• -Copegus wird in Kombination mit Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a eingenommen. Die genaue Dosierung und die Therapiedauer vom Copegus sind vom verwendeten Interferonprodukt abhängig.
• +Copegus wird in Kombination mit Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a eingenommen. Die genaue Dosierung und die Therapiedauer von Copegus sind vom verwendeten Interferonprodukt abhängig.
• -Mit HCV-Genotyp 1 infizierte Patienten, die in Woche 4 nachweisbare HCV-RNA haben, sollten ungeachtet der Viruslast vor der Behandlung eine Therapie mit einer Dauer von 48 Wochen erhalten. Eine Behandlung von 24 Wochen Dauer kann für Patienten in Betracht gezogen werden, die eine Infektion aufweisen mit Genotyp 1 mit niedriger Ausgangsviruslast (LVL) (≤800'000 IU/ml) infiziert sind, oder mit Genotyp 4, die in Woche 4 HCV-RNA negativ werden und bis Woche 24 HCV-RNA negativ bleiben. Eine Gesamtbehandlungsdauer von 24 Wochen kann jedoch mit einem höheren Rückfallrisiko verbunden sein als eine Behandlungsdauer von 48 Wochen. Bei diesen Patienten sollten bei Entscheidungen über die Behandlungsdauer die Tolerabilität gegenüber Kombinationstherapie sowie zusätzliche Prognosefaktoren wie das Ausmass an Fibrose berücksichtigt werden. Eine Verkürzung der Behandlungsdauer bei Patienten mit Genotyp 1 und hoher Viruslast (HVL) (>800'000 IU/ml) zu Beginn, die in Woche 4 HCV-RNA negativ werden und bis Woche 24 HCV-RNA negativ bleiben, sollte sogar noch vorsichtiger erwogen werden, da die begrenzt vorliegenden Daten darauf hinweisen, dass sich dies negativ auf das anhaltende virologische Ansprechen (Sustained virologic response, SVR) auswirken kann (siehe Tabelle 1 und «Klinische Wirksamkeit»).
• -Patienten mit Infektion durch den HCV-Genotyp 2 oder 3, bei denen sich nach 4 Wochen noch HCV-RNA nachweisen lässt, sind unabhängig von ihrer Viruslast vor der Behandlung während 24 Wochen zu behandeln. Eine 16-wöchige Behandlung kommt bei ausgewählten Patienten mit Infektion durch Genotyp 2 oder 3 in Betracht, die initial eine niedrige Viruslast haben und nach 4-wöchiger Behandlung HCV-negativ sind. Insgesamt ist möglicherweise die Rezidivquote bei 16-wöchiger Behandlung höher als bei Behandlung während 24 Wochen (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Bei diesen Patienten sind die Verträglichkeit der kombinierten Therapie und zusätzliche klinische oder prognostische Faktoren wie der Schweregrad der Leberfibrose zu berücksichtigen, wenn eine Abweichung von der Standarddauer der Behandlung erwägt wird. Erhöhte Vorsicht in Bezug auf eine verkürzte Behandlungsdauer ist bei Patienten mit Infektion durch Genotyp 2 oder 3 und initial hoher Viruslast geboten, die innerhalb 4 Wochen HCV-negativ werden, da dies erhebliche nachteilige Auswirkungen auf das anhaltende virologische Ansprechen haben kann (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Mit HCV-Genotyp 1 infizierte Patienten, die in Woche 4 nachweisbare HCV-RNA haben, sollten ungeachtet der Viruslast vor der Behandlung eine Therapie mit einer Dauer von 48 Wochen erhalten. Eine Behandlung von 24 Wochen Dauer kann für Patienten in Betracht gezogen werden, die eine Infektion aufweisen mit Genotyp 1 mit niedriger Ausgangsviruslast (LVL) (≤800'000 IU/ml) infiziert sind, oder mit Genotyp 4, die in Woche 4 HCV-RNA negativ werden und bis Woche 24 HCV-RNA negativ bleiben. Eine Gesamtbehandlungsdauer von 24 Wochen kann jedoch mit einem höheren Rückfallrisiko verbunden sein als eine Behandlungsdauer von 48 Wochen. Bei diesen Patienten sollten bei Entscheidungen über die Behandlungsdauer die Verträglichkeit gegenüber Kombinationstherapie sowie zusätzliche Prognosefaktoren wie das Ausmass an Fibrose berücksichtigt werden. Eine Verkürzung der Behandlungsdauer bei Patienten mit Genotyp 1 und hoher Viruslast (HVL) (>800'000 IU/ml) zu Beginn, die in Woche 4 HCV-RNA negativ werden und bis Woche 24 HCV-RNA negativ bleiben, sollte sogar noch vorsichtiger erwogen werden, da die begrenzt vorliegenden Daten darauf hinweisen, dass sich dies negativ auf das anhaltende virologische Ansprechen (Sustained virologic response, SVR) auswirken kann (siehe Tabelle 1 und «Klinische Wirksamkeit»).
• +Patienten mit Infektion durch den HCV-Genotyp 2 oder 3, bei denen sich nach 4 Wochen noch HCV-RNA nachweisen lässt, sind unabhängig von ihrer Viruslast vor der Behandlung während 24 Wochen zu behandeln. Eine 16-wöchige Behandlung kommt bei ausgewählten Patienten mit Infektion durch Genotyp 2 oder 3 in Betracht, die initial eine niedrige Viruslast haben und nach 4-wöchiger Behandlung HCV-negativ sind. Insgesamt ist möglicherweise die Rezidivquote bei 16-wöchiger Behandlung höher als bei Behandlung während 24 Wochen (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Bei diesen Patienten sind die Verträglichkeit der kombinierten Therapie und zusätzliche klinische oder prognostische Faktoren wie der Schweregrad der Leberfibrose zu berücksichtigen, wenn eine Abweichung von der Standarddauer der Behandlung erwogen wird. Erhöhte Vorsicht in Bezug auf eine verkürzte Behandlungsdauer ist bei Patienten mit Infektion durch Genotyp 2 oder 3 und initial hoher Viruslast geboten, die innerhalb 4 Wochen HCV-negativ werden, da dies erhebliche nachteilige Auswirkungen auf das anhaltende virologische Ansprechen haben kann (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
• +------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
• +------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
• +------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
• +Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 50 ml/min oder darunter, die Copegus erhalten, sollten aufmerksam überwacht werden. Die Dosis sollte angepasst werden, falls sich während der Therapie eine Niereninsuffizienz entwickelt.
• +
• -Dosierungsmodifikation bei Patienten unter chronischer Hämodialyse
• -An Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (TNI), die eine chronische Hämodialyse erhalten, kann Copegus in einer Dosierung von 200 mg täglich verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik», «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -In einer Studie bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (TNI), die chronisch hämodialysiert wurden und von denen die meisten hämatopoetische Wachstumsfaktoren erhielten, wurde Copegus in einer Dosis von 200 mg täglich verabreicht. In dieser Studie waren die Plasmaexpositionen mit Ribavirin bei Patienten mit TNI, denen eine Tagesdosis von 200 mg verabreicht wurde, um etwa 20% geringer als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, die die Standard-Tagesdosis von 1000/1200 mg Copegus erhielten.
• +Die Standarddosierungsregimes (nach dem Körpergewichtsgrenzwert von 75 kg berichtigt) für Ribavirin führen bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung zu wesentlich höheren Ribavirin-Plasmakonzentrationen als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und dadurch bedingt zu einer erhöhten Häufigkeit von Anämie und häufigen Dosissenkungen. Daher sollte die Tagesgesamtdosis von Copegus bei Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Infektion und einer Kreatinin-Clearance von 50 ml/min oder darunter entsprechend den Angaben in Tabelle 5 reduziert werden.
• +Diese Empfehlungen beruhen auf pharmakokinetischen Modellen und entsprechenden Simulationen. Mit Ausnahme der Dosis von 200 mg/Tag bei terminaler Niereninsuffizienz wurden diese empfohlenen Dosen nicht in klinischen Studien geprüft.
• +Tabelle 5. Dosisanpassungen bei Nierenfunktionsstörung
• +-----------------------------------------------------------------
• +-----------------------------------------------------------------
• +-----------------------------------------------------------------
• +-----------------------------------------------------------------
• +-----------------------------------------------------------------
• +Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sollte die Copegus-Dosis nicht weiter geändert werden. Bei Auftreten gravierender unerwünschter Reaktionen oder auffälliger Laborwerte sollte die Anwendung von Copegus gegebenenfalls unterbrochen werden, bis die unerwünschten Reaktionen behoben sind bzw. vom Schweregrad her nachlassen. Sollte nach Wiederaufnahme der Behandlung mit Copegus die Unverträglichkeit erneut auftreten oder sich verstärken, ist die Therapie abzubrechen. Es liegen derzeit keine Sicherheits- oder Wirksamkeitsdaten über die Anwendung von Copegus bei pädiatrischen Patienten mit Nierenfunktionsstörung vor.
• -Bei Patienten mit Serumkreatinin-Konzentrationen >2 mg/dl oder mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min werden unter dem empfohlenen Dosierungsregime erhebliche Anstiege der Ribavirin-Plasmakonzentrationen beobachtet. Trotz einer Dosisreduktion auf 600 mg bzw. 400 mg Copegus täglich tolerierten Patienten mit mittelgradiger bzw. schwerer Nierenfunktionsstörung, die keine chronische Hämodialyse erhielten, diese Dosierungen nicht und hatten höhere Ribavirin-Plasmaexpositionen als Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance >80 ml/min), die die Standarddosis von Copegus (siehe «Pharmakokinetik», «Kinetik spezieller Patientengruppen») erhielten. Es liegen keine ausreichenden Daten zur Wirksamkeit bei diesen Patienten vor.
• -Da eine geeignete Dosis nicht ermittelt werden konnte, sollte bei Patienten mit mässiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <50 ml/min) keine Behandlung mit Copegus initiiert werden bzw. sollte eine Behandlung mit Copegus abgebrochen werden, wenn sich während der Behandlung eine mässige oder schwere Nierenfunktionsstörung entwickelt.
• -
• +Es liegen keine ausreichenden Daten zur Wirksamkeit bei diesen Patienten vor.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Copegus ist bei Patienten unter 18 Jahren nicht genügend evaluiert worden. Die Behandlung mit Copegus wird bei Kindern und jungen Erwachsenen unter einem Alter von 18 Jahren nicht empfohlen.Kontraindikationen
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Copegus ist bei Patienten unter 18 Jahren nicht evaluiert worden. Die Behandlung mit Copegus wird bei Kindern und jungen Erwachsenen unter einem Alter von 18 Jahren nicht empfohlen.Kontraindikationen
• -·Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz oder einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min (ausschliesslich Patienten unter Hämodialyse);
• -Copegus darf nicht angewendet werden bei schwangeren Frauen (siehe «Kontraindikationen»). Besondere Vorsicht ist angezeigt, um bei weiblichen Patienten eine Schwangerschaft zu vermeiden. Die Behandlung mit Copegus darf solange nicht begonnen werden, bis ein negativer Schwangerschaftstest vorliegt, der unmittelbar vor Beginn der Therapie durchgeführt wurde. Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter und ihre Partner müssen beide eine wirksame Kontrazeption während der Behandlung und während 6 Monaten nach Beendigung der Therapie anwenden; Schwangerschaftstests sind während dieser Zeit routinemässig monatlich durchzuführen (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»). Sollte während der Behandlung oder bis 6 Monate nach Beendigung der Therapie eine Schwangerschaft eintreten, ist die Patientin über das signifikante teratogene Risiko von Ribavirin auf den Foetus eingehend zu informieren.
• +Copegus darf nicht angewendet werden bei schwangeren Frauen (siehe «Kontraindikationen»). Besondere Vorsicht ist angezeigt, um bei weiblichen Patienten eine Schwangerschaft zu vermeiden. Die Behandlung mit Copegus darf solange nicht begonnen werden, bis ein negativer Schwangerschaftstest vorliegt, der unmittelbar vor Beginn der Therapie durchgeführt wurde. Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter und ihre Partner müssen beide eine wirksame Kontrazeption während der Behandlung und während 6 Monaten nach Beendigung der Therapie anwenden; Schwangerschaftstests sind während dieser Zeit routinemässig monatlich durchzuführen (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»). Sollte während der Behandlung oder bis 6 Monate nach Beendigung der Therapie eine Schwangerschaft eintreten, ist die Patientin über das signifikante teratogene Risiko von Ribavirin auf den Foetus eingehend zu informieren.
• -Die Pharmakokinetik von Ribavirin ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen auf Grund der Verminderung der apparenten Clearance verändert (siehe «Pharmakokinetik»). Es wird deshalb empfohlen, vor Beginn der Therapie mit Copegus die Nierenfunktion aller Patienten zu prüfen, vorzugsweise mittels Bestimmung der Kreatinin-Clearance.
• +Die Pharmakokinetik von Ribavirin ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen auf Grund der Verminderung der apparenten Clearance verändert (siehe «Pharmakokinetik»). Es wird deshalb empfohlen, vor Beginn der Therapie mit Copegus die Nierenfunktion aller Patienten zu prüfen, vorzugsweise mittels Bestimmung der Kreatinin-Clearance. Ausgehend von pharmakokinetischen Modellen und entsprechenden Simulationen werden bei Patienten mit gravierender Nierenfunktionsstörung Dosisanpassungen empfohlen (s. «Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• -Patienten unter chronischer Hämodialyse, die Copegus erhalten, sollten aufmerksam überwacht werden.
• -Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (TNI), die eine chronische Hämodialyse erhielten und denen eine Tagesdosis von 200 mg verabreicht wurde, war die Plasmaexposition mit Ribavirin um etwa 20% geringer als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, die die Standard-Tagesdosis von 1000/1200 mg Copegus erhielten (siehe «Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen» und «Pharmakokinetik», «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Bei Patienten mit Serumkreatinin-Konzentrationen >2 mg/dl oder mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min werden mit dem empfohlenen Dosierungsregime erhebliche Anstiege der Ribavirin-Plasmakonzentrationen beobachtet. Bei Patienten mit mittelgradiger Nierenfunktionsstörung, die 600 mg Copegus täglich erhalten, und bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, die 400 mg Copegus täglich erhalten, sind die Ribavirin-Plasmaexpositionen höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, die die Standarddosis von 1000/1200 mg Copegus täglich erhalten. Es liegen keine ausreichenden Daten zur Wirksamkeit bei diesen Patienten vor. Deshalb sollte bei Patienten mit mittelgradiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <50 ml/min), die keine chronische Hämodialyse erhalten, keine Therapie mit Copegus initiiert werden.
• -Bei Patienten, die unter einem Standard-Therapieregime mit Copegus in Kombination mit Pegasys eine Nierenfunktionsstörung entwickeln (und keine Hämodialyse erhalten), sollte die Therapie nicht fortgeführt werden.
• +Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 50 ml/min oder darunter, die Copegus erhalten, sollten aufmerksam überwacht werden. Die Dosis sollte angepasst werden, falls sich während der Therapie eine Niereninsuffizienz entwickelt.
• +In einer Studie bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (TNI), die eine chronische Hämodialyse erhielten und von denen die meisten hämatopoetische Wachstumsfaktoren erhielten, wurde Copegus in einer Dosis von 200 mg täglich verabreicht. In dieser Studie waren die Plasmaexpositionen mit Ribavirin bei Patienten mit TNI, denen eine Tagesdosis von 200 mg verabreicht wurde, um etwa 20% geringer als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, die die Standard-Tagesdosis von 1000/1200 mg Copegus erhielten (siehe «Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen» und «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• +Bei Patienten mit Serumkreatinin-Konzentrationen >2 mg/dl oder mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min werden mit dem empfohlenen Dosierungsregime erhebliche Anstiege der Ribavirin-Plasmakonzentrationen beobachtet. Trotz einer Dosisreduktion auf 600 mg bzw. 400 mg Copegus täglich tolerierten Patienten mit mittelgradiger bzw. schwerer Nierenfunktionsstörung, die keine chronische Hämodialyse erhielten, diese Dosierung nicht und hatten höhere Ribavirin-Plasmaexpositionen als Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance >80 ml/min), die die Standarddosis von 1000/1200 mg Copegus täglich erhielten. Es liegen keine ausreichenden Daten zur Wirksamkeit bei diesen Patienten vor.
• -Das Sicherheitsprofil von Copegus in Kombination mit Peginterferon alfa-2a bei HCV-infizierten Patienten mit normalen ALT-Spiegeln stimmte mit dem zuvor ermittelten Profil bei HCV-infizierten Patienten mit erhöhten ALT-Werten überein. Analog dazu wurde die 24-wöchige Kombinationstherapie besser vertragen als die 48-wöchige (siehe Tabelle 7, Spalte HCV/n-ALT).
• +Das Sicherheitsprofil von Copegus in Kombination mit Peginterferon alfa-2a bei HCV-infizierten Patienten mit normalen ALT-Spiegeln stimmte mit dem zuvor ermittelten Profil bei HCV-infizierten Patienten mit erhöhten ALT-Werten überein. Analog dazu wurde die 24-wöchige Kombinationstherapie besser vertragen als die 48-wöchige (siehe Tabelle 8, Spalte HCV/n-ALT).
• -In Tabelle 5 sind die unerwünschten Wirkungen aus der Vergleichsstudie (N= 49 Roferon + Ribavirin, N= 50 Roferon + Placebo) aufgelistet, die bei ≥4% Patienten, die mit Ribavirin und Interferon alfa-2a auftraten.
• -Tabelle 5. Unerwünschte Ereignisse (Inzidenz in beiden Behandlungsgruppen ≥4%)
• +In Tabelle 6 sind die unerwünschten Wirkungen aus der Vergleichsstudie (N= 49 Roferon + Ribavirin, N= 50 Roferon + Placebo) aufgelistet, die bei ≥4% Patienten, die mit Ribavirin und Interferon alfa-2a auftraten.
• +Tabelle 6. Unerwünschte Ereignisse (Inzidenz in beiden Behandlungsgruppen ≥4%)
• -Tabelle 7 zeigt die häufigsten unerwünschten Wirkungen der Kombinationstherapie von Copegus mit Peginterferon alfa-2a, die bei ≥10% der Patienten auftraten.
• +Tabelle 8 zeigt die häufigsten unerwünschten Wirkungen der Kombinationstherapie von Copegus mit Peginterferon alfa-2a, die bei ≥10% der Patienten auftraten.
• -Tabelle 6. Zusammenfassung der Sicherheitsauswertungen verschiedener Therapieschemata bei einer Kombinationstherapie mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für HCV und HCV/HIV Patienten
• +Tabelle 7. Zusammenfassung der Sicherheitsauswertungen verschiedener Therapieschemata bei einer Kombinationstherapie mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für HCV und HCV/HIV Patienten
• -Die Daten in Tabelle 7 stammen aus drei verschiedenen klinischen Studien und können deshalb nicht direkt miteinander verglichen werden. In der Studie über die Kombinationstherapie mit Peginterferon alfa-2a und Copegus wurden, im Gegensatz zur Studie über die Kombinationstherapie mit Interferon alfa-2a und Copegus, grippeähnliche Symptome oder gastrointestinale Störungen als individuelle Ereignisse aufgeführt.
• -Tabelle 7. Unerwünschte Wirkungen (Inzidenz in allen Behandlungsgruppen ≥10%) für HCV und HCV/HIV Patienten
• +Die Daten in Tabelle 8 stammen aus drei verschiedenen klinischen Studien und können deshalb nicht direkt miteinander verglichen werden. In der Studie über die Kombinationstherapie mit Peginterferon alfa-2a und Copegus wurden, im Gegensatz zur Studie über die Kombinationstherapie mit Interferon alfa-2a und Copegus, grippeähnliche Symptome oder gastrointestinale Störungen als individuelle Ereignisse aufgeführt.
• +Tabelle 8. Unerwünschte Wirkungen (Inzidenz in allen Behandlungsgruppen ≥10%) für HCV und HCV/HIV Patienten
• -Tabelle 8. Anhaltendes virologisches Ansprechen in Studie NV 15801, [N=] entspricht behandelten Patienten
• +Tabelle 9. Anhaltendes virologisches Ansprechen in Studie NV 15801, [N=] entspricht behandelten Patienten
• -In dieser Studie war die Rate des anhaltenden virologischen Ansprechens der Kombinationstherapie von Copegus mit Peginterferon alfa-2a signifikant höher als diejenige von Ribavirin mit Interferon alfa-2b oder diejenige der Peginterferon-alfa-2a-Monotherapie (siehe Tabelle 8). Diese Resultate galten für Patienten mit einer Infektion sowohl des HCV-Genotyps 1 als auch des Genotyps 2/3. Die Rate des anhaltenden virologischen Ansprechens der Kombinationstherapie von Copegus mit Peginterferon alfa-2a bei Leberzirrhose-Patienten war 23/56 (43%).
• +In dieser Studie war die Rate des anhaltenden virologischen Ansprechens der Kombinationstherapie von Copegus mit Peginterferon alfa-2a signifikant höher als diejenige von Ribavirin mit Interferon alfa-2b oder diejenige der Peginterferon-alfa-2a-Monotherapie (siehe Tabelle 9). Diese Resultate galten für Patienten mit einer Infektion sowohl des HCV-Genotyps 1 als auch des Genotyps 2/3. Die Rate des anhaltenden virologischen Ansprechens der Kombinationstherapie von Copegus mit Peginterferon alfa-2a bei Leberzirrhose-Patienten war 23/56 (43%).
• -Die virologischen Ansprechsraten aus der Studie, in der die Patienten 48 Wochen lang der Kombinationstherapie von 1'000/1'200 mg Copegus mit Peginterferon alfa-2a unterzogen wurden, sind in Tabelle 9 zusammengefasst.
• -Tabelle 9. Anhaltendes virologisches Ansprechen in Studie NV 15942
• +Die virologischen Ansprechsraten aus der Studie, in der die Patienten 48 Wochen lang der Kombinationstherapie von 1'000/1'200 mg Copegus mit Peginterferon alfa-2a unterzogen wurden, sind in Tabelle 10 zusammengefasst.
• +Tabelle 10. Anhaltendes virologisches Ansprechen in Studie NV 15942
• -Die virologischen Ansprechsraten der mit Copegus und Peginterferon alfa-2a behandelten Patienten, gegliedert nach Genotyp und Virenlast, sind in Tabelle 10 zusammengefasst. Die Resultate der Studie NV15942 liefern die logische Erklärung für die Empfehlung, das Therapieschema nach dem Genotyp auszurichten (siehe Tabelle 1).
• +Die virologischen Ansprechsraten der mit Copegus und Peginterferon alfa-2a behandelten Patienten, gegliedert nach Genotyp und Virenlast, sind in Tabelle 11 zusammengefasst. Die Resultate der Studie NV15942 liefern die logische Erklärung für die Empfehlung, das Therapieschema nach dem Genotyp auszurichten (siehe Tabelle 1).
• -Tabelle 10. Anhaltendes virologisches Ansprechen, gegliedert nach Genotyp und Virenlast
• +Tabelle 11. Anhaltendes virologisches Ansprechen, gegliedert nach Genotyp und Virenlast
• -Die Möglichkeit einer Verkürzung der Behandlungsdauer auf 24 Wochen bei Patienten mit Genotyp 1 und 4 wurde basierend auf einem anhaltenden schnellen virologischen Ansprechen untersucht, die bei Patienten mit schnellem virologischem Ansprechen in Woche 4 in Studie NV15942 (siehe Tabelle 11) beobachtet worden war.
• -Tabelle 11. Anhaltendes virologisches Ansprechen von Patienten mit HCV-Infektion der Genotypen 1 oder 4 nach schnellem virologischem Ansprechen innerhalb von 4 Wochen auf die kombinierte Therapie mit Peginterferon alfa-2a und Copegus
• +Die Möglichkeit einer Verkürzung der Behandlungsdauer auf 24 Wochen bei Patienten mit Genotyp 1 und 4 wurde basierend auf einem anhaltenden schnellen virologischen Ansprechen untersucht, die bei Patienten mit schnellem virologischem Ansprechen in Woche 4 in Studie NV15942 (siehe Tabelle 12) beobachtet worden war.
• +Tabelle 12. Anhaltendes virologisches Ansprechen von Patienten mit HCV-Infektion der Genotypen 1 oder 4 nach schnellem virologischem Ansprechen innerhalb von 4 Wochen auf die kombinierte Therapie mit Peginterferon alfa-2a und Copegus
• -Die Möglichkeit einer Verkürzung der Behandlungsdauer auf 16 Wochen bei Infektion mit Genotyp 2 oder 3 wurde in der Studie NV17317 untersucht. Kriterium war das anhaltende virologische Ansprechen nach schnellem virologischem Ansprechen innerhalb von 4 Wochen (siehe Tabelle 12).
• -In der Studie NV17317 bei Infektion mit dem viralen Genotyp 2 oder 3 erhielten alle Patienten 180 µg Peginterferon alfa-2a subkutan einmal wöchentlich und 800 mg Copegus und wurden randomisiert einer 16- oder 24-wöchigen Behandlung zugeteilt. Insgesamt waren die Behandlungen während 16 Wochen und 24 Wochen nicht gleichwertig (siehe Tabelle 12), denn die 16-wöchige Behandlung führte zu einer geringeren anhaltenden virologischen Ansprechquote (65%) als diejenige während 24 Wochen (76%). Die retrospektive Analyse derjenigen Patienten, die zu Beginn eine niedrige Viruslast hatten und nach 4 Wochen HCV-RNA-negativ waren, ergab jedoch eine vergleichbare Quote von anhaltendem virologischem Ansprechen – 89% bzw. 94% – nach 16-wöchiger bzw. 24-wöchiger Behandlung (siehe Tabelle 12).
• -Tabelle 12. Anhaltendes virologisches Ansprechen von Patienten mit HCV-Infektion der Genotypen 2 oder 3 nach schnellem virologischem Ansprechen innerhalb von 4 Wochen auf die kombinierte Therapie mit Copegus und Peginterferon alfa-2a
• +Die Möglichkeit einer Verkürzung der Behandlungsdauer auf 16 Wochen bei Infektion mit Genotyp 2 oder 3 wurde in der Studie NV17317 untersucht. Kriterium war das anhaltende virologische Ansprechen nach schnellem virologischem Ansprechen innerhalb von 4 Wochen (siehe Tabelle 13).
• +In der Studie NV17317 bei Infektion mit dem viralen Genotyp 2 oder 3 erhielten alle Patienten 180 µg Peginterferon alfa-2a subkutan einmal wöchentlich und 800 mg Copegus und wurden randomisiert einer 16- oder 24-wöchigen Behandlung zugeteilt. Insgesamt waren die Behandlungen während 16 Wochen und 24 Wochen nicht gleichwertig (siehe Tabelle 13), denn die 16-wöchige Behandlung führte zu einer geringeren anhaltenden virologischen Ansprechquote (65%) als diejenige während 24 Wochen (76%). Die retrospektive Analyse derjenigen Patienten, die zu Beginn eine niedrige Viruslast hatten und nach 4 Wochen HCV-RNA-negativ waren, ergab jedoch eine vergleichbare Quote von anhaltendem virologischem Ansprechen – 89% bzw. 94% – nach 16-wöchiger bzw. 24-wöchiger Behandlung (siehe Tabelle 13).
• +Tabelle 13. Anhaltendes virologisches Ansprechen von Patienten mit HCV-Infektion der Genotypen 2 oder 3 nach schnellem virologischem Ansprechen innerhalb von 4 Wochen auf die kombinierte Therapie mit Copegus und Peginterferon alfa-2a
• -Man nimmt mit der 16-wöchigen Therapie eine erhöhte Rezidiv-Quote in Kauf, weshalb im Einzelfall, je nach klinischer Situation und unter Berücksichtigung relevanter Risikofaktoren, die Behandlungsdauer festgelegt werden sollte. Bei guter Verträglichkeit sollte die 24-Wochen-Therapie bevorzugt werden (siehe Tabelle 13).
• -Tabelle 13. Rückfall nach virologischem Ansprechen nach Ende der Behandlung von Patienten mit Genotyp 2 oder 3 mit einem raschen virologischen Ansprechen
• +Man nimmt mit der 16-wöchigen Therapie eine erhöhte Rezidiv-Quote in Kauf, weshalb im Einzelfall, je nach klinischer Situation und unter Berücksichtigung relevanter Risikofaktoren, die Behandlungsdauer festgelegt werden sollte. Bei guter Verträglichkeit sollte die 24-Wochen-Therapie bevorzugt werden (siehe Tabelle 14).
• +Tabelle 14. Rückfall nach virologischem Ansprechen nach Ende der Behandlung von Patienten mit Genotyp 2 oder 3 mit einem raschen virologischen Ansprechen
• -Multiple Regressionsanalysen und gepoolte Gruppenanalysen zur Beurteilung des Einflusses der Behandlungsdauer und der Anwendung von Induktionsdosen haben eindeutig die 72wöchige Behandlungsdauer als den Hauptantrieb zum Erreichen einer anhaltenden virologischen Antwort identifiziert. Die Unterschiede der anhaltenden virologischen Antwort (Sustained virological Response, SVR) in Abhängigkeit von Behandlungsdauer, demographischen Daten und bestem Ansprechen auf vorherige Behandlung sind in Tabelle 14 dargestellt.
• -Tabelle 14. Virologische Antwort (Virological Response, VR) und anhaltende virologische Antwort (Sustained virological Response, SVR) in Woche 12 von Patienten mit einer virologischen Antwort in Woche 12 nach Behandlung mit einer Copegus- Peginterferon alfa-2a -Kombinationstherapie in Non-Respondern gegenüber Peginterferon alfa-2b plus Ribavirin
• +Multiple Regressionsanalysen und gepoolte Gruppenanalysen zur Beurteilung des Einflusses der Behandlungsdauer und der Anwendung von Induktionsdosen haben eindeutig die 72wöchige Behandlungsdauer als den Hauptantrieb zum Erreichen einer anhaltenden virologischen Antwort identifiziert. Die Unterschiede der anhaltenden virologischen Antwort (Sustained virological Response, SVR) in Abhängigkeit von Behandlungsdauer, demographischen Daten und bestem Ansprechen auf vorherige Behandlung sind in Tabelle 15 dargestellt.
• +Tabelle 15. Virologische Antwort (Virological Response, VR) und anhaltende virologische Antwort (Sustained virological Response, SVR) in Woche 12 von Patienten mit einer virologischen Antwort in Woche 12 nach Behandlung mit einer Copegus- Peginterferon alfa-2a -Kombinationstherapie in Non-Respondern gegenüber Peginterferon alfa-2b plus Ribavirin
• -In der HALT-C-Studie erhielten Patienten mit chronischer Hepatitis C und fortgeschrittener Fibrose oder Zirrhose, die auf eine frühere Behandlung mit Interferon alfa oder pegyliertem Interferon alfa als Monotherapie oder in Kombination mit Ribavirin nicht angesprochen hatten, Peginterferon alfa-2a 180 µg/Woche und Copegus 1000/1200 mg täglich. Patienten mit nach 20-wöchiger Behandlung nicht mehr nachweisbarer HCV-RNA blieben während insgesamt 48 Wochen unter einer Kombinationstherapie mit Peginterferon alfa-2a plus Copegus und wurden dann während 24 Wochen nach dem Ende der Behandlung nachbeobachtet. Das anhaltende virologische Ansprechen war vom vorhergehenden Behandlungsschema abhängig. Am schlechtesten war das Behandlungsresultat bei Patienten, die auf pegyliertes Interferon in Kombination mit Ribavirin nicht angesprochen hatten. Sie waren die am schwierigsten zu behandelnde Subpopulation unter den Non-Respondern, und ihr Resultat war mit der Rate des anhaltenden virologischen Ansprechens vergleichbar, die in den 48-Wochen-Behandlungsarmen der Studie MV17150 beobachtet wurde. Trotz einer höheren Rate anhaltenden virologischen Ansprechens bei Non-Respondern auf Monotherapie mit Interferon oder pegyliertem Interferon liegt die Wirksamkeit bei diesen weniger schwierig zu behandelnden Non-Respondern wesentlich unter derjenigen, die man bei bisher unbehandelten Patienten erreichen kann (siehe Tabelle 15).
• -Tabelle 15. Anhaltendes virologisches Ansprechen in Abhängigkeit von Behandlungsdauer und Non-Responder-Population
• +In der HALT-C-Studie erhielten Patienten mit chronischer Hepatitis C und fortgeschrittener Fibrose oder Zirrhose, die auf eine frühere Behandlung mit Interferon alfa oder pegyliertem Interferon alfa als Monotherapie oder in Kombination mit Ribavirin nicht angesprochen hatten, Peginterferon alfa-2a 180 µg/Woche und Copegus 1000/1200 mg täglich. Patienten mit nach 20-wöchiger Behandlung nicht mehr nachweisbarer HCV-RNA blieben während insgesamt 48 Wochen unter einer Kombinationstherapie mit Peginterferon alfa-2a plus Copegus und wurden dann während 24 Wochen nach dem Ende der Behandlung nachbeobachtet. Das anhaltende virologische Ansprechen war vom vorhergehenden Behandlungsschema abhängig. Am schlechtesten war das Behandlungsresultat bei Patienten, die auf pegyliertes Interferon in Kombination mit Ribavirin nicht angesprochen hatten. Sie waren die am schwierigsten zu behandelnde Subpopulation unter den Non-Respondern, und ihr Resultat war mit der Rate des anhaltenden virologischen Ansprechens vergleichbar, die in den 48-Wochen-Behandlungsarmen der Studie MV17150 beobachtet wurde. Trotz einer höheren Rate anhaltenden virologischen Ansprechens bei Non-Respondern auf Monotherapie mit Interferon oder pegyliertem Interferon liegt die Wirksamkeit bei diesen weniger schwierig zu behandelnden Non-Respondern wesentlich unter derjenigen, die man bei bisher unbehandelten Patienten erreichen kann (siehe Tabelle 16).
• +Tabelle 16. Anhaltendes virologisches Ansprechen in Abhängigkeit von Behandlungsdauer und Non-Responder-Population
• -HCV-infizierte Patienten mit normalen ALT-Spiegeln (siehe Tabelle 16)
• +HCV-infizierte Patienten mit normalen ALT-Spiegeln (siehe Tabelle 17)
• -Tabelle 16. Anhaltendes virologisches Ansprechen bezogen auf Genotyp
• +Tabelle 17. Anhaltendes virologisches Ansprechen bezogen auf Genotyp
• -Die apparente Clearance von Ribavirin ist bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≤50 ml/min, einschliesslich Patienten mit TNI unter chronischer Hämodialyse, verringert und beträgt etwa 30% des Wertes bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Patienten mit mässiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance ≤50 ml/min), die nicht chronisch hämodialysiert wurden, vertrugen Tagesdosen von 600 mg bzw. 400 mg Copegus nicht. Trotz der niedrigeren Dosierung von Copegus war bei diesen Patienten die Plasmaexposition mit Ribavirin (AUC) höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance >80 ml/min), die die Standarddosis von Copegus 1000/1200 mg erhielten. Patienten mit TNI unter chronischer Hämodialyse von denen die meisten hämatopoetische Wachstumsfaktoren erhielten, vertrugen Tagesdosen von 200 mg Copegus und wiesen eine mittlere Exposition mit Ribavirin (AUC) von etwa 80% des Wertes bei Patienten mit normaler Nierenfunktion auf (siehe «Dosierung/Anwendung», «Spezielle Dosierungsanweisungen»). Ribavirin wird durch Hämodialyse mit einer Extraktionsrate von etwa 50% aus dem Plasma entfernt.
• +Die apparente Clearance von Ribavirin ist bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≤50 ml/min, einschliesslich Patienten mit TNI unter chronischer Hämodialyse, verringert und beträgt etwa 30% des Wertes bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance >80 ml/min). Patienten mit mässiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance ≤50 ml/min), die nicht chronisch hämodialysiert wurden, vertrugen Tagesdosen von 600 mg bzw. 400 mg Copegus schlecht, sodass häufige Dosissenkungen erforderlich waren. Trotz der niedrigeren Dosierung von Copegus war bei diesen Patienten die Plasmaexposition mit Ribavirin (AUC) bei mässiger und schwerer Funktionsstörung um 36% bzw. 25% höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, die die Standarddosis von Copegus 1000/1200 mg erhielten. Bei Patienten mit mässiger und schwerer Nierenfunktionsstörung unter Behandlung mit den in dieser Studie bewerteten Dosen war die Häufigkeit unerwünschter Arzneimittelreaktionen, in erster Linie Anämie, erhöht.
• +Patienten mit TNI unter chronischer Hämodialyse von denen die meisten hämatopoetische Wachstumsfaktoren erhielten, vertrugen Tagesdosen von 200 mg Copegus und wiesen eine mittlere Exposition mit Ribavirin (AUC) von etwa 80% des Wertes bei Patienten mit normaler Nierenfunktion auf (siehe «Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen»). Ribavirin wird durch Hämodialyse mit einer Extraktionsrate von etwa 50% aus dem Plasma entfernt.
• +Ausgehend von pharmakokinetischen Modellen und entsprechenden Simulationen werden bei Patienten mit gravierender Nierenfunktionsstörung Dosisanpassungen empfohlen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen, Nierenfunktionsstörungen»). Diese angepassten Dosen sollten eine ähnliche Ribavirin-Plasmaexposition ergeben wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, welche die Standarddosis von Copegus erhalten. Mit Ausnahme der 200-mg-Tagesdosis bei ESRD (End Stage Renal Disease) wurden diese empfohlenen Dosen nicht in klinischen Studien geprüft.
• +
• -Copegus soll vor Kindern geschützt aufbewahrt werden.
• -Copegus nicht über 30 °C lagern.Zulassungsnummer
• +Copegus nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern lagern.Zulassungsnummer