• -Color.: E 132, Laktose-Monohydrat (enthält Milchprotein), Excip. pro caps.
• +Laktose-Monohydrat (enthält Milchprotein) 5.5 mg.
• +Dieses Arzneimittel enthält 5.5 mg Laktose-Monohydrat pro Kapsel.
• -In folgenden Situationen liegt für Tiotropium nur begrenzte klinische Erfahrung vor: Engwinkelglaukom, symptomatische Prostatahyperplasie, Harnblasenhalsverengung, Nierenfunktionsstörung mit Kreatininwerten >176 µmol/L und/oder einer Clearance ≤50 ml/Min., Hepatopathie mit ASAT oder ALAT >80 IU/L, kürzlicher Myokardinfarkt, behandlungsbedürftige Herzrhythmusstörung und Herzinsuffizienz, die stationärer Behandlung bedurfte.
• +In folgenden Situationen liegt für Tiotropium nur begrenzte klinische Erfahrung vor: Engwinkelglaukom, symptomatische Prostatahyperplasie, Harnblasenhalsverengung, Nierenfunktionsstörung mit Kreatininwerten > 176 µmol/L und/oder einer Clearance ≤50 ml/Min., Hepatopathie mit ASAT oder ALAT > 80 IU/L, kürzlicher Myokardinfarkt, behandlungsbedürftige Herzrhythmusstörung und Herzinsuffizienz, die stationärer Behandlung bedurfte.
• -Dieses Arzneimittel enthält 5,5 mg Laktose-Monohydrat pro Kapsel.
• -In einer Studie zur Untersuchung der systemischen Verfügbarkeit war nach der Verabreichung von Tiotropium 18 mcg einmal täglich und Salmeterol 50 mcg zweimal täglich, entweder als eine freie Kombination oder als Monotherapien, die Exposition im Steady State gegenüber Tiotropium und Salmeterol bei COPD-Patienten praktisch gleich.
• -Aus zwei klinischen Studien liegen begrenzte Angaben zur gleichzeitigen Gabe anderer Anticholinergika mit Spiriva vor: die Verabreichung einer Einmaldosis Ipratropiumbromid mit Spiriva als Dauerbehandlung bei COPD-Patienten (n=64) und gesunden Probanden (n=35) wurde nicht mit einer erhöhten Frequenz unerwünschter Wirkungen, Veränderungen der vitalen Zeichen oder EKG-Befunden assoziiert. Die zusätzliche Gabe von Ipratropiumbromid war aber mit einer Abnahme der Speicheldrüsensekretion verbunden (-16%). Die Dauerbehandlung von anderen Anticholinergika mit Spiriva wurde nicht untersucht und wird daher nicht empfohlen.
• +In einer Studie zur Untersuchung der systemischen Verfügbarkeit war nach der Verabreichung von Tiotropium 18 µg einmal täglich und Salmeterol 50 µg zweimal täglich, entweder als eine freie Kombination oder als Monotherapien, die Exposition im Steady State gegenüber Tiotropium und Salmeterol bei COPD-Patienten praktisch gleich.
• +Aus zwei klinischen Studien liegen begrenzte Angaben zur gleichzeitigen Gabe anderer Anticholinergika mit Spiriva vor: die Verabreichung einer Einmaldosis Ipratropiumbromid mit Spiriva als Dauerbehandlung bei COPD-Patienten (n=64) und gesunden Probanden (n=35) wurde nicht mit einer erhöhten Frequenz unerwünschter Wirkungen, Veränderungen der vitalen Zeichen oder EKG-Befunden assoziiert. Die zusätzliche Gabe von Ipratropiumbromid war aber mit einer Abnahme der Speicheldrüsensekretion verbunden (-16%).
• +Die Dauerbehandlung von anderen Anticholinergika mit Spiriva wurde nicht untersucht und wird daher nicht empfohlen.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Es liegen keine klinischen Daten über eine Anwendung von Tiotropium während der Schwangerschaft vor. Untersuchungen am Tier haben bei maternaler Toxizität auch reproduktionstoxische Effekte gezeigt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Vorsichtshalber sollte Spiriva während der Schwangerschaft nicht verwendet werden.
• +Es liegen keine klinischen Daten über eine Anwendung von Tiotropium während der Schwangerschaft vor. Untersuchungen am Tier haben bei maternaler Toxizität auch reproduktionstoxische Effekte gezeigt (siehe Abschnitt Präklinische Daten). Vorsichtshalber sollte Spiriva während der Schwangerschaft nicht verwendet werden.
• -Klinische Daten zur Fruchtbarkeit liegen für Tiotropium nicht vor. Eine präklinische Studie mit Tiotropium, ergab keine Hinweise auf negative Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• +Klinische Daten zur Fruchtbarkeit liegen für Tiotropium nicht vor. Eine präklinische Studie mit Tiotropium, ergab keine Hinweise auf negative Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit (siehe Abschnitt Präklinische Daten).
• -Häufig: ≥1%-<10%; gelegentlich; ≥0.1%-<1%; selten: ≥0.01%-<0.1%; sehr selten: <0.01%; nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• +häufig (≥1/100 - <1/10); gelegentlich (≥1/1000 - <1/100); selten (≥1/10'000 - <1/1000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• -Selten: Darmverschluss inkl. paralytischer Ileus, Nausea, Gingivitis, Glossitis, Dysphagie, Stomatitis.
• +Selten: Darmverschluss inkl. paralytischer Ileus, Nausea, Gingivitis, Glossitis, Dysphagie, Stomatitis.
• -Es traten jedoch keine systemischen anticholinergen Nebenwirkungen nach der Inhalation einer Einzeldosis von bis 282 mcg Tiotropium bei gesunden Freiwilligen auf. Bilaterale Konjunktivitis zusätzlich zu Mundtrockenheit wurde bei gesunden Freiwilligen nach einer wiederholten täglichen Inhalation von einmal 141 mcg beobachtet. Diese verschwand noch während der Behandlungszeit. In einer Studie mit Mehrfachdosierung mit einer täglichen Höchstdosis von 36 mcg Tiotropium über 4 Wochen an COPD Patienten wurden keine signifikanten Nebenwirkungen beobachtet. Mundtrockenheit war die einzige beobachtete unerwünschte Wirkung, die dem Tiotropium zugeschrieben wurde.
• +Es traten jedoch keine systemischen anticholinergen Nebenwirkungen nach der Inhalation einer Einzeldosis von bis 282 µg Tiotropium bei gesunden Freiwilligen auf. Bilaterale Konjunktivitis zusätzlich zu Mundtrockenheit wurde bei gesunden Freiwilligen nach einer wiederholten täglichen Inhalation von einmal 141 µg beobachtet. Diese verschwand noch während der Behandlungszeit. In einer Studie mit Mehrfachdosierung mit einer täglichen Höchstdosis von 36 µg Tiotropium über 4 Wochen an COPD Patienten wurden keine signifikanten Nebenwirkungen beobachtet. Mundtrockenheit war die einzige beobachtete unerwünschte Wirkung, die dem Tiotropium zugeschrieben wurde.
• -In einer gezielten QT-Studie mit 53 gesunden Probanden über 12 Tage, verlängerte Spiriva (18 mcg und 54 mcg, d.h. in dreifacher therapeutischer Dosierung) das QT-Intervall der EKGs nicht.
• +In einer gezielten QT-Studie mit 53 gesunden Probanden über 12 Tage, verlängerte Spiriva (18 µg und 54 µg, d.h. in dreifacher therapeutischer Dosierung) das QT-Intervall der EKGs nicht.
• -Die einmal tägliche Gabe von Tiotropium führte innerhalb von 30 Minuten nach der ersten Dosis zu einer signifikanten Verbesserung der Lungenfunktion (forcierte exspiratorische Einsekunden-Kapazität (FEV1) und forcierte Vitalkapazität (FVC)), die während 24 Stunden anhielt. Der pharmakodynamische Steady-State wurde innerhalb von einer Woche erreicht, wobei der Hauptanteil der Wirkung auf die Bronchodilatation bereits am dritten Tag beobachtet wurde. Tiotropium verbesserte signifikant den morgendlichen und abendlichen PEFR (peak expiratory flow rate) gemäss den täglichen Aufzeichnungen der Patienten. Die bronchodilatatorische Wirkung von Tiotropium blieb ohne Anzeichen einer Toleranzentwicklung über die einjährige Anwendungsdauer bestehen.
• +Die einmal tägliche Gabe von Tiotropium führte innerhalb von 30 Minuten nach der ersten Dosis zu einer signifikanten Verbesserung der Lungenfunktion (forcierte exspiratorische Einsekundenkapazität (FEV1) und forcierte Vitalkapazität (FVC)), die während 24 Stunden anhielt. Der pharmakodynamische Steady-State wurde innerhalb von einer Woche erreicht, wobei der Hauptanteil der Wirkung auf die Bronchodilatation bereits am dritten Tag beobachtet wurde. Tiotropium verbesserte signifikant den morgendlichen und abendlichen PEFR (peak expiratory flow rate) gemäss den täglichen Aufzeichnungen der Patienten. Die bronchodilatatorische Wirkung von Tiotropium blieb ohne Anzeichen einer Toleranzentwicklung über die einjährige Anwendungsdauer bestehen.
• -Der Einfluss von Verbesserungen der Dyspnoe (Atemnot) auf die Belastungsausdauer wurde in zwei doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studien mit 433 Patienten mit mittlerer bis schwerer COPD untersucht. In diesen Studien verbesserte die sechswöchige Behandlung mit Spiriva signifikant die durch Symptome begrenzte Belastungsausdauer während eines Fahrradergometertestes mit 75% der maximalen Arbeitslast um 19.7% (Studie A: 640 Sekunden mit Spiriva gegenüber 535 Sekunden mit Placebo, bei einer Ausgangszeit von 492 Sekunden vor Behandlung) und um 28.3% (Studie B: 741 Sekunden mit Spiriva gegenüber 577 Sekunden mit Placebo, bei einem Ausgangswert von 537 Sekunden vor Behandlung). Die Verbesserungen wurden 2.25 Stunden nach Verabreichung beobachtet und sind in erster Linie durch die bronchodilatatorischen Effekte von Spiriva auf den expiratorischen Fluss und das Lungenvolumen zu erklären.
• +Der Einfluss von Verbesserungen der Dyspnoe (Atemnot) auf die Belastungsausdauer wurde in zwei doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studien mit 433 Patienten mit mittlerer bis schwerer COPD untersucht. In diesen Studien verbesserte die sechswöchige Behandlung mit Spiriva signifikant die durch Symptome begrenzte Belastungsausdauer während eines Fahrradergometertestes mit 75% der maximalen Arbeitslast um 19.7 % (Studie A: 640 Sekunden mit Spiriva gegenüber 535 Sekunden mit Placebo, bei einer Ausgangszeit von 492 Sekunden vor Behandlung) und um 28.3% (Studie B: 741 Sekunden mit Spiriva gegenüber 577 Sekunden mit Placebo, bei einem Ausgangswert von 537 Sekunden vor Behandlung). Die Verbesserungen wurden 2.25 Stunden nach Verabreichung beobachtet und sind in erster Linie durch die bronchodilatatorischen Effekte von Spiriva auf den exspiratorischen Fluss und das Lungenvolumen zu erklären.
• -In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit 1829 Patienten mit mässiger bis sehr schwerer COPD reduzierte Tiotropiumbromid den Anteil der Patienten mit COPD-Exazerbationen statistisch signifikant (32.2% zu 27.8%). Weiterhin wurde die Anzahl der Exazerbationen um 19% statistisch signifikant (1.05 zu 0.85 Exazerbationen pro Patientenjahr) reduziert.
• -Krankenhauseinweisungen aufgrund von COPD-Exazerbationen erfolgten in der Tiotropiumgruppe bei 7.0% der Patienten und bei 9.5% der Patienten in der Placebogruppe (p=0.056); die Anzahl der Krankenhauseinweisungen wegen COPD wurde um 30% (0.25 zu 0.18 Ereignisse pro Patientenjahr) verringert.
• -Eine einjährige randomisierte, doppelblind in Doppel-Dummy-Design durchgeführte Parallelgruppenstudie verglich die Wirkung einer Behandlung mit 18 mcg Spiriva mit der Wirkung einer Behandlung mit einem langwirksamen Beta2-Mimetikum (LABA) auf die Inzidenz mittelschwerer und schwerer Exazerbationen bei 7376 Patienten mit COPD, bei denen während des letzten Jahres Exazerbationen aufgetreten waren.
• +In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit 1829 Patienten mit mässiger bis sehr schwerer COPD reduzierte Tiotropiumbromid den Anteil der Patienten mit COPD-Exazerbationen statistisch signifikant (32.2 % zu 27.8%). Weiterhin wurde die Anzahl der Exazerbationen um 19 % statistisch signifikant (1.05 zu 0.85 Exazerbationen pro Patientenjahr) reduziert.
• +Krankenhauseinweisungen aufgrund von COPD-Exazerbationen erfolgten in der Tiotropiumgruppe bei 7.0 % der Patienten und bei 9.5 % der Patienten in der Placebogruppe (p=0.056); die Anzahl der Krankenhauseinweisungen wegen COPD wurde um 30 % (0.25 zu 0.18 Ereignisse pro Patientenjahr) verringert.
• +Eine einjährige randomisierte, doppelblind in Doppel-Dummy-Design durchgeführte Parallelgruppenstudie verglich die Wirkung einer Behandlung mit 18 µg Spiriva mit der Wirkung einer Behandlung mit einem langwirksamen Beta2-Mimetikum (LABA) auf die Inzidenz mittelschwerer und schwerer Exazerbationen bei 7376 Patienten mit COPD, bei denen während des letzten Jahres Exazerbationen aufgetreten waren.
• -In einer 4-Jahresstudie unter Beteiligung von 5993 Patienten konnte Spiriva die jährliche Rate des FEV1 Abfalls (primärer Endpunkt) nicht verändern. Die Studie zeigte aber betreffend verschiedene sekundäre Endpunkte Vorteile für Spiriva. So liess sich der Effekt unter Zusatzbehandlung mit Spiriva, der sich in einer Verbesserung der FEV1-Werte bei Therapiebeginn zeigte, während der gesamten Studiendauer beibehalten.
• +In einer 4-Jahresstudie unter Beteiligung von 5993 Patienten konnte Spiriva die jährliche Rate des FEV1 Abfalls (primärer Endpunkt) nicht verändern. Die Studie zeigte aber betreffend verschiedener sekundärer Endpunkte Vorteile für Spiriva. So liess sich der Effekt unter Zusatzbehandlung mit Spiriva, der sich in einer Verbesserung der FEV1-Werte bei Therapiebeginn zeigte, während der gesamten Studiendauer beibehalten.
• -P <0,001 für alle Zeitpunkte nach der Randomisierung.
• +P < 0,001 für alle Zeitpunkte nach der Randomisierung.
• -Das Ausmass der Metabolisierung ist gering. Dies ergibt sich daraus, dass 74% einer intravenösen Dosis bei jungen Freiwilligen unverändert renal ausgeschieden wird. Der Ester Tiotropium wird ohne enzymatische Beteiligung in den Alkohol (N-Methylscopin) und die Säure (Dithienylglycolsäure) umgewandelt. Keine der beiden Substanzen übt eine Wirkung auf muskarinische Rezeptoren aus. Aufgrund von in vitro Untersuchungen an menschlichen Lebermikrosomen und menschlichen Leberzellen ist anzunehmen, dass ein weiterer Teil der Substanz (<20% der intravenösen Dosis) durch Cytochrom P450-abhängige Oxidation und nachfolgende Glutathionkonjugation zu mehreren Phase II Metaboliten umgewandelt wird.
• +Das Ausmass der Metabolisierung ist gering. Dies ergibt sich daraus, dass 74% einer intravenösen Dosis bei jungen Freiwilligen unverändert renal ausgeschieden wird.
• +Der Ester Tiotropium wird ohne enzymatische Beteiligung in den Alkohol (N-Methylscopin) und die Säure (Dithienylglycolsäure) umgewandelt.
• +Keine der beiden Substanzen übt eine Wirkung auf muskarinische Rezeptoren aus. Aufgrund von in vitro Untersuchungen an menschlichen Lebermikrosomen und menschlichen Leberzellen ist anzunehmen, dass ein weiterer Teil der Substanz (< 20% der intravenösen Dosis) durch Cytochrom P450-abhängige Oxidation und nachfolgende Glutathionkonjugation zu mehreren Phase II Metaboliten umgewandelt wird.
• -Bei gesunden Freiwilligen und COPD-Patienten beträgt die effektive Halbwertzeit von Tiotropium 27-45 Stunden. Die Gesamt-Clearance betrug nach intravenöser Applikation bei jungen gesunden Freiwilligen 880 ml/Min. Intravenös appliziertes Tiotropium wird überwiegend unverändert im Urin ausgeschieden (74%). Nach Inhalation von Trockenpulver durch COPD-Patienten bis zum Steady-State werden 7% (1.3 µg) der unveränderten Dosis innerhalb von 24 Stunden im Urin ausgeschieden, der übrige Anteil besteht grösstenteils aus nicht absorbierter Substanz im Darm, die über die Fäces ausgeschieden wird. Die renale Clearance von Tiotropium liegt über der Kreatinin-Clearance, was auf eine aktive renale Ausscheidung hinweist. Nach chronischer einmal täglicher Applikation bei COPD-Patienten wurde der pharmakokinetische Steady State nach Tag 7 erreicht, ohne dass es danach zur Akkumulation kam.
• +Bei gesunden Freiwilligen und COPD-Patienten beträgt die effektive Halbwertzeit von Tiotropium 27- 45 Stunden. Die Gesamt-Clearance betrug nach intravenöser Applikation bei jungen gesunden Freiwilligen 880 ml/Min. Intravenös appliziertes Tiotropium wird überwiegend unverändert im Urin ausgeschieden (74%). Nach Inhalation von Trockenpulver durch COPD-Patienten bis zum Steady-State werden 7% (1.3 µg) der unveränderten Dosis innerhalb von 24 Stunden im Urin ausgeschieden, der übrige Anteil besteht grösstenteils aus nicht absorbierter Substanz im Darm, die über die Fäces ausgeschieden wird. Die renale Clearance von Tiotropium liegt über der Kreatinin-Clearance, was auf eine aktive renale Ausscheidung hinweist. Nach chronischer einmal täglicher Applikation bei COPD-Patienten wurde der pharmakokinetische Steady State nach Tag 7 erreicht, ohne dass es danach zur Akkumulation kam.
• -Gegenüber Patienten mit normaler Nierenfunktion (ClCR >80 ml/min;) führte bei COPD-Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (CLCR 50-80 ml/min) die tägliche Einmal-Inhalation von Tiotropium bis zum Steady-State zu einer grösseren AUC0-6,ss (1,8% bis 30% grösser) und vergleichbaren Cmax,ss-Werten.
• -Es gibt keine Langzeiterfahrungen bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung. Bei COPD-Patienten mit mittlerer bis schwerer Nierenschädigung (CLCR <50 ml/Min.) verdoppelte sich die Plasmakonzentration nach intravenöser Applikation von Tiotropium (82% Anstieg der AUC0-4h und 52% höherer Cmax gegenüber COPD-Patienten mit normaler Nierenfunktion). Dies wurde auch nach Inhalation von Trockenpulver bestätigt.
• +Gegenüber Patienten mit normaler Nierenfunktion (ClCR > 80 ml/min) führte bei COPD-Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (CLCR 50-80 ml/min) die tägliche Einmal-Inhalation von Tiotropium bis zum Steady-State zu einer grösseren AUC0-6,ss (1,8% bis 30% grösser) und vergleichbaren Cmax,ss-Werten.
• +Es gibt keine Langzeiterfahrungen bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung. Bei COPD-Patienten mit mittlerer bis schwerer Nierenschädigung (CLCR < 50 ml/Min.) verdoppelte sich die Plasmakonzentration nach intravenöser Applikation von Tiotropium (82% Anstieg der AUC0-4h und 52% höherer Cmax gegenüber COPD-Patienten mit normaler Nierenfunktion). Dies wurde auch nach Inhalation von Trockenpulver bestätigt.
• -Siehe «Dosierung/Anwendung».
• +Siehe «Dosierung/Anwendung»
• -Schädigungen hinsichtlich Schwangerschaft, embryonaler/fetaler Entwicklung, Geburt oder postnataler Entwicklung wurden nur mit maternal toxischen Dosen nachgewiesen. Tiotropium zeigte bei Ratten oder Kaninchen keine teratogenen Wirkungen. In einer umfassenden Fortpflanzung- und Fruchtbarkeit-Studie mit Tiotropium bei Ratten, wurden bei keiner der untersuchten Dosierung Hinweise auf negative Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit oder das Paarungsverhalten der beiden behandelten Eltern oder ihren Nachkommen beobachtet. Untersuchungen zu Genotoxizität und kanzerogenem Potenzial zeigten keine besonderen Gefahren für den Menschen.
• +Schädigungen hinsichtlich Schwangerschaft, embryonaler/fetaler Entwicklung, Geburt oder postnataler Entwicklung wurden nur mit maternal toxischen Dosen nachgewiesen. Tiotropium zeigte bei Ratten oder Kaninchen keine teratogenen Wirkungen. In einer umfassenden Fortpflanzungs- und Fruchtbarkeits-Studie mit Tiotropium bei Ratten, wurden bei keiner der untersuchten Dosierungen Hinweise auf negative Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit oder das Paarungsverhalten der beiden behandelten Eltern oder ihren Nachkommen beobachtet. Untersuchungen zu Genotoxizität und kanzerogenem Potenzial zeigten keine besonderen Gefahren für den Menschen.
• -Nicht über 25 °C lagern.
• +Nicht über 25°C lagern.
• -Siehe Gebrauchsanweisung des HandiHalers.
• +Siehe Gebrauchsanweisung des HandiHalers
• -Oktober 2014.
• +November 2020