• -Copegus darf nur als Teil eines Kombinations-Dosierungsschemas mit Peginterferon alfa-2a oder mit Interferon alfa-2a oder mit einem anderen zugelassenen direkt wirkenden Anti-HCV Medikament (DAA) angewendet werden. Für diese Kombinations-Behandlung ist auch die Arzneimittelfachinformation zum vorgesehenen Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a oder direkt wirkenden Anti-HCV Medikament (DAA) zu beachten. Eine Monotherapie mit Copegus darf nicht angewendet werden.
• +Copegus darf nur als Teil eines Kombinations-Dosierungsschemas mit Peginterferon alfa-2a oder mit Interferon alfa-2a oder mit einem anderen zugelassenen direkt wirkenden Anti-HCV Medikament (DAA) angewendet werden. Das Kombinations-Dosierungsschema sollte ein DAA enthalten, ausser wenn kein DAA für den Patienten in Betracht gezogen werden kann. Für diese Kombinations-Behandlung ist auch die Arzneimittelfachinformation zum vorgesehenen Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a oder direkt wirkenden Anti-HCV Medikament (DAA) zu beachten. Eine Monotherapie mit Copegus darf nicht angewendet werden.
• -Copegus ist in Kombinationstherapie mit Peginterferon alfa-2a indiziert zur Behandlung von:
• -·vorher unbehandelter chronischer Hepatitis C in Erwachsenen. Die Patienten dürfen keine Leberdekompensation aufweisen, und die chronische Hepatitis C muss durch Serummarker (anti-HCV-Antikörper, HCV-RNA) gesichert sein. In der Regel sollte die Diagnose histologisch bestätigt sein.
• +In Situationen, bei denen DAAs nicht in Betracht gezogen werden können, ist Copegus in Kombinationstherapie mit Peginterferon alfa-2a indiziert zur Behandlung von:
• +·vorher unbehandelter chronischer Hepatitis C (CHC) in Erwachsenen. Die Patienten dürfen keine Leberdekompensation aufweisen, und die chronische Hepatitis C muss durch Serummarker (anti-HCV-Antikörper, HCV-RNA) gesichert sein. In der Regel sollte die Diagnose histologisch bestätigt sein.
• -Copegus ist in Kombinationstherapie mit Alfa-Interferon indiziert zur Behandlung von:
• -·chronischer Hepatitis C in Erwachsenen, bei denen nach einem initialen Ansprechen (mit Normalisierung der ALT am Ende der Behandlung) auf die Monotherapie mit Alfa-Interferon ein Rückfall aufgetreten ist. Die Patienten müssen eine kompensierte Lebererkrankung aufweisen.
• +In Situationen, bei denen DAAs nicht in Betracht gezogen werden können, ist Copegus in Kombinationstherapie mit alfa-Interferon indiziert zur Behandlung von:
• +·chronischer Hepatitis C in Erwachsenen, bei denen nach einem initialen Ansprechen (mit Normalisierung der ALT am Ende der Behandlung) auf die Monotherapie mit alfa-Interferon ein Rückfall aufgetreten ist. Die Patienten müssen eine kompensierte Lebererkrankung aufweisen.
• -Anwendung
• -Copegus Filmtabletten werden peroral mit den Mahlzeiten in zwei Dosen (morgens und abends) eingenommen. Die Filmtabletten dürfen nicht halbiert, zerbrochen oder zerstampft werden. Da Ribavirin möglicherweise teratogen ist, müssen zerbrochene Filmtabletten vorsichtig gehandhabt werden.
• -Dosierung
• -Copegus wird in Kombination mit Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a eingenommen. Die genaue Dosierung und die Therapiedauer von Copegus sind vom verwendeten Interferonprodukt abhängig.
• -Für weiterführende Angaben in Bezug auf die Dosierung und die Therapiedauer der Interferone ist die Fachinformation des entsprechenden Peginterferon alfa-2a bzw. Interferon alfa-2a zu konsultieren.
• -Bei Anwendung von Copegus in Kombination mit einem anderen zugelassenen direkt wirkenden Anti-HCV Medikamenten (DAA) ist die vollständige Fachinformation des jeweiligen Anti-HCV Medikaments zu beachten.
• -Dosierung in Kombination mit Peginterferon alfa-2a
• -Die empfohlene Dosis von Copegus in der Kombinationstherapie mit Peginterferon alfa-2a-Injektionslösung ist vom Virusgenotyp und vom Körpergewicht des Patienten abhängig (siehe Tabelle 1).
• +Copegus wird in Kombination mit Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a oder anderen zugelassenen direkt wirkenden anti-HCV Arzneimitteln eingenommen. Die empfohlene Dosierung von Copegus hängt ab vom Körpergewicht des Patienten, vom Genotyp des Virus und vom Arzneimittel, welches in Kombination mit Copegus angewendet wird (siehe Tabelle 1).
• +Copegus Filmtabletten werden peroral mit den Mahlzeiten in zwei Dosen (morgens und abends) eingenommen. Die Filmtabletten dürfen nicht halbiert, zerbrochen oder zerstampft werden. Da Ribavirin möglicherweise teratogen ist, müssen zerbrochene Filmtabletten vorsichtig gehandhabt werden.
• -Die Dauer der Kombinationstherapie mit Peginterferon alfa-2a für chronische Hepatitis C ist vom viralen Genotyp abhängig.
• -Mit HCV-Genotyp 1 infizierte Patienten, die in Woche 4 nachweisbare HCV-RNA haben, sollten ungeachtet der Viruslast vor der Behandlung eine Therapie mit einer Dauer von 48 Wochen erhalten. Eine Behandlung von 24 Wochen Dauer kann für Patienten in Betracht gezogen werden, die eine Infektion aufweisen mit Genotyp 1 mit niedriger Ausgangsviruslast (LVL) (≤800'000 IU/ml) infiziert sind, oder mit Genotyp 4, die in Woche 4 HCV-RNA negativ werden und bis Woche 24 HCV-RNA negativ bleiben. Eine Gesamtbehandlungsdauer von 24 Wochen kann jedoch mit einem höheren Rückfallrisiko verbunden sein als eine Behandlungsdauer von 48 Wochen. Bei diesen Patienten sollten bei Entscheidungen über die Behandlungsdauer die Verträglichkeit gegenüber Kombinationstherapie sowie zusätzliche Prognosefaktoren wie das Ausmass an Fibrose berücksichtigt werden. Eine Verkürzung der Behandlungsdauer bei Patienten mit Genotyp 1 und hoher Viruslast (HVL) (>800'000 IU/ml) zu Beginn, die in Woche 4 HCV-RNA negativ werden und bis Woche 24 HCV-RNA negativ bleiben, sollte sogar noch vorsichtiger erwogen werden, da die begrenzt vorliegenden Daten darauf hinweisen, dass sich dies negativ auf das anhaltende virologische Ansprechen (Sustained virologic response, SVR) auswirken kann (siehe Tabelle 1 und «Klinische Wirksamkeit»).
• -Patienten mit Infektion durch den HCV-Genotyp 2 oder 3, bei denen sich nach 4 Wochen noch HCV-RNA nachweisen lässt, sind unabhängig von ihrer Viruslast vor der Behandlung während 24 Wochen zu behandeln. Eine 16-wöchige Behandlung kommt bei ausgewählten Patienten mit Infektion durch Genotyp 2 oder 3 in Betracht, die initial eine niedrige Viruslast haben und nach 4-wöchiger Behandlung HCV-negativ sind. Insgesamt ist möglicherweise die Rezidivquote bei 16-wöchiger Behandlung höher als bei Behandlung während 24 Wochen (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Bei diesen Patienten sind die Verträglichkeit der kombinierten Therapie und zusätzliche klinische oder prognostische Faktoren wie der Schweregrad der Leberfibrose zu berücksichtigen, wenn eine Abweichung von der Standarddauer der Behandlung erwogen wird. Erhöhte Vorsicht in Bezug auf eine verkürzte Behandlungsdauer ist bei Patienten mit Infektion durch Genotyp 2 oder 3 und initial hoher Viruslast geboten, die innerhalb 4 Wochen HCV-negativ werden, da dies erhebliche nachteilige Auswirkungen auf das anhaltende virologische Ansprechen haben kann (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Für mit Genotyp 5 oder 6 infizierte Patienten sind nur begrenzte Daten verfügbar; deshalb wird eine Kombinationsbehandlung mit 1'000/1'200 mg Ribavirin von 48 Wochen Dauer empfohlen.
• +Die Therapiedauer ist abhängig von den Arzneimitteln, die in Kombination mit Copegus angewendet werden und kann zudem von verschiedenen Eigenschaften der Patienten oder des Virus abhängen, einschließlich Genotyp, Koinfektionen, Vorgeschichte der Behandlung und Ansprechen auf die Behandlung.
• +Für weiterführende Angaben in Bezug auf die Dosierung und die Therapiedauer der entsprechenden Arzneimittel ist die Fachinformation von Peginterferon alfa-2a bzw. Interferon alfa-2a bzw. DAA zu konsultieren.
• -Genotyp Ribavirin-Dosis Dauer Anzahl 200 mg/400 mg Filmtabletten
• -Genotyp 1 LVL mit RVR* <75 kg = 1'000 mg ≥75 kg = 1'200 mg 24 Wochen oder 48 Wochen 5× 200 mg (2 am Morgen, 3 am Abend) 6× 200 mg (3 am Morgen, 3 am Abend)
• -Genotyp 1 HVL mit RVR* <75 kg = 1'000 mg ≥75 kg = 1'200 mg 48 Wochen 5× 200 mg (2 am Morgen, 3 am Abend) 6× 200 mg (3 am Morgen, 3 am Abend)
• -Genotyp 4 mit RVR* <75 kg = 1'000 mg ≥75 kg = 1'200 mg 24 Wochen oder 48 Wochen 5× 200 mg (2 am Morgen, 3 am Abend) 6× 200 mg (3 am Morgen, 3 am Abend)
• -Genotyp 1 oder 4 ohne RVR* <75 kg = 1'000 mg ≥75 kg = 1'200 mg 48 Wochen 5× 200 mg (2 am Morgen, 3 am Abend) 6× 200 mg (3 am Morgen, 3 am Abend)
• -Genotyp 2 oder 3 LVL mit RVR** 800 mg 16 oder 24 Wochen 4× 200 mg (2 am Morgen, 2 am Abend) oder 2× 400 mg (1 am Morgen, 1 am Abend)
• -Genotyp 2 oder 3 HVL mit RVR** 800 mg 24 Wochen 4× 200 mg (2 am Morgen, 2 am Abend) oder 2× 400 mg (1 am Morgen, 1 am Abend)
• -Genotyp 2 oder 3 ohne RVR** 800 mg 24 Wochen 4× 200 mg (2 am Morgen, 2 am Abend) oder 2× 400 mg (1 am Morgen, 1 am Abend)
• -
• -* RVR = rapid viral response (schnelles virologisches Ansprechen ) HCV-RNA nicht nachweisbar in Woche 4 und HCV-RNA nicht nachweisbar in Woche 24;
• -** RVR = rapid viral response (schnelles virologisches Ansprechen) HCV-RNA-negativ innerhalb von 4 Wochen
• -LVL = ≤800'000 IU/ml; HVL = >800'000 IU/ml
• -Früheres Therapieversagen bei chronischer Hepatitis C
• -Die empfohlene Dosierung von Copegus in Kombination mit 180 μg Peginterferon alfa-2a beträgt unabhängig vom viralen Genotyp 1000 mg bzw. 1200 mg bei einem Körpergewicht <75 kg bzw. ≥75 kg. Copegus soll mit dem Essen eingenommen werden. Die empfohlene Behandlungsdauer beträgt bei Patienten mit Genotyp 1 oder 4 72 Wochen und bei denjenigen mit Genotyp 2 oder 3 48 Wochen.
• -HCV/HIV-Koinfektion
• -Die empfohlene Dosierung von Copegus in Kombination mit 180 μg Peginterferon alfa-2a beträgt 800 mg täglich während 48 Wochen, unabhängig vom viralen Genotyp. Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Kombinationstherapie mit Ribavirin in Dosen von mehr als 800 mg pro Tag sowie eine Behandlungsdauer von weniger als 48 Wochen sind nicht untersucht worden.
• -Prognostische Beurteilung des virologischen Ansprechens oder Nichtansprechens bei vorher unbehandelten Patienten
• -Bei Patienten mit Genotyp 1, die nicht innerhalb von 12 Wochen auf die Behandlung mit Peginterferon alfa-2a allein oder in Kombination mit Ribavirin ansprechen (kein Abfall der HCV-RNA auf weniger als 50 IU/ml [entsprechend 100 Kopien/ml] oder um mindestens den Faktor 100 (2 log10) vom Ausgangswert) sollte der Abbruch der Therapie erwogen werden.
• -93 von 96 Patienten mit Genotyp 2/3 sprachen nach 12 Wochen Behandlung an. Bei Patienten, die unter der Behandlung mit Peginterferon alfa-2a kein frühes virologisches Ansprechen innerhalb von 12 Therapiewochen erreichten, bestand nur eine sehr geringe Aussicht (<5%) auf ein anhaltendes virologisches Ansprechen im weiteren Therapieverlauf (siehe Tabelle 2).
• -Tabelle 2. Prognostische Beurteilung des virologischen Ansprechens nach 12 Wochen Behandlung mit dem empfohlenen Dosierungsschema mit Peginterferon alfa-2a bei Hepatitis C Patienten
• - Negativ Positiv
• -Kein Ansprechen nach 12 Wochen Kein anhaltendes Ansprechen Prognostische Beurteilung Ansprechen nach 12 Wochen Anhaltendes Ansprechen Prognostische Beurteilung
• -Genotyp 1 (N= 569) 102 97 95% (97/102) 467 265 57% (265/467)
• -Genotyp 2 und 3 (N= 96) 3 3 100% (3/3) 93 81 87% (81/93)
• -
• -Eine ähnliche negative Prognose wurde bei HCV/HIV-koinfizierten Patienten beobachtet, die mit Peginterferon alfa-2a allein oder in Kombination mit Ribavirin behandelt worden waren (100% [130/130] bzw. 98% [83/85]). Positive Prognose von 45% (50/110) und 70% (59/84) wurden bei Patienten mit einer HCV/HIV-Koinfektion durch Viren des Genotyps 1 und der Genotypen 2/3 festgestellt, welche die Kombinationstherapie erhielten.
• -Prognostische Beurteilung des Ansprechens oder Nichtansprechens bei früheren Non-Respondern
• -Bei früheren Non-Respondern, die nicht innerhalb von 12 Wochen auf die Kombinationsbehandlung Copegus/Peginterferon alfa-2a ansprechen, sollte der Abbruch der Therapie erwogen werden.
• -Bei Non-Respondern, die in der klinischen Studie während 72 Wochen behandelt wurden, war während der Behandlung die virale Suppression nach 12 Wochen der beste Prognosefaktor für das Ansprechen (HCV-RNA nicht nachweisbar, definiert als HCV-RNA <50 I.E./ml). Der negative prädiktive Wert der viralen Suppression nach 12 Wochen ist 96% (324/339) und der positive prädiktive Wert 57% (57/100).
• -Dosierung in Kombination mit Interferon alfa-2a
• -Empfohlene Dosierung
• -Die empfohlene Dosis von Copegus in der Kombination mit Interferon alfa-2a Injektionslösung ist vom Körpergewicht des Patienten abhängig (siehe Tabelle 3).
• -Therapiedauer
• -Basierend auf den Resultaten klinischer Studien sollte die Kombinationstherapie mit Interferon alfa-2a während mindestens 6 Monaten durchgeführt werden.
• -Patienten mit Infektionen des HCV-Genotyps 1 sollten die Kombinationstherapie 48 Wochen lang erhalten.
• -Für die Entscheidung einer Therapieverlängerung auf 48 Wochen bei Patienten mit HCV-Infektionen anderer Genotypen, sollten andere prognostische Faktoren herangezogen werden (beispielsweise hohe Viruslast zu Beginn der Therapie, männliches Geschlecht, Alter >40 Jahre und Anzeichen einer «bridging Fibrose»).
• -Tabelle 3. Dosierungsempfehlungen für Copegus in Kombination mit Interferon alfa-2a für Hepatitis C Patienten
• -Gewicht des Patienten (kg) Tägliche Copegus-Dosis Therapiedauer Anzahl 200 mg Filmtabletten
• -<75 1'000 mg 24 oder 48 Wochen 5 (2 am Morgen, 3 am Abend)
• -≥75 1'200 mg 24 oder 48 Wochen 6 (3 am Morgen, 3 am Abend)
• +Arzneimittel, das in Kombination verwendet wird Tägliche Copegus Dosis Anzahl an 200/400-mg-Tabletten
• +Direkt wirkende antivirale Arzneimittel (DAA) <75 kg = 1'000 mg ≥75 kg = 1'200 mg 5× 200 mg (2 morgens, 3 abends) 6× 200 mg (3 morgens, 3 abends)
• +PegIFN alfa-2a mit DAA <75 kg = 1'000 mg ≥75 kg = 1'200 mg 5× 200 mg (2 morgens, 3 abends) 6× 200 mg (3 morgens, 3 abends)
• +PegIFN alfa-2a ohne DAA Genotyp 2/3 nicht vorbehandelt 800 mg 4× 200 mg (2 morgens, 2 abends) oder 2× 400 mg (1 morgens, 1 abends)
• +Genotyp 1/4 Genotyp 2/3 vorbehandelt <75 kg = 1'000 mg ≥75 kg = 1'200 mg 5× 200 mg (2 morgens, 3 abends) 6× 200 mg (3 morgens, 3 abends)
• +Genotyp 1/2/3/4 HIV-Koinfektion 800 mg 4× 200 mg (2 morgens, 2 abends) oder 2× 400 mg (1 morgens, 1 abends)
• +IFN alfa-2a ohne DAA <75 kg = 1'000 mg ≥75 kg = 1'200 mg 5× 200 mg (2 morgens, 3 abends) 6× 200 mg (3 morgens, 3 abends)
• +Für mit Genotyp 5 oder 6 infizierte Patienten sind für die Kombination von Copegus und (PEG)-Interferon alfa-2a nur begrenzte Daten verfügbar; deshalb wird eine Kombinationsbehandlung mit 1'000/1'200 mg Ribavirin von 48 Wochen Dauer empfohlen, sofern eine Kombination mit (PEG-) Interferon alpha-2a angezeigt erscheint.
• -Im Rahmen klinischer Studien wurden für auftretende unerwünschte Wirkungen Richtlinien für die Dosisänderung entwickelt (siehe u.a. Tabelle 4).
• +Im Rahmen klinischer Studien wurden für auftretende unerwünschte Wirkungen Richtlinien für die Dosisänderung entwickelt (siehe u.a. Tabelle 2).
• -Tabelle 4. Richtlinien für die Dosisanpassung zur Handhabung der behandlungsinduzierten Anämie
• +Tabelle 2. Richtlinien für die Dosisanpassung zur Handhabung der behandlungsinduzierten Anämie
• -Hämoglobin: Patienten mit Vorgeschichte einer stabilen Herzkrankheit Abnahme des Hämoglobins ≥2 g/dl über einen beliebigen 4-wöchigen Zeitraum während der Therapie (dauerhafte reduzierte Dosis) <12 g/dl nach 4 Wochen mit reduzierter Dosis
• +Hämoglobin: Patienten mit Vorgeschichte einer stabilen Herzkrankheit Abnahme des Hämoglobins >2 g/dl über einen beliebigen 4-wöchigen Zeitraum während der Therapie (dauerhafte reduzierte Dosis) <12 g/dl nach 4 Wochen mit reduzierter Dosis
• -Die Hämoglobin-Konzentration sollte während der gesamten Therapiedauer intensiv überwacht und die Dosierung gegebenenfalls angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung», «Dosisanpassung aufgrund von unerwünschten Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• -Die Standarddosierungsregimes (nach dem Körpergewichtsgrenzwert von 75 kg berichtigt) für Ribavirin führen bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung zu wesentlich höheren Ribavirin-Plasmakonzentrationen als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und dadurch bedingt zu einer erhöhten Häufigkeit von Anämie und häufigen Dosissenkungen. Daher sollte die Tagesgesamtdosis von Copegus bei Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Infektion und einer Kreatinin-Clearance von 50 ml/min oder darunter entsprechend den Angaben in Tabelle 5 reduziert werden.
• +Die Hämoglobin-Konzentration sollte während der gesamten Therapiedauer intensiv überwacht und die Dosierung gegebenenfalls angepasst werden (siehe „Dosierung/Anwendung“, «Dosisanpassung aufgrund von unerwünschten Wirkungen» und „Pharmakokinetik“).
• +Die Standarddosierungsregimes (nach dem Körpergewichtsgrenzwert von 75 kg berichtigt) für Ribavirin führen bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung zu wesentlich höheren Ribavirin-Plasmakonzentrationen als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und dadurch bedingt zu einer erhöhten Häufigkeit von Anämie und häufigen Dosissenkungen. Daher sollte die Tagesgesamtdosis von Copegus bei Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Infektion und einer Kreatinin-Clearance von 50 ml/min oder darunter entsprechend den Angaben in Tabelle 3 reduziert werden.
• -Tabelle 5. Dosisanpassungen bei Nierenfunktionsstörung
• +Tabelle 3. Dosisanpassungen bei Nierenfunktionsstörung
• -Das Sicherheitsprofil von Copegus in Kombination mit Peginterferon alfa-2a bei HCV-infizierten Patienten mit normalen ALT-Spiegeln stimmte mit dem zuvor ermittelten Profil bei HCV-infizierten Patienten mit erhöhten ALT-Werten überein. Analog dazu wurde die 24-wöchige Kombinationstherapie besser vertragen als die 48-wöchige (siehe Tabelle 8, Spalte HCV/n-ALT).
• +Das Sicherheitsprofil von Copegus in Kombination mit Peginterferon alfa-2a bei HCV-infizierten Patienten mit normalen ALT-Spiegeln stimmte mit dem zuvor ermittelten Profil bei HCV-infizierten Patienten mit erhöhten ALT-Werten überein. Analog dazu wurde die 24-wöchige Kombinationstherapie besser vertragen als die 48-wöchige (siehe Tabelle 6, Spalte HCV/n-ALT).
• -In Tabelle 6 sind die unerwünschten Wirkungen aus der Vergleichsstudie (N= 49 Roferon + Ribavirin, N= 50 Roferon + Placebo) aufgelistet, die bei ≥4% Patienten, die mit Ribavirin und Interferon alfa-2a auftraten.
• -Tabelle 6. Unerwünschte Ereignisse (Inzidenz in beiden Behandlungsgruppen ≥4%)
• +In Tabelle 4 sind die unerwünschten Wirkungen aus der Vergleichsstudie (N= 49 Roferon + Ribavirin, N= 50 Roferon + Placebo) aufgelistet, die bei ≥4% Patienten, die mit Ribavirin und Interferon alfa-2a auftraten.
• +Tabelle 4. Unerwünschte Ereignisse (Inzidenz in beiden Behandlungsgruppen ≥4%)
• -Migräne, optic neuritis, Schwindel (Vertigo).
• +Migräne, Optic neuritis, Schwindel (Vertigo).
• -Seborrhoeische Dermatitis, Follikulitis, Rash, Hautexfoliation.
• +Seborrhoeische Dermatitis, Follikulitis, Hautausschlag, Hautexfoliation.
• -Tabelle 8 zeigt die häufigsten unerwünschten Wirkungen der Kombinationstherapie von Copegus mit Peginterferon alfa-2a, die bei ≥10% der Patienten auftraten.
• +Tabelle 6 zeigt die häufigsten unerwünschten Wirkungen der Kombinationstherapie von Copegus mit Peginterferon alfa-2a, die bei ≥10% der Patienten auftraten.
• -Tabelle 7. Zusammenfassung der Sicherheitsauswertungen verschiedener Therapieschemata bei einer Kombinationstherapie mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für HCV und HCV/HIV Patienten
• +Tabelle 5. Zusammenfassung der Sicherheitsauswertungen verschiedener Therapieschemata bei einer Kombinationstherapie mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für HCV und HCV/HIV Patienten
• -Die Daten in Tabelle 8 stammen aus drei verschiedenen klinischen Studien und können deshalb nicht direkt miteinander verglichen werden. In der Studie über die Kombinationstherapie mit Peginterferon alfa-2a und Copegus wurden, im Gegensatz zur Studie über die Kombinationstherapie mit Interferon alfa-2a und Copegus, grippeähnliche Symptome oder gastrointestinale Störungen als individuelle Ereignisse aufgeführt.
• -Tabelle 8. Unerwünschte Wirkungen (Inzidenz in allen Behandlungsgruppen ≥10%) für HCV und HCV/HIV Patienten
• +Die Daten in Tabelle 6 stammen aus drei verschiedenen klinischen Studien und können deshalb nicht direkt miteinander verglichen werden. In der Studie über die Kombinationstherapie mit Peginterferon alfa-2a und Copegus wurden, im Gegensatz zur Studie über die Kombinationstherapie mit Interferon alfa-2a und Copegus, grippeähnliche Symptome oder gastrointestinale Störungen als individuelle Ereignisse aufgeführt.
• +Tabelle 6. Unerwünschte Wirkungen (Inzidenz in allen Behandlungsgruppen ≥10%) für HCV und HCV/HIV Patienten
• -Rash 7 9 14 16 1 8
• +Hautausschlag 7 9 14 16 1 8
• -Wie bei anderen Alfa-Interferon-Therapien, kam es in gelegentlichen bis seltenen Fällen bei Patienten, welche die Kombinationstherapie Peginterferon alfa-2a/Copegus oder Interferon alfa-2a/Copegus während klinischen Studien eingenommen hatten, zu folgenden schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen:
• +Wie bei anderen alfa-Interferon-Therapien, kam es in gelegentlichen bis seltenen Fällen bei Patienten, welche die Kombinationstherapie Peginterferon alfa-2a/Copegus oder Interferon alfa-2a/Copegus während klinischen Studien eingenommen hatten, zu folgenden schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen:
• -Tabelle 9. Anhaltendes virologisches Ansprechen in Studie NV 15801, [N=] entspricht behandelten Patienten
• +Tabelle 7. Anhaltendes virologisches Ansprechen in Studie NV 15801, [N=] entspricht behandelten Patienten
• -In dieser Studie war die Rate des anhaltenden virologischen Ansprechens der Kombinationstherapie von Copegus mit Peginterferon alfa-2a signifikant höher als diejenige von Ribavirin mit Interferon alfa-2b oder diejenige der Peginterferon-alfa-2a-Monotherapie (siehe Tabelle 9). Diese Resultate galten für Patienten mit einer Infektion sowohl des HCV-Genotyps 1 als auch des Genotyps 2/3. Die Rate des anhaltenden virologischen Ansprechens der Kombinationstherapie von Copegus mit Peginterferon alfa-2a bei Leberzirrhose-Patienten war 23/56 (43%).
• +In dieser Studie war die Rate des anhaltenden virologischen Ansprechens der Kombinationstherapie von Copegus mit Peginterferon alfa-2a signifikant höher als diejenige von Ribavirin mit Interferon alfa-2b oder diejenige der Peginterferon-alfa-2a-Monotherapie (siehe Tabelle 7). Diese Resultate galten für Patienten mit einer Infektion sowohl des HCV-Genotyps 1 als auch des Genotyps 2/3. Die Rate des anhaltenden virologischen Ansprechens der Kombinationstherapie von Copegus mit Peginterferon alfa-2a bei Leberzirrhose-Patienten war 23/56 (43%).
• -Die virologischen Ansprechsraten aus der Studie, in der die Patienten 48 Wochen lang der Kombinationstherapie von 1'000/1'200 mg Copegus mit Peginterferon alfa-2a unterzogen wurden, sind in Tabelle 10 zusammengefasst.
• -Tabelle 10. Anhaltendes virologisches Ansprechen in Studie NV 15942
• +Die virologischen Ansprechsraten aus der Studie, in der die Patienten 48 Wochen lang der Kombinationstherapie von 1'000/1'200 mg Copegus mit Peginterferon alfa-2a unterzogen wurden, sind in Tabelle 8 zusammengefasst.
• +Tabelle 8. Anhaltendes virologisches Ansprechen in Studie NV 15942
• -Die virologischen Ansprechsraten der mit Copegus und Peginterferon alfa-2a behandelten Patienten, gegliedert nach Genotyp und Virenlast, sind in Tabelle 11 zusammengefasst. Die Resultate der Studie NV15942 liefern die logische Erklärung für die Empfehlung, das Therapieschema nach dem Genotyp auszurichten (siehe Tabelle 1).
• +Die virologischen Ansprechsraten der mit Copegus und Peginterferon alfa-2a behandelten Patienten, gegliedert nach Genotyp und Virenlast, sind in Tabelle 9 zusammengefasst. Die Resultate der Studie NV15942 liefern die logische Erklärung für die Empfehlung, das Therapieschema nach dem Genotyp auszurichten (siehe Tabelle 1).
• -Tabelle 11. Anhaltendes virologisches Ansprechen, gegliedert nach Genotyp und Virenlast
• +Tabelle 9. Anhaltendes virologisches Ansprechen, gegliedert nach Genotyp und Virenlast
• -Die Möglichkeit einer Verkürzung der Behandlungsdauer auf 24 Wochen bei Patienten mit Genotyp 1 und 4 wurde basierend auf einem anhaltenden schnellen virologischen Ansprechen untersucht, die bei Patienten mit schnellem virologischem Ansprechen in Woche 4 in Studie NV15942 (siehe Tabelle 12) beobachtet worden war.
• -Tabelle 12. Anhaltendes virologisches Ansprechen von Patienten mit HCV-Infektion der Genotypen 1 oder 4 nach schnellem virologischem Ansprechen innerhalb von 4 Wochen auf die kombinierte Therapie mit Peginterferon alfa-2a und Copegus
• +Die Möglichkeit einer Verkürzung der Behandlungsdauer auf 24 Wochen bei Patienten mit Genotyp 1 und 4 wurde basierend auf einem anhaltenden schnellen virologischen Ansprechen untersucht, die bei Patienten mit schnellem virologischem Ansprechen in Woche 4 in Studie NV15942 (siehe Tabelle 10) beobachtet worden war.
• +Tabelle 10. Anhaltendes virologisches Ansprechen von Patienten mit HCV-Infektion der Genotypen 1 oder 4 nach schnellem virologischem Ansprechen innerhalb von 4 Wochen auf die kombinierte Therapie mit Peginterferon alfa-2a und Copegus
• -Niedrige Viruslast = ≤800'000 IU/ml; Hohe Viruslast = >800'000 IU/ml.
• +Niedrige Viruslast: ≤800'000 IU/ml; Hohe Viruslast: >800'000 IU/ml.
• -Die Möglichkeit einer Verkürzung der Behandlungsdauer auf 16 Wochen bei Infektion mit Genotyp 2 oder 3 wurde in der Studie NV17317 untersucht. Kriterium war das anhaltende virologische Ansprechen nach schnellem virologischem Ansprechen innerhalb von 4 Wochen (siehe Tabelle 13).
• -In der Studie NV17317 bei Infektion mit dem viralen Genotyp 2 oder 3 erhielten alle Patienten 180 µg Peginterferon alfa-2a subkutan einmal wöchentlich und 800 mg Copegus und wurden randomisiert einer 16- oder 24-wöchigen Behandlung zugeteilt. Insgesamt waren die Behandlungen während 16 Wochen und 24 Wochen nicht gleichwertig (siehe Tabelle 13), denn die 16-wöchige Behandlung führte zu einer geringeren anhaltenden virologischen Ansprechquote (65%) als diejenige während 24 Wochen (76%). Die retrospektive Analyse derjenigen Patienten, die zu Beginn eine niedrige Viruslast hatten und nach 4 Wochen HCV-RNA-negativ waren, ergab jedoch eine vergleichbare Quote von anhaltendem virologischem Ansprechen – 89% bzw. 94% – nach 16-wöchiger bzw. 24-wöchiger Behandlung (siehe Tabelle 13).
• -Tabelle 13. Anhaltendes virologisches Ansprechen von Patienten mit HCV-Infektion der Genotypen 2 oder 3 nach schnellem virologischem Ansprechen innerhalb von 4 Wochen auf die kombinierte Therapie mit Copegus und Peginterferon alfa-2a
• +Die Möglichkeit einer Verkürzung der Behandlungsdauer auf 16 Wochen bei Infektion mit Genotyp 2 oder 3 wurde in der Studie NV17317 untersucht. Kriterium war das anhaltende virologische Ansprechen nach schnellem virologischem Ansprechen innerhalb von 4 Wochen (siehe Tabelle 11).
• +In der Studie NV17317 bei Infektion mit dem viralen Genotyp 2 oder 3 erhielten alle Patienten 180 µg Peginterferon alfa-2a subkutan einmal wöchentlich und 800 mg Copegus und wurden randomisiert einer 16- oder 24-wöchigen Behandlung zugeteilt. Insgesamt waren die Behandlungen während 16 Wochen und 24 Wochen nicht gleichwertig (siehe Tabelle 11), denn die 16-wöchige Behandlung führte zu einer geringeren anhaltenden virologischen Ansprechquote (65%) als diejenige während 24 Wochen (76%). Die retrospektive Analyse derjenigen Patienten, die zu Beginn eine niedrige Viruslast hatten und nach 4 Wochen HCV-RNA-negativ waren, ergab jedoch eine vergleichbare Quote von anhaltendem virologischem Ansprechen – 89% bzw. 94% – nach 16-wöchiger bzw. 24wöchiger Behandlung (siehe Tabelle 11).
• +Tabelle 11. Anhaltendes virologisches Ansprechen von Patienten mit HCV-Infektion der Genotypen 2 oder 3 nach schnellem virologischem Ansprechen innerhalb von 4 Wochen auf die kombinierte Therapie mit Copegus und Peginterferon alfa-2a
• -RVR (rapid viral response) = schnelles virologisches Ansprechen, innerhalb 4 Wochen HCV-RNA-negativ.
• -Man nimmt mit der 16-wöchigen Therapie eine erhöhte Rezidiv-Quote in Kauf, weshalb im Einzelfall, je nach klinischer Situation und unter Berücksichtigung relevanter Risikofaktoren, die Behandlungsdauer festgelegt werden sollte. Bei guter Verträglichkeit sollte die 24-Wochen-Therapie bevorzugt werden (siehe Tabelle 14).
• -Tabelle 14. Rückfall nach virologischem Ansprechen nach Ende der Behandlung von Patienten mit Genotyp 2 oder 3 mit einem raschen virologischen Ansprechen
• +RVR (rapid viral response): schnelles virologisches Ansprechen, innerhalb 4 Wochen HCV-RNA-negativ.
• +Man nimmt mit der 16-wöchigen Therapie eine erhöhte Rezidiv-Quote in Kauf, weshalb im Einzelfall, je nach klinischer Situation und unter Berücksichtigung relevanter Risikofaktoren, die Behandlungsdauer festgelegt werden sollte. Bei guter Verträglichkeit sollte die 24-Wochen-Therapie bevorzugt werden (siehe Tabelle 12).
• +Tabelle 12. Rückfall nach virologischem Ansprechen nach Ende der Behandlung von Patienten mit Genotyp 2 oder 3 mit einem raschen virologischen Ansprechen
• -Multiple Regressionsanalysen und gepoolte Gruppenanalysen zur Beurteilung des Einflusses der Behandlungsdauer und der Anwendung von Induktionsdosen haben eindeutig die 72wöchige Behandlungsdauer als den Hauptantrieb zum Erreichen einer anhaltenden virologischen Antwort identifiziert. Die Unterschiede der anhaltenden virologischen Antwort (Sustained virological Response, SVR) in Abhängigkeit von Behandlungsdauer, demographischen Daten und bestem Ansprechen auf vorherige Behandlung sind in Tabelle 15 dargestellt.
• -Tabelle 15. Virologische Antwort (Virological Response, VR) und anhaltende virologische Antwort (Sustained virological Response, SVR) in Woche 12 von Patienten mit einer virologischen Antwort in Woche 12 nach Behandlung mit einer Copegus- Peginterferon alfa-2a -Kombinationstherapie in Non-Respondern gegenüber Peginterferon alfa-2b plus Ribavirin
• +Multiple Regressionsanalysen und gepoolte Gruppenanalysen zur Beurteilung des Einflusses der Behandlungsdauer und der Anwendung von Induktionsdosen haben eindeutig die 72wöchige Behandlungsdauer als den Hauptantrieb zum Erreichen einer anhaltenden virologischen Antwort identifiziert. Die Unterschiede der anhaltenden virologischen Antwort (Sustained virological Response, SVR) in Abhängigkeit von Behandlungsdauer, demographischen Daten und bestem Ansprechen auf vorherige Behandlung sind in Tabelle 13 dargestellt.
• +Tabelle 13. Virologische Antwort (Virological Response, VR) und anhaltende virologische Antwort (Sustained virological Response, SVR) in Woche 12 von Patienten mit einer virologischen Antwort in Woche 12 nach Behandlung mit einer Copegus- Peginterferon alfa-2a -Kombinationstherapie in Non-Respondern gegenüber Peginterferon alfa-2b plus Ribavirin
• -Hohe Viruslast = >800'000 IU/ml, niedrige Viruslast = ≤800'000 IU/ml.
• +Hohe Viruslast: >800'000 IU/ml, niedrige Viruslast: ≤800'000 IU/ml.
• -In der HALT-C-Studie erhielten Patienten mit chronischer Hepatitis C und fortgeschrittener Fibrose oder Zirrhose, die auf eine frühere Behandlung mit Interferon alfa oder pegyliertem Interferon alfa als Monotherapie oder in Kombination mit Ribavirin nicht angesprochen hatten, Peginterferon alfa-2a 180 µg/Woche und Copegus 1000/1200 mg täglich. Patienten mit nach 20-wöchiger Behandlung nicht mehr nachweisbarer HCV-RNA blieben während insgesamt 48 Wochen unter einer Kombinationstherapie mit Peginterferon alfa-2a plus Copegus und wurden dann während 24 Wochen nach dem Ende der Behandlung nachbeobachtet. Das anhaltende virologische Ansprechen war vom vorhergehenden Behandlungsschema abhängig. Am schlechtesten war das Behandlungsresultat bei Patienten, die auf pegyliertes Interferon in Kombination mit Ribavirin nicht angesprochen hatten. Sie waren die am schwierigsten zu behandelnde Subpopulation unter den Non-Respondern, und ihr Resultat war mit der Rate des anhaltenden virologischen Ansprechens vergleichbar, die in den 48-Wochen-Behandlungsarmen der Studie MV17150 beobachtet wurde. Trotz einer höheren Rate anhaltenden virologischen Ansprechens bei Non-Respondern auf Monotherapie mit Interferon oder pegyliertem Interferon liegt die Wirksamkeit bei diesen weniger schwierig zu behandelnden Non-Respondern wesentlich unter derjenigen, die man bei bisher unbehandelten Patienten erreichen kann (siehe Tabelle 16).
• -Tabelle 16. Anhaltendes virologisches Ansprechen in Abhängigkeit von Behandlungsdauer und Non-Responder-Population
• +In der HALT-C-Studie erhielten Patienten mit chronischer Hepatitis C und fortgeschrittener Fibrose oder Zirrhose, die auf eine frühere Behandlung mit Interferon alfa oder pegyliertem Interferon alfa als Monotherapie oder in Kombination mit Ribavirin nicht angesprochen hatten, Peginterferon alfa-2a 180 µg/Woche und Copegus 1000/1200 mg täglich. Patienten mit nach 20-wöchiger Behandlung nicht mehr nachweisbarer HCV-RNA blieben während insgesamt 48 Wochen unter einer Kombinationstherapie mit Peginterferon alfa-2a plus Copegus und wurden dann während 24 Wochen nach dem Ende der Behandlung nachbeobachtet. Das anhaltende virologische Ansprechen war vom vorhergehenden Behandlungsschema abhängig. Am schlechtesten war das Behandlungsresultat bei Patienten, die auf pegyliertes Interferon in Kombination mit Ribavirin nicht angesprochen hatten. Sie waren die am schwierigsten zu behandelnde Subpopulation unter den Non-Respondern, und ihr Resultat war mit der Rate des anhaltenden virologischen Ansprechens vergleichbar, die in den 48-Wochen-Behandlungsarmen der Studie MV17150 beobachtet wurde. Trotz einer höheren Rate anhaltenden virologischen Ansprechens bei Non-Respondern auf Monotherapie mit Interferon oder pegyliertem Interferon liegt die Wirksamkeit bei diesen weniger schwierig zu behandelnden Non-Respondern wesentlich unter derjenigen, die man bei bisher unbehandelten Patienten erreichen kann (siehe Tabelle 14).
• +Tabelle 14. Anhaltendes virologisches Ansprechen in Abhängigkeit von Behandlungsdauer und Non-Responder-Population
• -HCV-infizierte Patienten mit normalen ALT-Spiegeln (siehe Tabelle 17)
• +HCV-infizierte Patienten mit normalen ALT-Spiegeln (siehe Tabelle 15)
• -Tabelle 17. Anhaltendes virologisches Ansprechen bezogen auf Genotyp
• +Tabelle 15. Anhaltendes virologisches Ansprechen bezogen auf Genotyp
• -Die Pharmakokinetik einer Ribavirin-Einzeldosis entsprach bei Patienten mit leichter, mässiggradiger oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation A, B oder C) der Pharmakokinetik bei gesunden Probanden.
• +Die Pharmakokinetik einer Ribavirin-Einzeldosis entsprach bei Patienten mit leichter, mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation A, B oder C) der Pharmakokinetik bei gesunden Probanden.
• -Juli 2015.
• +November 2017.