• -Wirkstoff: Bosentan als Bosentan-Monohydrat.
• +Wirkstoffe
• +Bosentan als Bosentan-Monohydrat.
• -Filmtablette: Excip. pro compresso obducto.
• -Dispersible Tablette: Aspartam, Aromatica: Vanillin u.a., Konserv.: Benzylalkohol, Excip. pro compresso.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtablette
• -62.5 mg (orange-weiss, rund, bikonvex, mit Prägung «62.5») und 125 mg (orange-weiss, oval, bikonvex, mit Prägung «125»).
• -Dispersible Tablette
• -32 mg (blassgelb bis weisslich, kleeblattförmig, auf einer Seite mit Kreuzbruchrille und auf der anderen Seite mit Prägung «32»).
• -
• +Filmtablette:
• +Tablettenkern: Maisstärke, vorverkleisterte Stärke, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A), Povidon K 90, Glyceroldibehenat, Magnesiumstearat.
• +Filmüberzug: Hypromellose, Triacetin, Talk, Titandioxid (E 171), rotes und gelbes Eisenoxid (E 172), Ethylcellulose.
• +Natriumgehalt pro Filmtablette: 0,1575 mg (62,5 mg) bzw. 0,315 mg (125 mg).
• +Dispergierbare Tablette:
• +3,7 mg Aspartam (E 951), mikrokristalline Cellulose, wasserfreies Calciumhydrogenphosphat, Croscarmellose-Natrium, hochdisperses Siliciumdioxid, Weinsäure, Tutti-Frutti-Aroma (enthält 0,36 mg Benzylalkohol), Acesulfam-Kalium, Magnesiumstearat.
• +Natriumgehalt pro dispergierbare Tablette: 0,812 mg.
• +
• +
• -Tracleer soll jeweils morgens und abends mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die Filmtabletten werden mit etwas Wasser ganz geschluckt. Die dispersiblen Tabletten werden in Wasser suspendiert eingenommen; Details siehe Rubrik «Sonstige Hinweise» unter «Hinweise für die Handhabung».
• -Die dispersible Tablette wurde nur bei Pädiatrie-Patienten untersucht. Ein Vergleich der Bioverfügbarkeit zwischen den dispersiblen Tabletten und den Filmtabletten, durchgeführt bei erwachsenen Patienten, zeigte eine geringere Exposition gegenüber Bosentan in der Darreichungsform der dispersiblen Tabletten (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Ihre Anwendung bei Erwachsenen sollte Patienten vorbehalten werden, die zur Einnahme der Filmtablette nicht in der Lage sind.
• +Die dispergierbare Tablette wurde nur bei Pädiatrie-Patienten untersucht. Ein Vergleich der Bioverfügbarkeit zwischen den dispergierbaren Tabletten und den Filmtabletten, durchgeführt bei erwachsenen Patienten, zeigte eine geringere Exposition gegenüber Bosentan in der Darreichungsform der dispergierbaren Tabletten (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Ihre Anwendung bei Erwachsenen sollte Patienten vorbehalten werden, die zur Einnahme der Filmtablette nicht in der Lage sind.
• +Therapieeinleitung
• +Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH)
• +Die Behandlung mit Tracleer sollte mit einer Dosierung von zweimal täglich 62,5 mg über einen Zeitraum von vier Wochen begonnen werden.
• +Systemische Sklerose mit aktiver digitaler Ulzerationserkrankung
• +Die Behandlung mit Tracleer sollte mit einer Dosierung von zweimal täglich 62,5 mg über einen Zeitraum von vier Wochen begonnen werden.
• +Erhaltungstherapie
• +
• -Die Behandlung mit Tracleer sollte mit einer Dosierung von zweimal täglich 62,5 mg über einen Zeitraum von vier Wochen begonnen werden und anschliessend auf eine Erhaltungsdosis von zweimal täglich 125 mg erhöht werden.
• +Es soll auf eine Erhaltungsdosis von zweimal täglich 125 mg erhöht werden.
• -Die Behandlung mit Tracleer sollte mit einer Dosierung von zweimal täglich 62,5 mg über einen Zeitraum von vier Wochen begonnen werden und anschliessend auf eine Erhaltungsdosis von zweimal täglich 125 mg erhöht werden.
• +Es soll auf eine Erhaltungsdosis von zweimal täglich 125 mg erhöht werden.
• -Dosierung bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Dosierung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Dosierung bei älteren Patienten
• +Ältere Patienten
• -Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
• -- Pulmonale arterielle Hypertonie
• +Kinder und Jugendliche
• +Pulmonale arterielle Hypertonie
• -- Systemische Sklerose mit aktiver digitaler Ulzerationserkrankung
• +Systemische Sklerose mit aktiver digitaler Ulzerationserkrankung
• +Art der Anwendung
• +Tracleer soll jeweils morgens und abends mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die Filmtabletten werden mit etwas Wasser ganz geschluckt. Die dispergierbaren Tabletten werden in Wasser suspendiert eingenommen; Details siehe Rubrik «Sonstige Hinweise» unter «Hinweise für die Handhabung».
• +
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber Bosentan oder einem der Hilfsstoffe.
• -Mässige bis schwere Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse B oder C, siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Vor Behandlungsbeginn Erhöhung der Leber-Aminotransferasen, d.h. Aspartat-Aminotransferase (AST) und/oder Alanin-Aminotransferase (ALT) auf mehr als das Dreifache des oberen Normwertes (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Schwangerschaft.
• -Frauen im gebärfähigen Alter, die keine adäquaten Verhütungsmittel benutzen.
• -Gleichzeitige Anwendung von Cyclosporin A und Glibenclamid.
• -Für dispersible Tabletten: Phenylketonurie, da diese Aspartam enthalten.
• +·Bekannte Ãœberempfindlichkeit auf Bosentan oder andere Bestandteile des Arzneimittels.
• +·Mässige bis schwere Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse B oder C, siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• +·Vor Behandlungsbeginn Erhöhung der Leber-Aminotransferasen, d.h. Aspartat-Aminotransferase (AST) und/oder Alanin-Aminotransferase (ALT) auf mehr als das Dreifache des oberen Normwertes (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +·Schwangerschaft.
• +·Frauen im gebärfähigen Alter, die keine adäquaten Verhütungsmittel benutzen.
• +·Gleichzeitige Anwendung von Cyclosporin A und Glibenclamid.
• +·Für dispergierbare Tabletten: Phenylketonurie, da diese Aspartam enthalten.
• -Anwendung bei Frauen im gebärfähigen Alter
• -Siehe Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit».
• -Gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel
• -Siehe Rubrik «Interaktionen».
• +Hilfsstoffe dispergierbare Tabletten
• +Aspartam
• +Dieses Arzneimittel enthält 3.7 mg Aspartam pro dispergierbarer Tablette. Aspartam wird nach oraler Aufnahme im Gastrointestinaltrakt hydrolysiert. Eines der Haupthydrolyseprodukte ist Phenylalanin.
• +Aspartam kann schädlich sein für Patienten mit Phenylketonurie. Zur Beurteilung der Anwendung von Aspartam bei Säuglingen unter 12 Wochen liegen weder präklinische noch klinische Daten vor.
• +Benzylalkohol
• +Dieses Arzneimittel enthält 0.36 mg Benzylalkohol pro dispergierbarer Tablette. Benzylalkohol kann allergische Reaktionen hervorrufen. Die intravenöse Anwendung von Benzylalkohol war mit schwerwiegenden Nebenwirkungen und Todesfällen bei Neugeborenen («Gasping- Syndrom») verbunden. Die minimale Menge Benzylalkohol, bei der Toxizität auftritt, ist nicht bekannt. Bei Kleinkindern besteht aufgrund von Akkumulation ein erhöhtes Risiko. Grosse Mengen sollten wegen des Risikos der Akkumulation und Toxizität («metabolische Azidose») nur mit Vorsicht und wenn absolut nötig angewendet werden, insbesondere bei Personen mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion.
• +Natrium
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Pharmakokinetische Interaktionen
• +In-vitro-Studien
• +In-vivo-Daten
• +Pharmakodynamische Interaktionen
• -Spezielle Untersuchungen zu Wechselwirkungen mit Arzneimitteln haben Folgendes ergeben:
• +Wirkung von Tracleer auf andere Arzneimittel
• -Cyclosporin A: Die gleichzeitige Verabreichung von Tracleer und Cyclosporin A ist kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»). Bei gleichzeitiger Anwendung waren die initialen tiefsten Plasmakonzentrationen von Bosentan ungefähr 30-fach höher als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan. Im steady state waren die Bosentan-Plasmakonzentrationen 3- bis 4-fach höher als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan. Der Mechanismus dieser Interaktion ist unbekannt. Die Plasmakonzentrationen von Cyclosporin A (ein CYP3A4 Substrat) nahmen um ungefähr 50% ab. Sowohl Cyclosporin als auch Bosentan hemmen die Gallensalzexportpumpe, was zu erhöhten Aminotransferasewerten führen kann.
• -Tacrolimus, Sirolimus: Die gleichzeitige Verabreichung von Tacrolimus oder Sirolimus und Tracleer wurde am Menschen nicht untersucht. Die gleichzeitige Verabreichung von Tacrolimus oder Sirolimus kann (analog zur gleichzeitigen Verabreichung von Cyclosporin A) zu einem erhöhten Plasmaspiegel von Bosentan führen. Das gleichzeitig verabreichte Tracleer kann die Plasmakonzentration von Tacrolimus oder Sirolimus vermindern. Deshalb wird die gleichzeitige Verabreichung von Tracleer und Tacrolimus oder Sirolimus nicht empfohlen. Patienten, welche die Kombination benötigen, sollen streng überwacht werden hinsichtlich Tracleer-bedingter Nebenwirkungen und hinsichtlich Blutkonzentrationen von Tacrolimus oder Sirolimus.
• -Ketokonazol: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 65,2 mg Tracleer während 6 Tagen und Ketokonazol, einem starken CYP3A4-Inhibitor, erhöhte die Plasmakonzentrationen von Bosentan um ungefähr das Doppelte. Eine Dosisanpassung von Tracleer ist nicht erforderlich. Obwohl durch in vivo Studien nicht belegt, sind ähnliche Erhöhungen der Bosentan- Plasmakonzentrationen mit anderen potenten CYP3A4-Inhibitoren zu erwarten (wie z.B. Itraconazol und Ritonavir). Bei gleichzeitiger Anwendung mit einem CYP3A4-Inhibitor besteht für Patienten, die schlechte CYP2C9-Metabolisierer sind, ein Risiko für weiter erhöhte Plasmakonzentrationen von Bosentan, was zu potenziell schädlichen Nebenwirkungen führen kann.
• +Tadalafil: Nach mehreren Dosen der gleichzeitigen Verabreichung von Bosentan (zweimal täglich 125 mg) und Tadalafil (einmal täglich 40 mg) reduzierte Bosentan die systemische Verfügbarkeit von Tadalafil um 42% und den Cmax von Tadalafil um 27%. Tadalafil beeinträchtigte die Verfügbarkeit (AUC und Cmax) von Bosentan bzw. seinen Metaboliten nicht.
• +Wirkung anderer Arzneimittel auf Tracleer
• +Cyclosporin A: Die gleichzeitige Verabreichung von Tracleer und Cyclosporin A ist kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»). Bei gleichzeitiger Anwendung waren die initialen tiefsten Plasmakonzentrationen von Bosentan ungefähr 30-fach höher als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan. Im steady state waren die Bosentan-Plasmakonzentrationen 3- bis 4-fach höher als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan. Der Mechanismus dieser Interaktion ist unbekannt. Die Plasmakonzentrationen von Cyclosporin A (ein CYP3A4 Substrat) nahmen um ungefähr 50% ab. Sowohl Cyclosporin als auch Bosentan hemmen die Gallensalzexportpumpe, was zu erhöhten Aminotransferasewerten führen kann.
• +Tacrolimus, Sirolimus: Die gleichzeitige Verabreichung von Tacrolimus oder Sirolimus und Tracleer wurde am Menschen nicht untersucht. Die gleichzeitige Verabreichung von Tacrolimus oder Sirolimus kann (analog zur gleichzeitigen Verabreichung von Cyclosporin A) zu einem erhöhten Plasmaspiegel von Bosentan führen. Das gleichzeitig verabreichte Tracleer kann die Plasmakonzentration von Tacrolimus oder Sirolimus vermindern. Deshalb wird die gleichzeitige Verabreichung von Tracleer und Tacrolimus oder Sirolimus nicht empfohlen. Patienten, welche die Kombination benötigen, sollen streng überwacht werden hinsichtlich Tracleer-bedingter Nebenwirkungen und hinsichtlich Blutkonzentrationen von Tacrolimus oder Sirolimus.
• +Ketokonazol: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 62,5 mg Tracleer während 6 Tagen und Ketokonazol, einem starken CYP3A4-Inhibitor, erhöhte die Plasmakonzentrationen von Bosentan um ungefähr das Doppelte. Eine Dosisanpassung von Tracleer ist nicht erforderlich. Obwohl durch in vivo Studien nicht belegt, sind ähnliche Erhöhungen der Bosentan- Plasmakonzentrationen mit anderen potenten CYP3A4-Inhibitoren zu erwarten (wie z.B. Itraconazol und Ritonavir). Bei gleichzeitiger Anwendung mit einem CYP3A4-Inhibitor besteht für Patienten, die schlechte CYP2C9-Metabolisierer sind, ein Risiko für weiter erhöhte Plasmakonzentrationen von Bosentan, was zu potenziell schädlichen Nebenwirkungen führen kann.
• -Tadalafil: Nach mehreren Dosen der gleichzeitigen Verabreichung von Bosentan (zweimal täglich 125 mg) und Tadalafil (einmal täglich 40 mg) reduzierte Bosentan die systemische Verfügbarkeit von Tadalafil um 42% und den Cmax von Tadalafil um 27%. Tadalafil beeinträchtigte die Verfügbarkeit (AUC und Cmax) von Bosentan bzw. seinen Metaboliten nicht.
• -Lopinavir+Ritonavir: bei gleichzeitiger Verabreichung von Tracleer 125 mg 2× täglich mit Lopinavir+Ritonavir 400+100 mg 2× täglich während 9.5 Tagen bei gesunden Probanden waren am Tag 4 die tiefsten Plasmakonzentrationen von Bosentan ungefähr 48fach höher als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan. Am Tag 10 waren die Bosentan-Plasmakonzentrationen ca. 5fach höher als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan. Die Plasmakonzentrationen von Lopinavir und Ritonavir im Steady State waren um ungefähr 14% respektive 17% gesenkt.
• +Lopinavir+Ritonavir: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Tracleer 125 mg 2× täglich mit Lopinavir+Ritonavir 400+100 mg 2× täglich während 9.5 Tagen bei gesunden Probanden waren am Tag 4 die tiefsten Plasmakonzentrationen von Bosentan ungefähr 48fach höher als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan. Am Tag 10 waren die Bosentan-Plasmakonzentrationen ca. 5-fach höher als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan. Die Plasmakonzentrationen von Lopinavir und Ritonavir im Steady State waren um ungefähr 14% respektive 17% gesenkt.
• -In Tierversuchen wurde Reproduktionstoxizität festgestellt (Teratogenität, Embryotoxizität, siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Es liegen minimale Daten von wenigen Fällen aus der Post-Marketing-Periode zur Anwendung von Tracleer bei Schwangeren vor. Tracleer ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• -Vor Beginn der Behandlung von Frauen im gebärfähigen Alter mit Tracleer soll eine Schwangerschaft ausgeschlossen, eine angemessene Beratung über zuverlässige Verhütungsmethoden gegeben und eine zuverlässige Verhütung begonnen werden. Patientinnen und Verschreiber sollten wissen, dass Tracleer über eine potentielle pharmakokinetische Interaktion zu einem Wirkungsverlust hormonaler Kontrazeptiva führen kann (siehe Rubrik «Interaktionen»). Deshalb dürfen Frauen im gebärfähigen Alter nicht auf hormonale Kontrazeptiva (orale, intramuskuläre, transdermale, vaginale und implantierbare Formen) als alleinige Verhütungsmethode zurückgreifen, sondern müssen eine zusätzliche oder eine alternative zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (Frauenkondom, Diaphragma, Schaumzäpfchen, Gebrauch eines Kondoms des Partners). Die Konsultation eines Gynäkologen sollte in Betracht gezogen werden, falls jegliche Zweifel bei der Kontrazeptionsberatung einer individuellen Patientin auftreten. Eine Kontrazeption ist noch während drei Monaten nach Behandlungsende mit Tracleer weiterzuführen.
• +Schwangerschaft
• +In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (nähere Angaben unter dem Kapitel «Präklinische Daten»). Es liegen minimale Daten von wenigen Fällen aus der Post-Marketing-Periode zur Anwendung von Tracleer bei Schwangeren vor. Tracleer ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• +Vor Beginn der Behandlung von Frauen im gebärfähigen Alter mit Tracleer soll eine Schwangerschaft ausgeschlossen, eine angemessene Beratung über zuverlässige Verhütungsmethoden gegeben und eine zuverlässige Verhütung begonnen werden. Patientinnen und Verschreiber sollten wissen, dass Tracleer über eine potentielle pharmakokinetische Interaktion zu einem Wirkungsverlust hormonaler Kontrazeptiva führen kann (siehe Rubrik «Interaktionen»). Deshalb dürfen Frauen im gebärfähigen Alter nicht auf hormonale Kontrazeptiva (orale, intramuskuläre, transdermale, vaginale und implantierbare Formen) als alleinige Verhütungsmethode zurückgreifen, sondern müssen eine zusätzliche oder eine alternative zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (Frauenkondom, Diaphragma, Schaumzäpfchen, Gebrauch eines Kondoms des Partners). Die Konsultation eines Gynäkologen sollte in Betracht gezogen werden, falls Zweifel bei der Kontrazeptionsberatung einer individuellen Patientin auftreten. Eine Kontrazeption ist noch während drei Monaten nach Behandlungsende mit Tracleer weiterzuführen.
• +Stillzeit
• +
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Tracleer auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Aufgrund der möglichen Nebenwirkungen ist beim Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.
• +Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.Aufgrund der möglichen Nebenwirkungen ist beim Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.
• -sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000)
• +sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).
• -Blut- und Lymphsystem häufig Anämie, erniedrigter Hämoglobinwert
• -gelegentlich Thrombozytopenie Neutropenie, Leukopenie
• -Immunsystem häufig Ãœberempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich Dermatitis, Juckreiz und Rash)1
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems häufig Anämie, erniedrigter Hämoglobinwert
• +gelegentlich Thrombozytopenie, Neutropenie, Leukopenie
• +Erkrankungen des Immunsystems häufig Ãœberempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich Dermatitis, Juckreiz und Rash)1
• -Nervensystem sehr häufig Kopfschmerzen2
• +Erkrankungen des Nervensystems sehr häufig Kopfschmerzen2
• -Herz häufig Palpitationen3
• -Gefässe häufig Flush-Symptomatik
• -häufig Hypotonie3
• -Atmungsorgane (respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen) häufig Verstopfte Nase
• -Gastrointestinaltrakt häufig Gastroösophagealer Reflux, Durchfall
• -Leber- und Galle sehr häufig Veränderte Leberfunktionswerte,
• +Herzerkrankungen häufig Palpitationen3
• +Gefässerkrankungen häufig Flush-Symptomatik, Hypotonie3
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums häufig Verstopfte Nase
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts häufig Gastroösophagealer Reflux, Durchfall
• +Leber- und Gallenerkrankungen sehr häufig Veränderte Leberfunktionswerte
• -Haut und subkutanes Gewebe häufig Erythem
• -Allgemeine Beschwerden sehr häufig Ödeme, Flüssigkeitsretention4
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes häufig Erythem
• +Allgemeine Erkrankungen sehr häufig Ödeme, Flüssigkeitsretention4
• -In einer gepoolten Analyse (100 Patienten unter Behandlung mit Bosentan in der Formulierung als dispersible Tablette) war das Sicherheitsprofil bei Pädiatrie-Patienten ähnlich wie jenes in den Pivotalstudien bei erwachsenen Patienten mit PAH. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Infektionen der oberen Atemwege (25%), pulmonale (arterielle) Hypertonie (20%), Nasopharyngitis (17%), Pyrexie (15%), Erbrechen (13%), Bronchitis (10%), Abdominalschmerzen (10%) und Durchfall (10%). Es gab keinen massgeblichen Unterschied zwischen Patienten über und solchen unter 2 Jahren im Hinblick auf die Häufigkeit von Nebenwirkungen. Dies basiert jedoch nur auf der Analyse von 21 Kindern unter 2 Jahren (einschliesslich 6 Patienten im Alter von 3 Monaten bis 1 Jahr). Unerwünschte Reaktionen mit veränderten Leberwerten und Anämie/Hämoglobin-Erniedrigung traten bei 9% bzw. 5% der Patienten auf.
• -In einer randomisierten placebokontrollierten Studie bei PPHN-Patienten wurden insgesamt 13 Neugeborene mit Bosentan in der Formulierung als dispersible Tablette mit einer Dosis von zweimal täglich 2 mg/kg behandelt (8 Patienten erhielten ein Placebo). Die häufigsten Nebenwirkungen bei den mit Bosentan bzw. dem Placebo behandelten Patienten waren Anämie oder Abnahme der Hämoglobinkonzentration (7 von 13 Patienten bzw. 54% und 2 von 8 Patienten bzw. 25%), generalisiertes Ödem (3 von 13 Patienten bzw. 23% und 0 von 8 Patienten bzw. 0%) sowie Erbrechen (2 von 13 Patienten bzw. 15% und 0 von 8 Patienten bzw. 0%).
• +In einer gepoolten Analyse (100 Patienten unter Behandlung mit Bosentan in der Formulierung als dispergierbare Tablette) war das Sicherheitsprofil bei Pädiatrie-Patienten ähnlich wie jenes in den Pivotalstudien bei erwachsenen Patienten mit PAH. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Infektionen der oberen Atemwege (25%), pulmonale (arterielle) Hypertonie (20%), Nasopharyngitis (17%), Pyrexie (15%), Erbrechen (13%), Bronchitis (10%), Abdominalschmerzen (10%) und Durchfall (10%). Es gab keinen massgeblichen Unterschied zwischen Patienten über und solchen unter 2 Jahren im Hinblick auf die Häufigkeit von Nebenwirkungen. Dies basiert jedoch nur auf der Analyse von 21 Kindern unter 2 Jahren (einschliesslich 6 Patienten im Alter von 3 Monaten bis 1 Jahr). Unerwünschte Reaktionen mit veränderten Leberwerten und Anämie/Hämoglobin-Erniedrigung traten bei 9% bzw. 5% der Patienten auf.
• +In einer randomisierten placebokontrollierten Studie bei PPHN-Patienten wurden insgesamt 13 Neugeborene mit Bosentan in der Formulierung als dispergierbare Tablette mit einer Dosis von zweimal täglich 2 mg/kg behandelt (8 Patienten erhielten ein Placebo). Die häufigsten Nebenwirkungen bei den mit Bosentan bzw. dem Placebo behandelten Patienten waren Anämie oder Abnahme der Hämoglobinkonzentration (7 von 13 Patienten bzw. 54% und 2 von 8 Patienten bzw. 25%), generalisiertes Ödem (3 von 13 Patienten bzw. 23% und 0 von 8 Patienten bzw. 0%) sowie Erbrechen (2 von 13 Patienten bzw. 15% und 0 von 8 Patienten bzw. 0%).
• -In den 20 zusammengefassten Placebo-kontrollierten Studien wurden Erhöhungen der Leber-Aminotransferasen bei 11,2% der mit Bosentan behandelten Patienten - im Vergleich zu 2.4% der Placebo-Patienten - auf über das Dreifache des oberen Normwertes (ONW) beobachtet. Erhöhung auf ≥8× ONW wurde bei 3,6% der Patienten unter Bosentan und 0,4% der Patienten unter Placebo beobachtet. Erhöhungen der Leber-Aminotransferasewerte waren mit erhöhtem Bilirubin (≥2× ONW) assoziiert, ohne Nachweis einer Gallenstauung bei 0,2% (5 Patienten) unter Bosentan und 0,3% (6 Patienten) unter Placebo.
• +In den 20 zusammengefassten Placebokontrollierten Studien wurden Erhöhungen der Leber-Aminotransferasen bei 11,2% der mit Bosentan behandelten Patienten - im Vergleich zu 2.4% der Placebo-Patienten - auf über das Dreifache des oberen Normwertes (ONW) beobachtet. Erhöhung auf ≥8× ONW wurde bei 3,6% der Patienten unter Bosentan und 0,4% der Patienten unter Placebo beobachtet. Erhöhungen der Leber-Aminotransferasewerte waren mit erhöhtem Bilirubin (≥2× ONW) assoziiert, ohne Nachweis einer Gallenstauung bei 0,2% (5 Patienten) unter Bosentan und 0,3% (6 Patienten) unter Placebo.
• +Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch
• +
• -Bosentan wurde gesunden Probanden als Einzeldosis von bis zu 2400 mg und Patienten mit einer anderen Erkrankung als pulmonaler Hypertonie in Dosierungen von bis zu 2000 mg/Tag über zwei Monate lang verabreicht. Die häufigsten Nebenwirkungen waren leichte bis mässige Kopfschmerzen.
• -Eine massive Ãœberdosierung kann zu einer ausgeprägten Hypotonie führen, welche unterstützende kardiovaskuläre Massnahmen erfordert. In der Post-Marketing Periode wurde eine Ãœberdosierung von 10'000 mg Bosentan bei einem jugendlichen männlichen Patienten gemeldet. Er zeigte Symptome von Ãœbelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Schwindel, Schwitzen und verschwommene Sicht. Er erholte sich innerhalb von 24 Stunden vollständig mit Unterstützung des Blutdrucks. Dialyse ist nicht möglich bei einer Bosentan-Ãœberdosierung.
• +Bosentan wurde gesunden Probanden als Einzeldosis von bis zu 2400 mg und Patienten mit einer anderen Erkrankung als pulmonaler Hypertonie in Dosierungen von bis zu 2000 mg/Tag über zwei Monate lang verabreicht.
• +Anzeichen und Symptome
• +Die häufigsten Nebenwirkungen waren leichte bis mässige Kopfschmerzen.
• +Eine massive Ãœberdosierung kann zu einer ausgeprägten Hypotonie führen, welche unterstützende kardiovaskuläre Massnahmen erfordert. In der Post-Marketing Periode wurde eine Ãœberdosierung von 10'000 mg Bosentan bei einem jugendlichen männlichen Patienten gemeldet. Er zeigte Symptome von Ãœbelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Schwindel, Schwitzen und verschwommene Sicht. Er erholte sich innerhalb von 24 Stunden vollständig mit Unterstützung des Blutdrucks.
• +Behandlung
• +Dialyse ist nicht möglich bei einer Bosentan-Ãœberdosierung.
• -ATC-Code: C02KX01
• +ATC-Code
• +C02KX01
• -Langzeitdaten zur PAH, der WHO Funktionsklasse II, wurden anhand aller 173 Patienten ermittelt, die in der kontrollierten Studie EARLY und/oder deren offenen Verlängerung mit Bosentan behandelt wurden. Die mittlere Behandlungsdauer mit Bosentan betrug 3.6 ± 1.8 Jahre (bis zu 6.1 Jahre). 73% aller Patienten wurden mindestens 3 Jahre und 62% mindestens 4 Jahre lang behandelt. Je nach Bedarf konnten die Patienten in der offenen Fortsetzungsstudie zusätzlich mit anderen PAH Medikamenten behandelt werden. Bei der Mehrheit der Patienten wurde die Diagnose idiopathische oder hereditäre pulmonale arterielle Hypertonie gestellt (61%). Die körperliche Belastbarkeit (6-Minuten-Gehstrecke) blieb während der Behandlung mit Bosentan erhalten (die mittlere Veränderung verglichen mit dem Ausgangswert betrug - 3.7 m). Insgesamt verblieben 78% der Patienten in der WHO Funktionsklasse II. Die Kaplan-Meier-Schätzungen für das Ãœberleben waren 90% und 85% nach einer Behandlungsdauer mit Bosentan von 3 bzw. 4 Jahren. Zu den gleichen Zeitpunkten waren 88% resp. 79% der Patienten ohne Verschlechterung der PAH (definiert als Gesamtmortalität, Lungentransplantation, atriale Septostomie oder Beginn einer s.c. oder i.v.Prostanoid-Behandlung).
• +Langzeitdaten zur PAH, der WHO Funktionsklasse II, wurden anhand aller 173 Patienten ermittelt, die in der kontrollierten Studie EARLY und/oder deren offenen Verlängerung mit Bosentan behandelt wurden. Die mittlere Behandlungsdauer mit Bosentan betrug 3.6 ± 1.8 Jahre (bis zu 6.1 Jahre). 73% aller Patienten wurden mindestens 3 Jahre und 62% mindestens 4 Jahre lang behandelt. Je nach Bedarf konnten die Patienten in der offenen Fortsetzungsstudie zusätzlich mit anderen PAH Medikamenten behandelt werden. Bei der Mehrheit der Patienten wurde die Diagnose idiopathische oder hereditäre pulmonale arterielle Hypertonie gestellt (61%). Die körperliche Belastbarkeit (6-Minuten-Gehstrecke) blieb während der Behandlung mit Bosentan erhalten (die mittlere Veränderung verglichen mit dem Ausgangswert betrug - 3.7 m). Insgesamt verblieben 78% der Patienten in der WHO Funktionsklasse II. Die Kaplan-Meier-Schätzungen für das Ãœberleben waren 90% und 85% nach einer Behandlungsdauer mit Bosentan von 3 bzw. 4 Jahren. Zu den gleichen Zeitpunkten waren 88% resp. 79% der Patienten ohne Verschlechterung der PAH (definiert als Gesamtmortalität, Lungentransplantation, atriale Septostomie oder Beginn einer s.c. oder i.v. Prostanoid-Behandlung).
• +Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
• +
• -Es wurde eine offene nicht-kontrollierte Studie durchgeführt (FUTURE-1), in der 36 Patienten im Alter von 2 bis 11 Jahren mit Bosentan in der Formulierung als dispersible Tablette behandelt wurden. Die Patienten hatten idiopathische (31 Patienten [86%]) oder familiäre (5 Patienten [14%]) PAH und wurden bei Studienbeginn der WHO-Funktionsklasse II (n = 23 Patienten, 64%) oder III (n = 13 Patienten, 36%) zugeordnet. Die Patienten erhielten 4 Wochen lang eine Bosentan-Anfangsdosis von zweimal täglich 2 mg/kg und anschliessend eine Erhaltungsdosis von zweimal täglich 4 mg/kg. Die mediane Exposition gegenüber der Studienbehandlung betrug 13,1 Wochen (Spanne: 8,4 bis 21,1 Wochen). Bei 33 Patienten wurde die Behandlung mit Bosentan dispersiblen Tabletten zweimal täglich 4 mg/kg in der unkontrollierten FUTURE-2-Verlängerungsphase über eine mediane Gesamtbehandlungsdauer von 2,3 Jahren (0,2 bis 5,0 Jahren) fortgesetzt. Zu Beginn der FUTURE-1-Studie nahmen 9 Patienten Epoprostenol. Neun Patienten wurden neu auf PAH-spezifischen Arzneimittel während der Studie eingestellt. Die Kaplan-Meier-Schätzung für die Ereignisfreiheit bezüglich einer Verschlechterung der PAH (Tod, Lungentransplantation oder Hospitalisierung infolge Verschlechterung der PAH) betrug nach 2 Jahren 78,9%. Die Kaplan-Meier-Schätzung für das Gesamtüberleben betrug 91,2% nach 2 Jahren.
• +Es wurde eine offene nicht-kontrollierte Studie durchgeführt (FUTURE-1), in der 36 Patienten im Alter von 2 bis 11 Jahren mit Bosentan in der Formulierung als dispergierbare Tablette behandelt wurden. Die Patienten hatten idiopathische (31 Patienten [86%]) oder familiäre (5 Patienten [14%]) PAH und wurden bei Studienbeginn der WHO-Funktionsklasse II (n = 23 Patienten, 64%) oder III (n = 13 Patienten, 36%) zugeordnet. Die Patienten erhielten 4 Wochen lang eine Bosentan-Anfangsdosis von zweimal täglich 2 mg/kg und anschliessend eine Erhaltungsdosis von zweimal täglich 4 mg/kg. Die mediane Exposition gegenüber der Studienbehandlung betrug 13,1 Wochen (Spanne: 8,4 bis 21,1 Wochen). Bei 33 Patienten wurde die Behandlung mit Bosentan dispergierbaren Tabletten zweimal täglich 4 mg/kg in der unkontrollierten FUTURE-2-Verlängerungsphase über eine mediane Gesamtbehandlungsdauer von 2,3 Jahren (0,2 bis 5,0 Jahren) fortgesetzt. Zu Beginn der FUTURE-1-Studie nahmen 9 Patienten Epoprostenol. Neun Patienten wurden neu auf PAH-spezifischen Arzneimittel während der Studie eingestellt. Die Kaplan-Meier-Schätzung für die Ereignisfreiheit bezüglich einer Verschlechterung der PAH (Tod, Lungentransplantation oder Hospitalisierung infolge Verschlechterung der PAH) betrug nach 2 Jahren 78,9%. Die Kaplan-Meier-Schätzung für das Gesamtüberleben betrug 91,2% nach 2 Jahren.
• -In einer offenen Studie mit Bosentan als dispersible Tablette wurden 64 PAH-Patienten im Alter von 3 Monaten bis 11 Jahren randomisiert, um entweder zweimal täglich 2 mg pro kg (n=33) oder dreimal täglich 2 mg Bosentan pro kg (n=31) zu erhalten. Ätiologisch handelte es sich bei der PAH um idiopathische PAH (46%), vererbbare PAH (3%), assoziierte PAH (38%) und PAH-CHD in Assoziation mit systemisch-pulmonalen Shunts (13%). Die Patienten wurden zu Beginn der Studienbehandlung der WHO-Funktionsklasse I (n = 19 Patienten, 29%), II (n = 27 Patienten, 42%) oder III (n = 18 Patienten, 28%) zugeordnet. Die mediane Exposition gegenüber der Studienbehandlung betrug 24,1 (Spanne: 6,0 bis 26,4) Wochen in der zweimal täglich behandelten Gruppe und 24,3 (Spanne: 0,4 bis 28,7) Wochen in der dreimal täglich behandelten Gruppe.
• +In einer offenen Studie mit Bosentan als dispergierbare Tablette wurden 64 PAH-Patienten im Alter von 3 Monaten bis 11 Jahren randomisiert, um entweder zweimal täglich 2 mg pro kg (n=33) oder dreimal täglich 2 mg Bosentan pro kg (n=31) zu erhalten. Ätiologisch handelte es sich bei der PAH um idiopathische PAH (46%), vererbbare PAH (3%), assoziierte PAH (38%) und PAH-CHD in Assoziation mit systemisch-pulmonalen Shunts (13%). Die Patienten wurden zu Beginn der Studienbehandlung der WHO-Funktionsklasse I (n = 19 Patienten, 29%), II (n = 27 Patienten, 42%) oder III (n = 18 Patienten, 28%) zugeordnet. Die mediane Exposition gegenüber der Studienbehandlung betrug 24,1 (Spanne: 6,0 bis 26,4) Wochen in der zweimal täglich behandelten Gruppe und 24,3 (Spanne: 0,4 bis 28,7) Wochen in der dreimal täglich behandelten Gruppe.
• -Dies war eine doppelblinde placebokontrollierte randomisierte Studie bei Früh- oder Reifgeborenen (Gestationsalter 36-42 Wochen) mit PPHN. Patienten mit suboptimalem Ansprechen auf inhalatives Stickstoffmonoxid (iNO) trotz mindestens 4-stündiger kontinuierlicher Behandlung wurden mit Bosentan dispersiblen Tabletten in der Dosis von zweimal täglich 2 mg/kg (n = 13) oder einem Placebo (n = 8) als Zusatztherapie bis zu 14 Tage lang über eine transnasale Magensonde behandelt.
• +Dies war eine doppelblinde placebokontrollierte randomisierte Studie bei Früh- oder Reifgeborenen (Gestationsalter 36-42 Wochen) mit PPHN. Patienten mit suboptimalem Ansprechen auf inhalatives Stickstoffmonoxid (iNO) trotz mindestens 4-stündiger kontinuierlicher Behandlung wurden mit Bosentan dispergierbaren Tabletten in der Dosis von zweimal täglich 2 mg/kg (n = 13) oder einem Placebo (n = 8) als Zusatztherapie bis zu 14 Tage lang über eine transnasale Magensonde behandelt.
• +Langzeitdaten
• +Weitere Informationen
• +
• -Metabolismus und Elimination
• -Nach intravenöser Verabreichung einer Einzeldosis von 250 mg beträgt die Clearance ca. 9 l/h. Die terminale Eliminationshalbwertszeit (t½) beträgt 5,4 h.
• -Nach wiederholter Gabe gehen die Plasmakonzentrationen allmählich auf 50-65% der Konzentrationen nach einmaliger Gabe zurück. Diese Abnahme ist wahrscheinlich auf eine Autoinduktion der Stoffwechselenzyme der Leber zurückzuführen. Steady-state Bedingungen werden innerhalb von 3-5 Tagen erreicht.
• +Metabolismus
• -Vergleich zwischen der Formulierung als Filmtablette und als dispersibler Tablette
• -In einer Crossover-Studie der Pharmakokinetik erhielten 16 Probanden 62,5 mg Bosentan in der Formulierung als Filmtablette oder 64 mg Bosentan als dispersible Tablette. Nach der Behandlung mit der dispersiblen Tablette war die Bosentan-Exposition niedriger als nach Einnahme der Filmtablette (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte für AUC0-∞ 0,87 [90%-Konfidenzintervall: 0,78, 0,97]). Tmax und t½ von Bosentan wurden von der Art der Formulierung nicht signifikant beeinflusst.
• +Vergleich zwischen der Formulierung als Filmtablette und als dispergierbare Tablette
• +In einer Crossover-Studie der Pharmakokinetik erhielten 16 Probanden 62,5 mg Bosentan in der Formulierung als Filmtablette oder 64 mg Bosentan als dispergierbare Tablette. Nach der Behandlung mit der dispergierbaren Tablette war die Bosentan-Exposition niedriger als nach Einnahme der Filmtablette (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte für AUC0-∞ 0,87 [90%-Konfidenzintervall: 0,78, 0,97]). Tmax und t½ von Bosentan wurden von der Art der Formulierung nicht signifikant beeinflusst.
• +Elimination
• +Nach intravenöser Verabreichung einer Einzeldosis von 250 mg beträgt die Clearance ca. 9 l/h. Die terminale Eliminationshalbwertszeit (t½) beträgt 5,4 h.
• +Nach wiederholter Gabe gehen die Plasmakonzentrationen allmählich auf 50-65% der Konzentrationen nach einmaliger Gabe zurück. Diese Abnahme ist wahrscheinlich auf eine Autoinduktion der Stoffwechselenzyme der Leber zurückzuführen. Steady-state Bedingungen werden innerhalb von 3-5 Tagen erreicht.
• +Leberfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) wurden keine relevanten Veränderungen in der Pharmakokinetik beobachtet. Bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen war die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve im Fliessgleichgewicht von Bosentan 9% höher und die des Haupt-Metaboliten Ro 48-5033 um 33% höher als bei gesunden Probanden. Die Pharmakokinetik von Bosentan wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen der Child-Pugh Klasse B oder C nicht untersucht.
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 15-30 ml/min.) sanken die Plasmakonzentrationen von Bosentan um ca. 10%. Im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion waren bei diesen Patienten die Plasmakonzentrationen der Bosentan-Metaboliten auf ungefähr das Doppelte erhöht. Es liegt keine spezifische klinische Erfahrung bei Dialyse-Patienten vor. Aufgrund der physikalisch-chemischen Eigenschaften und dem hohen Plasmaprotein-gebundenen Anteil ist nicht davon auszugehen, dass Bosentan durch Dialyse in irgendeinem signifikanten Ausmass aus der systemischen Zirkulation entfernt wird (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +
• -In einer zweiten pharmakokinetischen Studie (FUTURE-1), erhielten 36 Patienten im Alter von 2-11 Jahren mit PAH Dosen von 2 und 4 mg/kg zweimal täglich in Form der dispersiblen Tablette.
• +In einer zweiten pharmakokinetischen Studie (FUTURE-1), erhielten 36 Patienten im Alter von 2-11 Jahren mit PAH Dosen von 2 und 4 mg/kg zweimal täglich in Form der dispergierbaren Tablette.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) wurden keine relevanten Veränderungen in der Pharmakokinetik beobachtet. Bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen war die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve im Fliessgleichgewicht von Bosentan 9% höher und die des Haupt-Metaboliten Ro 48-5033 um 33% höher als bei gesunden Probanden. Die Pharmakokinetik von Bosentan wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen der Child-Pugh Klasse B oder C nicht untersucht.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 15-30 ml/min.) sanken die Plasmakonzentrationen von Bosentan um ca. 10%. Im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion waren bei diesen Patienten die Plasmakonzentrationen der Bosentan-Metaboliten auf ungefähr das Doppelte erhöht. Es liegt keine spezifische klinische Erfahrung bei Dialyse-Patienten vor. Aufgrund der physikalisch-chemischen Eigenschaften und dem hohen plasmaprotein-gebunden Anteil ist nicht davon auszugehen, dass Bosentan durch Dialyse in irgendeinem signifikanten Ausmass aus der systemischen Zirkulation entfernt wird (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Es sind keine präklinischen Studien mit der dispersiblen Tablette durchgeführt worden.
• +Es sind keine präklinischen Studien mit der dispergierbaren Tablette durchgeführt worden.
• -Bosentan hat sich bei Ratten mit Plasmaspiegeln, die über dem 1,5-fachen der Plasmakonzentrationen nach human-therapeutischer Dosis lagen, als teratogen erwiesen. Teratogene Wirkungen, einschliesslich Missbildungen von Kopf und Gesicht sowie der grossen Gefässe, waren dosisabhängig. Die Ähnlichkeiten zwischen den mit anderen ET-Rezeptor-Antagonisten beobachteten Missbildungen und denen von ET-knock-out-Mäusen weisen auf einen Klasseneffekt hin. Bei Frauen im gebärfähigen Alter müssen entsprechende Vorsichtsmassnahmen getroffen werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen», «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
• +Bosentan hat sich bei Ratten mit Plasmaspiegeln, die über dem 1,5-fachen der Plasmakonzentrationen nach human-therapeutischer Dosis lagen, als teratogen erwiesen. Teratogene Wirkungen, einschliesslich Missbildungen von Kopf und Gesicht sowie der grossen Gefässe, waren dosisabhängig. Die Ähnlichkeiten zwischen den mit anderen ET-Rezeptor-Antagonisten beobachteten Missbildungen und denen von ET-knock-out-Mäusen weisen auf einen Klasseneffekt hin. Bei Frauen im gebärfähigen Alter müssen entsprechende Vorsichtsmassnahmen getroffen werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen», «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Bei Ratten, denen Bosentan 2 Jahre lang oral in Dosen von 125 mg/kg/Tag verabreicht wurde (entspricht ungefähr dem 4-Fachen der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen [MRHD]; die niedrigsten getesteten Dosen), jedoch nicht bei 6-monatiger Gabe von bis zu 1500 mg/kg/Tag (dem 50-Fachen der MRHD), wurde eine leicht erhöhte Inzidenz einer Atrophie der Hodenkanälchen festgestellt. In einer Toxizitätsstudie bei jungen Ratten, in der die Tiere ab Tag 4 nach der Geburt bis zum adulten Alter behandelt wurden, wurde nach dem Entwöhnen eine Verringerung des Absolutgewichts der Hoden und Nebenhoden und eine reduzierte Anzahl an Spermien in den Nebenhoden festgestellt. Der NOAEL-Wert (No Observed Adverse Effect Level) entsprach dem 21-Fachen (an Tag 21 nach der Geburt) bzw. dem 2,3-Fachen (Tag 69 nach der Geburt) der therapeutischen Konzentrationen beim Menschen.
• +Bei Ratten, denen Bosentan 2 Jahre lang oral in Dosen von 125 mg/kg/Tag verabreicht wurde (entspricht ungefähr dem 4-fachen der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen [MRHD]; die niedrigsten getesteten Dosen), jedoch nicht bei 6-monatiger Gabe von bis zu 1500 mg/kg/Tag (dem 50-fachen der MRHD), wurde eine leicht erhöhte Inzidenz einer Atrophie der Hodenkanälchen festgestellt. In einer Toxizitätsstudie bei jungen Ratten, in der die Tiere ab Tag 4 nach der Geburt bis zum adulten Alter behandelt wurden, wurde nach dem Entwöhnen eine Verringerung des Absolutgewichts der Hoden und Nebenhoden und eine reduzierte Anzahl an Spermien in den Nebenhoden festgestellt. Der NOAEL-Wert (No Observed Adverse Effect Level) entsprach dem 21-Fachen (an Tag 21 nach der Geburt) bzw. dem 2,3-fachen (Tag 69 nach der Geburt) der therapeutischen Konzentrationen beim Menschen.
• -Das Präparat darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Haltbarkeit nach Anbruch
• +Die übrig gebliebenen Teile der geteilten dispergierbaren Tablette können bei Raumtemperatur aufbewahrt werden und sind innerhalb 7 Tage aufzubrauchen.
• +
• -Filmtabletten: Nicht über 30 °C und für Kinder unerreichbar lagern.
• -Dispersible Tabletten: Nicht über 25 °C und für Kinder unerreichbar lagern.
• -Die übrig gebliebenen Teile der geteilten dispersiblen Tablette können bei Raumtemperatur aufbewahrt werden und sind innerhalb 7 Tage aufzubrauchen.
• +Filmtabletten: Nicht über 30 °C lagern.
• +Dispergierbare Tabletten: Nicht über 25 °C lagern.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Die dispersible Tablette/Tablettenteil suspendiert man in etwas Wasser in einem Glas oder einem Löffel und trinkt die Suspension. Anschliessend wird noch einmal etwas Wasser zum Rückstand gegeben und die restliche Suspension getrunken um sicher zu stellen, dass die gesamte Dosis verabreicht wurde. Wenn möglich sollte danach ein Glas Wasser getrunken werden.
• -Die dispersible Tablette wird folgendermassen aus dem Blister genommen:
• -1.Die Blistereinheit einer Tablette an der Perforation abtrennen
• -2.Die obere Schicht abziehen
• -3.Tablette durch Folie drücken
• -Bei Bedarf kann die dispersible Tablette entlang der Bruchrille geteilt werden. Dabei wird die Tablette auf beiden Seiten der Bruchrille, mit der Bruchrille nach oben, mit Daumen und Zeigefinger gehalten. Die Tablette wird entlang der Bruchrille auseinander gebrochen.
• +Die dispergierbare Tablette/Tablettenteil suspendiert man in etwas Wasser in einem Glas oder einem Löffel und trinkt die Suspension. Anschliessend wird noch einmal etwas Wasser zum Rückstand gegeben und die restliche Suspension getrunken, um sicher zu stellen, dass die gesamte Dosis verabreicht wurde. Wenn möglich sollte danach ein Glas Wasser getrunken werden.
• +Die dispergierbare Tablette wird folgendermassen aus dem Blister genommen:
• +1.Die Blistereinheit einer Tablette an der Perforation abtrennen.
• +2.Die obere Schicht abziehen.
• +3.Tablette durch Folie drücken.
• +Bei Bedarf kann die dispergierbare Tablette entlang der Bruchrille geteilt werden. Dabei wird die Tablette auf beiden Seiten der Bruchrille, mit der Bruchrille nach oben, mit Daumen und Zeigefinger gehalten. Die Tablette wird entlang der Bruchrille auseinandergebrochen.
• -Tracleer 32 mg: 56 dispersible Tabletten (mit Kreuzbruchrille) [B]
• +Tracleer 32 mg: 56 dispergierbare Tabletten (mit Kreuzbruchrille) [B]
• -Actelion Pharmaceuticals Ltd., Gewerbestrasse 16, 4123 Allschwil.
• +Actelion Pharmaceuticals Ltd., 4123 Allschwil.
• -Juni 2018.
• +April 2021.