.
• +Hyperhidrosis.
• -Durchblutungsstörungen der retinalen oder chorioidalen Gefässe, Risse des retinalen Pigmentepithels, Netzhautödem, Makulaödem.
• +Risse des retinalen Pigmentepithels, Makulaödem.
• -Unwohlsein, Thoraxschmerzen, Hitzewallungen, Benommenheit, Bläschenbildung an der Injektionsstelle
• +Unwohlsein, Hitzewallungen, Benommenheit, Bläschenbildung an der Injektionsstelle.
• +1 Vasovagale Reaktionen (Präsynkope) und Überempfindlichkeitsreaktionen wurden in Bezug auf eine Behandlung mit Visudyne berichtet. Zu den allgemeinen Symptomen zählen Kopfschmerzen, Unwohlsein, Synkopen, Schweissausbrüche, Schwindel, Ausschlag, Urtikaria, Pruritus, Dyspnoe, Hitzewallungen und Veränderungen des Blutdrucks oder der Herzfrequenz. In seltenen Fällen können diese Reaktionen schwer ausfallen und möglicherweise mit Krampfanfällen einhergehen.
• +2 Die Einstufung der Häufigkeit der spontan berichteten, unerwünschten Arzneimittelwirkungen basiert auf der gepoolten Analyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien bei altersbezogener Makuladegeneration und pathologischer Myopathie.
• +3 In 2.1% der mit Verteporfin behandelten Patienten in den Plazebo-kontrollierten Phase III Studien und in weniger als 1% der Patienten in unkontrollierten klinischen Studien wurde von schwer verminderter Sehschärfe, entsprechend 4 Linien oder mehr, innerhalb von 7 Tagen nach der Behandlung berichtet. Die Ereignisse traten hauptsächlich in Patienten mit nur okkulten CNV Läsionen, verursacht durch AMD, auf. Eine partielle Wiederherstellung der Sehschärfe wurde in einigen Patienten beobachtet.
• -Die Ergebnisse zeigen, dass Visudyne Placebo nach 12 Monaten hinsichtlich des Anteils der Patienten, die auf die Behandlung ansprachen, statistisch überlegen war. Die Studien zeigten einen Unterschied von 15% zwischen den Behandlungsgruppen (61% bei mit Visudyne behandelten Patienten im Vergleich zu 46% bei mit Placebo behandelten Patienten, p<0,001, ITT-Analyse). Dieser 15%-ige Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen bestätigte sich nach 24 Monaten (53% Visudyne versus 38% Plazebo, p<0,001).
• -Bei der Untergruppe der Patienten mit vorwiegend klassischen CNV-Läsionen (klassische Komponente umfasste 50% oder mehr der Fläche der Gesamtläsion) (N= 243; Visudyne 159, Placebo 84) war ein grösserer Behandlungserfolg wahrscheinlicher. Nach 12 Monaten zeigte sich bei diesen Patienten ein Unterschied von 28% zwischen den Behandlungsgruppen (67% bei den Visudyne-Patienten im Vergleich zu 39% bei den Placebo-Patienten, p<0,001); dieser Erfolg blieb auch nach 24 Monaten erhalten (59% versus 31%, p<0,001).
• +Die Ergebnisse zeigen, dass Visudyne Placebo nach 12 Monaten hinsichtlich des Anteils der Patienten, die auf die Behandlung ansprachen, statistisch überlegen war. Die Studien zeigten einen Unterschied von 15% zwischen den Behandlungsgruppen (61% bei mit Visudyne behandelten Patienten im Vergleich zu 46% bei mit Placebo behandelten Patienten, p<0.001, ITT-Analyse). Dieser 15%-ige Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen bestätigte sich nach 24 Monaten (53% Visudyne versus 38% Plazebo, p<0.001).
• +Bei der Untergruppe der Patienten mit vorwiegend klassischen CNV-Läsionen (klassische Komponente umfasste 50% oder mehr der Fläche der Gesamtläsion) (N=243; Visudyne 159, Placebo 84) war ein grösserer Behandlungserfolg wahrscheinlicher. Nach 12 Monaten zeigte sich bei diesen Patienten ein Unterschied von 28% zwischen den Behandlungsgruppen (67% bei den Visudyne-Patienten im Vergleich zu 39% bei den Placebo-Patienten, p<0.001); dieser Erfolg blieb auch nach 24 Monaten erhalten (59% versus 31%, p<0.001).
• -In der TAP Studie betrug die durchschnittliche Anzahl der Behandlungen bei allen Läsionstypen im ersten Jahr nach der Erstdiagnose 3,5 und im zweiten Jahr 2,4 für die randomisierte, Placebo-kontrollierte Phase und 1,3 im dritten Jahr, 0,4 im vierten Jahr und 0,1 im fünften Jahr für die nicht verblindete Extensions-Phase.
• +In der TAP Studie betrug die durchschnittliche Anzahl der Behandlungen bei allen Läsionstypen im ersten Jahr nach der Erstdiagnose 3.5 und im zweiten Jahr 2.4 für die randomisierte, Placebo-kontrollierte Phase und 1.3 im dritten Jahr, 0.4 im vierten Jahr und 0.1 im fünften Jahr für die nicht verblindete Extensions-Phase.
• -Nach 12 Monaten zeigte die Studie keine statistisch signifikanten Ergebnisse bezüglich der primären Wirksamkeitsvariablen (Responderrate 49,3% versus 45,6%, p= 0,517). Nach 24 Monaten wurde ein statistisch signifikanter Unterschied von 12,9% zu Gunsten von Visudyne im Vergleich zu Placebo beobachtet (46,2% versus 33,3%, p= 0,023). Eine Gruppe von Patienten mit okkulten CNV ohne klassische Anteile (n= 258) zeigte einen statistisch signifikanten Unterschied von 13,7% zu Gunsten von Visudyne verglichen mit Placebo ( 45,2% versus 31,5%, p= 0,032).
• -Die Studie BPD OCR 013 schloss Patienten mit einer subfovealen, okkulten CNV ohne klassische Anteile mit einer Sehschärfe von 73-34 Buchstaben (20/40 – 20/200) ein. Patienten mit Läsionen von >4 Papillenflächen (MPS) mussten vor Behandlungsbeginn eine Sehschärfe von <65 Buchstaben (<20/50) aufweisen. In diese Studie wurden 364 Patienten (244 Verteporfin, 120 Plazebo) eingeschlossen. Der primäre Wirksamkeitsparameter war der gleiche wie in den Studien BPD OCR 002 und BPD OCR 003 AMD (siehe oben), wobei ein zusätzlicher Endpunkt nach 24 Monaten definiert wurde. Zusätzlich wurde ein weiterer Wirksamkeitsparameter definiert: der Anteil der Patienten, die nach 12 und 24 Monaten relativ zum Ausgangswert weniger als 30 Buchstaben (entsprechend 6 Linien) Verlust an Sehschärfe aufwiesen. Die Studie zeigte keine statistisch signifikanten Ergebnisse in Bezug auf den primären Wirksamkeitsparameter nach 12 Monaten (Anteil der Patienten, die weniger als 15 Buchstaben verlieren 62,7% versus 55,0%, p= 0,158; Anteil der Patienten die weniger als 30 Buchstaben verlieren 84,0% versus 83,3%, p= 0,868) oder nach 24 Monaten (Anteil der Patienten, die weniger als 15 Buchstaben verlieren 53,3% versus 47,5%, p= 0,300; Anteil der Patienten, die weniger als 30 Buchstaben verlieren 77,5% versus 75,0%, p= 0,602).
• +Nach 12 Monaten zeigte die Studie keine statistisch signifikanten Ergebnisse bezüglich der primären Wirksamkeitsvariablen (Responderrate 49.3% versus 45.6%, p=0.517). Nach 24 Monaten wurde ein statistisch signifikanter Unterschied von 12.9% zu Gunsten von Visudyne im Vergleich zu Placebo beobachtet (46.2% versus 33.3%, p = 0.023). Eine Gruppe von Patienten mit okkulten CNV ohne klassische Anteile (n = 258) zeigte einen statistisch signifikanten Unterschied von 13.7% zu Gunsten von Visudyne verglichen mit Placebo ( 45.2% versus 31.5%, p = 0.032).
• +Die Studie BPD OCR 013 schloss Patienten mit einer subfovealen, okkulten CNV ohne klassische Anteile mit einer Sehschärfe von 73-34 Buchstaben (20/40 – 20/200) ein. Patienten mit Läsionen von >4 Papillenflächen (MPS) mussten vor Behandlungsbeginn eine Sehschärfe von <65 Buchstaben (<20/50) aufweisen. In diese Studie wurden 364 Patienten (244 Verteporfin, 120 Plazebo) eingeschlossen. Der primäre Wirksamkeitsparameter war der gleiche wie in den Studien BPD OCR 002 und BPD OCR 003 AMD (siehe oben), wobei ein zusätzlicher Endpunkt nach 24 Monaten definiert wurde. Zusätzlich wurde ein weiterer Wirksamkeitsparameter definiert: der Anteil der Patienten, die nach 12 und 24 Monaten relativ zum Ausgangswert weniger als 30 Buchstaben (entsprechend 6 Linien) Verlust an Sehschärfe aufwiesen. Die Studie zeigte keine statistisch signifikanten Ergebnisse in Bezug auf den primären Wirksamkeitsparameter nach 12 Monaten (Anteil der Patienten, die weniger als 15 Buchstaben verlieren 62.7% versus 55.0%, p=0.158; Anteil der Patienten die weniger als 30 Buchstaben verlieren 84.0% versus 83.3%, p=0.868) oder nach 24 Monaten (Anteil der Patienten, die weniger als 15 Buchstaben verlieren 53.3% versus 47.5%, p=0.300; Anteil der Patienten, die weniger als 30 Buchstaben verlieren 77.5% versus 75.0%, p=0.602).
• -Nach 12 Monaten zeigte sich ein Vorteil von Visudyne für den primären Wirksamkeitsendpunkt (Anzahl der Patienten mit einem Visusverlust kleiner 3 Linien) - 86% für Visudyne versus 67% für Placebo, p= 0,011. Der Anteil der Patienten mit einem Visusverlust kleiner 1,5 Linien betrug für Visudyne 72% und 44% für Placebo (p= 0.003).
• -Nach 24 Monaten hatten 79% der Visudyne-Patienten versus 72% der Placebo-Patienten einen Visusverlust kleiner 3 Linien (p= 0,38). Der Anteil der Patienten mit einem Visusverlust kleiner 1,5 Linien betrug für Visudyne 64% und 49% für Placebo (p= 0.106).
• +Nach 12 Monaten zeigte sich ein Vorteil von Visudyne für den primären Wirksamkeitsendpunkt (Anzahl der Patienten mit einem Visusverlust kleiner 3 Linien) - 86% für Visudyne versus 67% für Placebo, p=0.011. Der Anteil der Patienten mit einem Visusverlust kleiner 1.5 Linien betrug für Visudyne 72% und 44% für Placebo (p=0.003).
• +Nach 24 Monaten hatten 79% der Visudyne-Patienten versus 72% der Placebo-Patienten einen Visusverlust kleiner 3 Linien (p=0.38). Der Anteil der Patienten mit einem Visusverlust kleiner 1.5 Linien betrug für Visudyne 64% und 49% für Placebo (p=0.106).
• -In der VIP-PM Studie bei pathologischer Myopie lag die durchschnittliche Anzahl der Behandlungen im ersten Jahr nach der Erstdiagnose bei 3,5 und im zweiten Jahr bei 1,8 und im dritten Jahr bei 0,4, im vierten Jahr bei 0,2 und im fünften Jahr bei 0,1.
• +In der VIP-PM Studie bei pathologischer Myopie lag die durchschnittliche Anzahl der Behandlungen im ersten Jahr nach der Erstdiagnose bei 3.5 und im zweiten Jahr bei 1.8 und im dritten Jahr bei 0.4, im vierten Jahr bei 0.2 und im fünften Jahr bei 0.1.
• -In der VOH-Studie bei vermutetem okulärem Histoplasmose-Syndrom lag die durchschnittliche Anzahl der Behandlungen im ersten Jahr nach der Erstdiagnose bei 2.9, im zweiten Jahr bei 1.2, im dritten Jahr bei 0.2 und im vierten Jahr bei 0,1.
• +In der VOH-Studie bei vermutetem okulärem Histoplasmose-Syndrom lag die durchschnittliche Anzahl der Behandlungen im ersten Jahr nach der Erstdiagnose bei 2.9, im zweiten Jahr bei 1.2, im dritten Jahr bei 0.2 und im vierten Jahr bei 0.1.
• -Nach einer 10-minütigen Infusion von 6 bzw. 12 mg Verteporfin/m2 Körperoberfläche beträgt die Cmax ungefähr 1,5 bzw. 3,5 µg/ml. Nach einer zehnminütigen Infusion im Dosisbereich von 3-14 mg/m2 wurden ein Verteilungsvolumen im Steady State von rund 0,60 l/kg und eine Clearance von ungefähr 101 ml/h/kg berichtet.
• +Nach einer 10-minütigen Infusion von 6 bzw. 12 mg Verteporfin/m2 Körperoberfläche beträgt die Cmax ungefähr 1.5 bzw. 3.5 µg/ml. Nach einer zehnminütigen Infusion im Dosisbereich von 3-14 mg/m2 wurden ein Verteilungsvolumen im Steady State von rund 0.60 l/kg und eine Clearance von ungefähr 101 ml/h/kg berichtet.
• -Zellen, die höhere Konzentrationen von Verteporfin aufnehmen (proliferierende Zellen), behalten auch relativ höhere Mengen des Arzneimittels zurück. Angiographische Untersuchungen zur Distribution im Auge von Primaten zeigten, dass Verteporfin selektiv und schnell von den neugebildeten Gefässen der Choroidea und in geringem Ausmass durch das retinale Pigmentepithel aufgenommen wurde. Andere okulare Strukturen behalten nur geringe Mengen zurück.
• +Zellen, die höhere Konzentrationen von Verteporfin aufnehmen (proliferierende Zellen), behalten auch relativ höhere Mengen des Arzneimittels zurück. Angiographische Untersuchungen zur Distribution im Auge von Primaten zeigten, dass Verteporfin selektiv und schnell von den neugebildeten Gefässen der Choroidea und in geringem Ausmass durch das retinale Pigmentepithel aufgenommen wurde. Andere okuläre Strukturen behalten nur geringe Mengen zurück.
• -Das Verteilungsvolumen der beiden Isomere betrug 0,5 l/kg.
• +Das Verteilungsvolumen der beiden Isomere betrug 0.5 l/kg.
• -Die mittlere Halbwertszeit von BPD-MAD betrug bei Personen mit chronisch viraler Hepatitis ohne klinisch und laborchemisch fassbare Insuffizienz ungefähr 6,5 Stunden und bei Personen ohne Lebererkrankung etwa 4,7 Stunden (statistisch signifikanter Unterschied; p<0.05). Die mittleren AUC-Werte lagen bei Personen mit Lebererkrankungen bis zu 1,5 Mal höher als bei Freiwilligen ohne Lebererkrankungen. Dieser Unterschied ist klinisch nicht relevant und verlangt keine Anpassung der Dosis bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen. Personen mit mittelschwerer und schwerer Leberinsuffizienz wurden nicht untersucht.
• +Die mittlere Halbwertszeit von BPD-MAD betrug bei Personen mit chronisch viraler Hepatitis ohne klinisch und laborchemisch fassbare Insuffizienz ungefähr 6.5 Stunden und bei Personen ohne Lebererkrankung etwa 4.7 Stunden (statistisch signifikanter Unterschied; p<0.05). Die mittleren AUC-Werte lagen bei Personen mit Lebererkrankungen bis zu 1.5 Mal höher als bei Freiwilligen ohne Lebererkrankungen. Dieser Unterschied ist klinisch nicht relevant und verlangt keine Anpassung der Dosis bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen. Personen mit mittelschwerer und schwerer Leberinsuffizienz wurden nicht untersucht.
• -Visudyne wird in 7,0 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst, um 7,5 ml einer 2,0 mg/ml konzentrierten Lösung zu erhalten.
• +Visudyne wird in 7.0 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst, um 7.5 ml einer 2.0 mg/ml konzentrierten Lösung zu erhalten.
• -Die Benutzung eines Standard-Infusionsfilters mit hydrophilen Filtermembranen (z.B. Polyethersulfon) und einer Porengrösse, die nicht kleiner als 1,2 µm ist, wird empfohlen.
• +Die Benutzung eines Standard-Infusionsfilters mit hydrophilen Filtermembranen (z.B. Polyethersulfon) und einer Porengrösse, die nicht kleiner als 1.2 µm ist, wird empfohlen.
• -Visudyne Ampullenflasche: 1. [A]
• +Visudyne Ampullenflasche: 1; [A]
• -Dezember 2013.
• +Februar 2016.