• +Nicht-melanozytäre Malignome der Haut
• +In zwei epidemiologischen Studien auf Basis des dänischen nationalen Krebsregisters wurde ein erhöhtes Risiko für nicht-melanozytäre Malignome der Haut (NMSC) in Form von Basalzell- und Plattenepithelkarzinomen (BCC und SCC) unter zunehmender kumulativer Hydrochlorothiazid (HCTZ)-Exposition beobachtet. Die photosensibilisierende Wirkung von HCTZ könnte als potenzieller Mechanismus an der NMSC-Entwicklung beteiligt sein.
• +Patienten, die HCTZ anwenden, sind über das NMSC-Risiko aufzuklären und anzuweisen, ihre Haut regelmässig auf neue Läsionen zu kontrollieren und jegliche verdächtige Hautveränderungen umgehend zu melden. Den Patienten sind Präventivmassnahmen wie eine begrenzte Sonnenlicht-/UV-Exposition und ein angemessener Sonnenschutz bei Exposition zu empfehlen, um das Hautkrebsrisiko zu minimieren. Verdächtige Hautveränderungen sind umgehend zu untersuchen, gegebenenfalls mittels histologischer Analyse von Biopsien. Bei Patienten mit NMSC in der Vorgeschichte ist die Anwendung von HCTZ möglicherweise zu überdenken (siehe auch Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -In einer Studie führte die gleichzeitige Gabe von Telmisartan und Ramipril zu einem Anstieg um bis zum 2,5fachen in der AUC0-24 und der Cmaxvon Ramipril und Ramiprilat. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtung ist nicht bekannt, aber diese Kombination ist aus Sicherheitsgründen nur mit Vorsicht anzuwenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In einer Studie führte die gleichzeitige Gabe von Telmisartan und Ramipril zu einem Anstieg um bis zum 2,5fachen in der AUC0-24 und der Cmax von Ramipril und Ramiprilat. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtung ist nicht bekannt, aber diese Kombination ist aus Sicherheitsgründen nur mit Vorsicht anzuwenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Eine regelmässige Überwachung des Serumkaliums und EKG‘s wird empfohlen, wenn MicardisPlus zusammen mit Arzneimitteln angewandt wird, die durch Störungen des Serumkaliums beeinflusst werden (z.B. Digitalisglykoside, Antiarrhythmika) und den nachfolgend aufgeführten Arzneimitteln, die Torsades de Pointes auslösen können (einschliesslich einiger Antiarrhythmika), wobei Hypokaliämie ein prädisponierender Faktor ist.
• +Eine regelmässige Überwachung des Serumkaliums und EKG's wird empfohlen, wenn MicardisPlus zusammen mit Arzneimitteln angewandt wird, die durch Störungen des Serumkaliums beeinflusst werden (z.B. Digitalisglykoside, Antiarrhythmika) und den nachfolgend aufgeführten Arzneimitteln, die Torsades de Pointes auslösen können (einschliesslich einiger Antiarrhythmika), wobei Hypokaliämie ein prädisponierender Faktor ist.
• -Hydrochlorothiazid kann zudem - wie auch andere Diuretika - die plazentare Durchblutung vermindern. Da diese Arzneimittel eine Präeklampsie oder EPH-Gestose (engl. Edema, Proteinuria,
• -Hypertension) nicht verhindern und ihren Verlauf nicht beeinflussen, dürfen sie nicht eingesetzt werden, um eine Hypertonie bei Schwangeren zu behandeln.
• +Hydrochlorothiazid kann zudem - wie auch andere Diuretika - die plazentare Durchblutung vermindern. Da diese Arzneimittel eine Präeklampsie oder EPH-Gestose (engl. Edema, Proteinuria, Hypertension) nicht verhindern und ihren Verlauf nicht beeinflussen, dürfen sie nicht eingesetzt werden, um eine Hypertonie bei Schwangeren zu behandeln.
• -Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen war nicht dosisbezogen und korrelierte nicht mit Geschlecht, Alter oder Rasse der Patienten. Die Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse unter MicardisPlus 80/12,5 mg war vergleichbar mit der unter Telmisartan-Monotherapie in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit insgesamt 1471 Patienten, von denen 835 Patienten Telmisartan plus Hydrochlorothiazid und 636 Patienten Telmisartan-Monotherapie erhalten hatten. Die Häufigkeit und Art der unerwünschten Ereignisse waren unter MicardisPlus 80/25 mg vergleichbar mit MicardisPlus 80/12,5 mg.
• -In der nachfolgenden Liste werden die unerwünschten Wirkungen, die in allen klinischen Studien und häufiger (p ≤0,05) unter Telmisartan plus Hydrochlorothiazid als unter Placebo auftraten, zusammengefasst.
• +Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen war nicht dosisbezogen und korrelierte nicht mit Geschlecht, Alter oder Rasse der Patienten. Die Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse unter MicardisPlus 80/12,5 mg war vergleichbar mit der unter Telmisartan-Monotherapie in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit insgesamt 1471 Patienten, von denen 835 Patienten Telmisartan plus Hydrochlorothiazid und 636 Patienten Telmisartan-Monotherapie erhalten hatten.
• +Die Häufigkeit und Art der unerwünschten Ereignisse waren unter MicardisPlus 80/25 mg vergleichbar mit MicardisPlus 80/12.5 mg.
• +In der nachfolgenden Liste werden die unerwünschten Wirkungen, die in allen klinischen Studien und häufiger (p ≤0.05) unter Telmisartan plus Hydrochlorothiazid als unter Placebo auftraten, zusammengefasst.
• -Infektionen
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Psychiatrische Störungen
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Störungen des Nervensystems
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Augenleiden
• +Augenerkrankungen
• -Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Funktionsstörungen des Herzens und der Gefässe
• -Gelegentlich: Tachykardie, Arrhythmie, Hypotonie (einschliesslich orthostatischer Hypotonie).
• -Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen
• +Herzerkrankungen
• +Gelegentlich: Tachykardie, Arrhythmie.
• +Gefässerkrankungen
• +Gelegentlich: Hypotonie (einschliesslich orthostatischer Hypotonie).
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Funktionsstörungen der Leber und Galle
• -Selten: abnorme Leberfunktion/Einschränkung der Leberfunktion
• -Funktionsstörungen der Haut und Hautanhangsgebilde
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Selten: abnorme Leberfunktion/Einschränkung der Leberfunktion.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Funktionsstörungen des Bewegungsapparates
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Störungen des Reproduktionssystems und der Brust
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Allgemeine Störungen
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Infektionen
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Störungen des Immunsystems
• -Selten: Überempfindlichkeit, anaphylaktische Reaktion.
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Selten: Überempfindlichkeit, Anaphylaktische Reaktion.
• -Funktionsstörungen des Herzens und der Gefässe
• +Herzerkrankungen
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Funktionsstörungen der Haut und Hautanhangsgebilde
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Funktionsstörungen des Bewegungsapparates
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Allgemeine Störungen
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• +Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• +Häufigkeit nicht bekannt: Nicht-melanozytäre Malignome der Haut [NMSC] (Basalzellkarzinom [BCC] und Plattenepithelkarzinom [SCC]).
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Störungen des Immunsystems
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Störungen des Nervensystems
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Augen
• +Augenerkrankungen
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Funktionsstörungen der Leber
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• -Funktionsstörungen der Haut und Hautanhangsgebilde
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• +Nicht-melanozytäre Malignome der Haut (BCC und SCC)
• +Basierend auf den verfügbaren Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein von der kumulativen Dosis abhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid (HCTZ)-Exposition und NMSC-Entwicklung beobachtet (siehe auch Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -In 2 Studien (gleiche Prüfanlage) wurde die Zusatzwirkung von 12,5 mg Hydrochlorothiazid bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie untersucht, die nicht genügend auf die 4-wöchige Monotherapie mit Telmisartan einmal täglich 40 mg (Studie A) oder 8-wöchige Titration von 40 auf 80 mg einmal täglich (Studie B) angesprochen hatten (diastolischer Blutdruck 24 Stunden nach letzter Dosis ≥90 mmHg = Basalwert). Diese Non-Responder wurden randomisiert und doppelblind mit gleicher Telmisartan Dosis von 40 resp. 80 mg wie initial oder zusätzlich mit Hydrochlorothiazid über 8 Wochen weiter behandelt. Die Blutdruckmessungen erfolgten immer sitzend 24 Stunden nach letzter Einnahme und die Gruppenvergleiche mittels Mittelwerten der ITT Populationen. Definition: «diastolischer Response» <90 mmHg, «normalisierter Blutdruck» <140 und <90 mmHg. Studie A: Telmisartan 40 mg (N= 162) resp. Telmisartan 40 mg und 12,5 mg Hydrochlorothiazid (N= 159). Bei diesen Non-Respondern bewirkte die Kombination im Vergleich zur verlängerten Monotherapie eine zusätzliche Senkung des systolischen bzw. diastolischen Blutdrucks von 7,4 bzw. 3,5 mmHg und einen weiteren Therapieresponse von 24,7% resp. 28,1% (diastolischer Response resp. Normalisierung). Studie B: Telmisartan 80 mg (N= 245) resp. Telmisartan 80 mg und 12,5 mg Hydrochlorothiazid (N= 246). Bei diesen Non-Respondern bewirkte die Kombination im Vergleich zur verlängerten Monotherapie eine zusätzliche Senkung des systolischen bzw. diastolischen Blutdrucks von 5,7 bzw. 3,1 mmHg und einen weiteren Therapieresponse von 16,9% resp. 15,1% (diastolischer Response resp. Normalisierung).
• +In 2 Studien (gleiche Prüfanlage) wurde die Zusatzwirkung von 12,5 mg Hydrochlorothiazid bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie untersucht, die nicht genügend auf die 4-wöchige Monotherapie mit Telmisartan einmal täglich 40 mg (Studie A) oder 8-wöchige Titration von 40 auf 80 mg einmal täglich (Studie B) angesprochen hatten (diastolischer Blutdruck 24 Stunden nach letzter Dosis ≥90 mmHg = Basalwert). Diese Non-Responder wurden randomisiert und doppelblind mit gleicher Telmisartan Dosis von 40 resp. 80 mg wie initial oder zusätzlich mit Hydrochlorothiazid über 8 Wochen weiter behandelt. Die Blutdruckmessungen erfolgten immer sitzend 24 Stunden nach letzter Einnahme und die Gruppenvergleiche mittels Mittelwerten der ITT Populationen. Definition: «diastolischer Response» <90 mmHg, «normalisierter Blutdruck» <140 und <90 mmHg. Studie A: Telmisartan 40 mg (N=162) resp. Telmisartan 40 mg und 12,5 mg Hydrochlorothiazid (N=159). Bei diesen Non-Respondern bewirkte die Kombination im Vergleich zur verlängerten Monotherapie eine zusätzliche Senkung des systolischen bzw. diastolischen Blutdrucks von 7,4 bzw. 3,5 mmHg und einen weiteren Therapieresponse von 24,7% resp. 28,1% (diastolischer Response resp. Normalisierung). Studie B: Telmisartan 80 mg (N=245) resp. Telmisartan 80 mg und 12,5 mg Hydrochlorothiazid (N=246). Bei diesen Non-Respondern bewirkte die Kombination im Vergleich zur verlängerten Monotherapie eine zusätzliche Senkung des systolischen bzw. diastolischen Blutdrucks von 5,7 bzw. 3,1 mmHg und einen weiteren Therapieresponse von 16,9% resp. 15,1% (diastolischer Response resp. Normalisierung).
• +Nicht-melanozytäre Malignome der Haut (NMSC):
• +Basierend auf den verfügbaren Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein von der kumulativen Dosis abhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid (HCTZ)-Exposition und NMSC Entwicklung beobachtet.
• +Eine Studie schloss eine Population aus 71'553 BCC-Fällen und 8'629 SCC-Fällen sowie 1'430'883 bzw. 172'462 entsprechenden Kontrollen ein. Eine starke HCTZ-Exposition (kumulative Dosis ≥50'000 mg) war mit einer bereinigten Odds Ratio (OR) von 1,29 (95%-KI: 1,23-1,35) für BCC und bzw. 3,98 (95%-KI: 3,68-4,31) für SCC assoziiert. Eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung wurde sowohl für BCC als auch für SCC beobachtet.
• +Eine weitere Studie ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen HCTZ-Exposition und Lippenkarzinom (SCC): 633 Fälle von Lippenkarzinomen wurden mit 63'067 entsprechenden Kontrollen mittels der «Risk Set Sampling»-Strategie verglichen. Eine kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung wurde mit einem Anstieg der bereinigten OR von 2, 1 (95-%-KI: 1,7-2,6) auf 3,9 (95-%KI: 3,0-4,9) bei hoher kumulativer Dosis (≥25'000 mg) und auf 7,7 (95-%-KI: 5,7-10,5) bei der höchsten kumulativen Dosis gezeigt (≥100'000 mg). (Siehe auch Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +
• -Telmisartan: Telmisartan wird stark an Plasmaproteine, vor allem an Albumin und an saures Alpha-1-Glykoprotein, gebunden (> 99,5%). Das Verteilungsvolumen von Telmisartan im Steady-State beträgt etwa 500 Liter.
• +Telmisartan: Telmisartan wird stark an Plasmaproteine, vor allem an Albumin und an saures Alpha-1-Glykoprotein, gebunden (>99,5%). Das Verteilungsvolumen von Telmisartan im Steady-State beträgt etwa 500 Liter.
• -MicardisPlus 80/12,5 mg: 28 und 98 Tabletten
• +MicardisPlus 80/12,5 mg: 28 und 98 Tabletten (B)
• -Februar 2017.
• +November 2018.