• -Natrii chloridum, Glycinum, Polysorbatum 80, Acidum citricum monohydricum, Natrii hydroxidum, Aqua ad iniectabilia.
• +Natrii chloridum, Glycinum, Polysorbatum 80, Acidum citricum monohydricum, Natrii hydroxidum, Aqua ad iniectabile.
• -Zur Behandlung von Patienten mit EGFR (epidermal growth factor receptor) exprimierendem metastasiertem Kolorektalkarzinom mit RAS Wildtyp:
• +Zur Behandlung von Patienten mit EGFR (epidermal growth factor receptor) exprimierendem metastasiertem Kolorektalkarzinom mit RAS-Wildtyp:
• -·als Monotherapie, wenn eine Therapie auf Oxaliplatin- und Irinotecan-Basis versagt hat oder eine Irinotecan Intoleranz vorliegt.
• +·als Monotherapie, wenn eine Therapie auf Oxaliplatin- und Irinotecan-Basis versagt hat oder eine Irinotecan-Intoleranz vorliegt.
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• +Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Erbitux wird einmal wöchentlich angewendet. Die erste Dosis beträgt 400 mg Cetuximab pro m2 Körperoberfläche. Danach werden einmal wöchentlich 250 mg/m2 Körperoberfläche verabreicht.
• -Erbitux (5 mg/ml) wird intravenös als Tropfinfusion oder mittels einer Infusionspumpe oder eines Perfusors verabreicht (vgl. Rubrik Sonstige Hinweise: Hinweise für die Handhabung). Die Initialdosis sollte langsam mit einer Infusionsgeschwindigkeit von höchstens 5 mg/Min. gegeben werden. Die Mindest-Infusionsdauer für die erste Dosis beträgt damit z.B. bei 1.5 m2 Körperoberfläche 120 Min., bei grösserer Körperoberfläche entsprechend länger. Für die nachfolgenden wöchentlichen Dosen beträgt die empfohlene Infusionsdauer 60 Min. Eine Infusionsgeschwindigkeit von 10 mg Cetuximab/Min., entsprechend 2 ml Erbitux (5 mg/ml) pro Minute, darf nicht überschritten werden.
• -Kolorektalkarzinom
• +Übliche Dosierung
• +Metastasiertes Kolorektalkarzinom
• -Der Nachweis des RAS Wildtypstatus (mit Ausschluss von Mutationen in KRAS und NRAS: Codon 12, 13 in Exon 2; Codon 59, 61 in Exon 3; Codon 117, 146 in Exon 4) muss vor Beginn der Cetuximab-Behandlung durchgeführt werden.
• -Der Nachweis der RAS Mutation (KRAS und NRAS) sowie derjenige der EGFR-Expression soll mittels einer validierten Testmethode erfolgen.
• +Der Nachweis des RAS-Wildtypstatus (mit Ausschluss von Mutationen in KRAS und NRAS: Codon 12, 13 in Exon 2; Codon 59, 61 in Exon 3; Codon 117, 146 in Exon 4) muss vor Beginn der Cetuximab-Behandlung durchgeführt werden.
• +Der Nachweis der RAS-Mutation (KRAS und NRAS) sowie derjenige der EGFR-Expression soll mittels einer validierten Testmethode erfolgen.
• +Erbitux kann in einem wöchentlichen oder zweiwöchentlichen Dosierungsschema angewendet werden.
• +Wöchentliches Dosierungsschema
• +Erbitux wird einmal wöchentlich angewendet. Die Initialdosis beträgt 400 mg Cetuximab pro m2 Körperoberfläche. Alle nachfolgenden wöchentlichen Dosen betragen jeweils 250 mg/m2.
• +Zweiwöchentliches Dosierungsschema
• +Erbitux wird einmal alle zwei Wochen angewendet. Jede Dosis beträgt 500 mg Cetuximab pro m2 Körperoberfläche.
• +
• -Bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich wird Erbitux in Kombination mit Radiotherapie angewendet. Es wird empfohlen, die Behandlung mit Erbitux eine Woche vor Beginn der Radiotherapie zu starten und bis zum Ende der Strahlentherapie weiterzuführen. Die Infusion von Erbitux soll vor der Radiotherapie erfolgen.
• +In Kombination mit Radiotherapie
• +Bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich wird Erbitux in Kombination mit Radiotherapie angewendet.
• +Es wird empfohlen, die Behandlung mit Erbitux eine Woche vor Beginn der Radiotherapie zu starten und bis zum Ende der Radiotherapie weiterzuführen. Die Infusion von Erbitux soll vor der Radiotherapie erfolgen.
• +Erbitux wird einmal wöchentlich angewendet. Die Initialdosis beträgt 400 mg Cetuximab pro m2 Körperoberfläche. Alle nachfolgenden wöchentlichen Dosen betragen jeweils 250 mg/m2.
• +In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil
• +Erbitux kann in einem wöchentlichen oder zweiwöchentlichen Dosierungsschema angewendet werden.
• +Wöchentliches Dosierungsschema
• +Erbitux wird einmal wöchentlich angewendet. Die Initialdosis beträgt 400 mg Cetuximab pro m2 Körperoberfläche. Alle nachfolgenden wöchentlichen Dosen betragen jeweils 250 mg/m2.
• +Zweiwöchentliches Dosierungsschema
• +Erbitux wird einmal alle zwei Wochen angewendet. Jede Dosis beträgt 500 mg Cetuximab pro m2 Körperoberfläche.
• +Art der Anwendung
• +Erbitux (5 mg/ml) wird intravenös als Tropfinfusion oder mittels einer Infusionspumpe oder eines Perfusors verabreicht (vgl. Rubrik Sonstige Hinweise: Hinweise für die Handhabung). Die Initialdosis sollte langsam gegeben werden, um das Risiko infusionsbedingter Reaktionen zu minimieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die empfohlene Infusionsdauer der Erstinfusion beträgt 120 Minuten. Wenn die erste Infusion gut vertragen wird, beträgt die empfohlene Infusionsdauer für die nachfolgenden Cetuximab-Gaben 60 Minuten bei wöchentlicher Anwendung von 250 mg/m2 (siehe Dosierungsschema) und 120 Minuten bei zweiwöchentlicher Anwendung von 500 mg/m2 (siehe Dosierungsschema).
• +Eine Infusionsgeschwindigkeit von 10 mg Cetuximab/min darf nicht überschritten werden.
• -Beim zweiten und dritten Auftreten von schweren Hautreaktionen muss die Cetuximab-Behandlung erneut unterbrochen werden. Wenn sich die Hautreaktion auf Grad 2 zurückgebildet hat, kann die Therapie mit einer niedrigeren Dosis (200 mg/m2 Körperoberfläche nach dem 2. Auftreten und 150 mg/m2 nach dem 3. Auftreten) fortgesetzt werden.
• +Beim zweiten und dritten Auftreten von schweren Hautreaktionen muss die Cetuximab-Behandlung erneut unterbrochen werden. Wenn sich die Hautreaktion auf Grad 2 zurückgebildet hat, kann die Therapie mit einer um 20 % niedrigeren Dosis (200 mg/m2 Körperoberfläche beim wöchentlichen Dosierungsschema; 400 mg/m2 Körperoberfläche beim zweiwöchentlichen Dosierungsschema) nach dem 2. Auftreten und mit einer um 40 % niedrigeren Dosis (150 mg/m2 Körperoberfläche beim wöchentlichen Dosierungsschema und 300 mg/m2 Körperoberfläche beim zweiwöchentlichen Dosierungsschema) nach dem 3. Auftreten fortgesetzt werden.
• -Häufig können schwere infusionsbedingte Reaktionen einschliesslich anaphylaktischer Reaktionen auftreten, in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang (vgl. Unerwünschte Wirkungen). Das Auftreten einer schweren infusionsbedingten Reaktion macht den sofortigen und dauerhaften Abbruch der Behandlung mit Cetuximab erforderlich. Gegebenenfalls sind Notfallmassnahmen zu ergreifen. Einige dieser Reaktionen können anaphylaktischer oder anaphylaktoider Natur sein oder ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) darstellen. Die Symptome können während der ersten Infusion und auch noch mehrere Stunden danach oder bei nachfolgenden Infusionen auftreten. Es wird empfohlen, die Patienten über die Möglichkeit eines derartig verspäteten Einsetzens zu informieren und sie zu instruieren, bei Symptomen oder Anzeichen von infusionsbedingten Reaktionen ihren Arzt zu kontaktieren. Die Symptome können Bronchospasmen, Urtikaria, Blutdruckanstieg oder -abfall, Bewusstlosigkeit oder Schock umfassen. In seltenen Fällen wurden Angina pectoris, Myokardinfarkt oder Herzstillstand beobachtet.
• +Häufig können schwere infusionsbedingte Reaktionen einschliesslich anaphylaktischer Reaktionen auftreten, in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang (vgl. Unerwünschte Wirkungen). Das Auftreten einer schweren infusionsbedingten Reaktion macht den sofortigen und dauerhaften Abbruch der Behandlung mit Cetuximab erforderlich. Gegebenenfalls sind Notfallmassnahmen zu ergreifen. Einige dieser Reaktionen können anaphylaktischer oder anaphylaktoider Natur sein oder ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) darstellen. Die Symptome können während der ersten Infusion und auch noch mehrere Stunden danach oder bei nachfolgenden Infusionen auftreten. Es wird empfohlen, die Patienten über die Möglichkeit eines derartig verzögerten Einsetzens zu informieren und sie zu instruieren, bei Symptomen oder Anzeichen von infusionsbedingten Reaktionen ihren Arzt zu kontaktieren. Die Symptome können Bronchospasmen, Urtikaria, Blutdruckanstieg oder -abfall, Bewusstlosigkeit oder Schock umfassen. In seltenen Fällen wurden Angina pectoris, Myokardinfarkt oder Herzstillstand beobachtet.
• -Das Risiko für anaphylaktische Reaktionen ist stark erhöht bei Patienten mit einer bekannten Allergie gegen rotes Fleisch oder Zeckenbisse oder positiven Ergebnissen bei Tests auf IgE Antikörper gegen Cetuximab (α-1-3-Galactose). Bei diesen Patienten sollte Cetuximab nur verabreicht werden nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses einschliesslich alternativer Behandlungen und nur unter engmaschiger Überwachung durch gut geschultes Personal mit Zugang zu einsatzbereiter Ausrüstung zur Durchführung von Reanimationen.
• -Die erste Dosis sollte langsam mit einer Infusionsgeschwindigkeit von höchstens 5 mg/Min. gegeben werden. Dabei müssen alle Vitalparameter mindestens zwei Stunden lang engmaschig kontrolliert werden. Wenn bei der ersten Infusion innerhalb der ersten 15 Minuten eine infusionsbedingte Reaktion auftritt, sollte die Infusion abgebrochen werden. Vor einer erneuten Infusion sollte eine sorgfältige Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses unter Berücksichtigung möglicher, beim Patienten bereits gebildeter, IgE-Antikörper erfolgen.
• +Das Risiko für anaphylaktische Reaktionen ist stark erhöht bei Patienten mit einer bekannten Allergie gegen rotes Fleisch oder Zeckenbisse oder positiven Ergebnissen bei Tests auf IgE Antikörper gegen Cetuximab (α-1-3-Galactose). Bei diesen Patienten sollte Cetuximab nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses einschliesslich alternativer Behandlungen und nur unter engmaschiger Überwachung durch gut geschultes Personal mit Zugang zu einsatzbereiter Ausrüstung zur Durchführung von Reanimationen verabreicht werden.
• +Die erste Dosis sollte langsam gegeben werden. Dabei müssen alle Vitalparameter mindestens zwei Stunden lang engmaschig kontrolliert werden. Wenn bei der ersten Infusion innerhalb der ersten 15 Minuten eine infusionsbedingte Reaktion auftritt, sollte die Infusion abgebrochen werden. Vor einer erneuten Infusion sollte eine sorgfältige Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses unter Berücksichtigung möglicher, beim Patienten bereits gebildeter, IgE-Antikörper erfolgen.
• -Bei den tödlich verlaufenden Fällen spielten häufig zugrundeliegende oder beitragende Faktoren wie eine gleichzeitige mit ILD assoziierte Chemotherapie und bereits bestehende Lungenerkrankungen eine Rolle. Solche Patienten sollen engmaschig überwacht werden. Bei Symptomen wie Dyspnoe, Husten und Fieber oder radiologischen Befunden, welche auf eine ILD hinweisen, soll umgehend eine diagnostische Abklärung erfolgen.
• +Bei den tödlich verlaufenden Fällen spielten häufig zugrundeliegende oder beitragende Faktoren wie eine gleichzeitige, mit ILD assoziierte Chemotherapie und bereits bestehende Lungenerkrankungen eine Rolle. Solche Patienten sollen engmaschig überwacht werden. Bei Symptomen wie Dyspnoe, Husten und Fieber oder radiologischen Befunden, welche auf eine ILD hinweisen, soll umgehend eine diagnostische Abklärung erfolgen.
• -Hautreaktionen können bei über 80% der Patienten auftreten und äussern sich vor allem in akneartigem Hautausschlag und/oder weniger häufig in Pruritus, Hauttrockenheit, Hautabschuppung, Hypertrichose oder Nagelveränderungen (z.B. Paronychie). Etwa 15% der Hautreaktionen sind schwerwiegend, darunter einzelne Fälle von Hautnekrosen. Die meisten Hautreaktionen entwickeln sich innerhalb der ersten drei Behandlungswochen. In der Regel bilden sie sich nach Therapieende im Laufe der Zeit ohne Folgeerscheinungen zurück, sofern die empfohlenen Dosierungsanpassungen eingehalten werden (vgl. Dosierung/Anwendung).
• +Hautreaktionen können bei über 80 % der Patienten auftreten und äussern sich vor allem in akneartigem Hautausschlag und/oder weniger häufig in Pruritus, Hauttrockenheit, Hautabschuppung, Hypertrichose oder Nagelveränderungen (z.B. Paronychie). Etwa 15 % der Hautreaktionen sind schwerwiegend, darunter einzelne Fälle von Hautnekrosen. Die meisten Hautreaktionen entwickeln sich innerhalb der ersten drei Behandlungswochen. In der Regel bilden sie sich nach Therapieende im Laufe der Zeit ohne Folgeerscheinungen zurück, sofern die empfohlenen Dosierungsanpassungen eingehalten werden (vgl. Dosierung/Anwendung).
• -Für Patienten, die Cetuximab in Kombination mit Cisplatin erhalten, besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer schweren Neutropenie, die zu nachfolgenden infektiösen Komplikationen wie febriler Neutropenie, Pneumonie oder Sepsis führen kann. Diese Patienten sollten sorgfältig überwacht werden, insbesondere jene, die Hautläsionen, Mukositis oder eine Diarrhö entwickeln (was möglicherweise das Auftreten von Infektionen erleichtert).
• +Für Patienten, die Cetuximab in Kombination mit Cisplatin erhalten, besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer schweren Neutropenie, die zu nachfolgenden infektiösen Komplikationen wie febriler Neutropenie, Pneumonie oder Sepsis führen kann. Diese Patienten sollten sorgfältig überwacht werden, insbesondere jene, die Hautläsionen, Mukositis oder eine Diarrhö entwickeln (was möglicherweise das Auftreten von Infektionen begünstigt).
• -Bei einer Behandlung mit Cetuximab sollte der kardiovaskuläre Status sowie der Allgemeinzustand der Patienten und eine begleitende Verabreichung kardiotoxischer Substanzen wie beispielsweise Fluoropyrimidine berücksichtigt werden (vgl. Rubrik Unerwünschte Wirkungen).
• +Bei einer Behandlung mit Cetuximab sollten der kardiovaskuläre Status sowie der Allgemeinzustand der Patienten und eine begleitende Verabreichung von kardiotoxischen Substanzen wie beispielsweise Fluoropyrimidinen berücksichtigt werden (vgl. Rubrik Unerwünschte Wirkungen).
• -Patienten mit RAS mutiertem Kolorektalkarzinom
• -Cetuximab sollte bei Patienten mit Kolorektalkarzinom mit RAS Mutation (KRAS oder NRAS: Exon 2: Codon 12, 13; Exon 3: Codon 59, 61; Exon 4: Codon 117,146) oder mit unbekanntem RAS Mutationsstatus nicht angewendet werden. Ergebnisse klinischer Studien zeigen für Tumoren mit RAS Mutationen ein negatives Nutzen-Risiko-Verhältnis unter Behandlung mit Erbitux, insbesondere in Kombination mit FOLFOX mit Verkürzung des Gesamtüberlebens und des progressionsfreien Überlebens sowie Verminderung der Ansprechrate (vgl. Rubrik Klinische Wirksamkeit).
• +Patienten mit RAS-mutiertem Kolorektalkarzinom
• +Cetuximab sollte bei Patienten mit Kolorektalkarzinom mit RAS-Mutation (KRAS oder NRAS: Exon 2: Codon 12, 13; Exon 3: Codon 59, 61; Exon 4: Codon 117,146) oder mit unbekanntem RAS-Mutationsstatus nicht angewendet werden. Ergebnisse klinischer Studien zeigen für Tumoren mit RAS-Mutationen ein negatives Nutzen-Risiko-Verhältnis unter Behandlung mit Erbitux, insbesondere in Kombination mit FOLFOX, mit Verkürzung des Gesamtüberlebens und des progressionsfreien Überlebens sowie Verminderung der Ansprechrate (vgl. Rubrik Klinische Wirksamkeit).
• -Erbitux wurde bisher nur bei Patienten mit ausreichender Nieren- und Leberfunktion geprüft (Serumkreatinin und/oder Bilirubin ≤1.5fach und/oder Transaminasen ≤5fach des oberen Limits des Normalwerts).
• +Erbitux wurde bisher nur bei Patienten mit ausreichender Nieren- und Leberfunktion geprüft (Serumkreatinin und/oder Bilirubin ≤1,5fach und/oder Transaminasen ≤5fach des oberen Limits des Normalwerts).
• -·Hämoglobin <9 g/dl
• -·Leukozytenzahl <3'000/mm3
• -·Neutrophilenzahl absolut <1'500/mm3
• -·Thrombozytenzahl <100'000/mm3
• +·Hämoglobin < 9 g/dl
• +·Leukozytenzahl < 3'000/mm3
• +·Neutrophilenzahl absolut < 1'500/mm3
• +·Thrombozytenzahl < 100'000/mm3
• -Dieses Arzneimittel enthält 58 mg, resp. 288 mg Natrium pro 20 ml, resp. 100 ml Durchstechflasche, entsprechend 2.9%, resp. 14.4% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• +Dieses Arzneimittel enthält 58 mg resp. 288 mg Natrium pro 20 ml resp. 100 ml Durchstechflasche, entsprechend 2,9 % resp. 14,4 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• -Eine formale Interaktionsstudie mit Irinotecan beim Menschen ergab eine unveränderte Pharmakokinetik beider Substanzen bei kombinierter Anwendung. Eine Analyse aller klinischen Studien zeigte, dass die pharmakokinetischen Parameter bei Kombination mit Cisplatin, Paclitaxel, Doxorubicin, Gemcitabin oder Strahlentherapie unverändert blieben.
• +Eine formale Interaktionsstudie mit Irinotecan beim Menschen ergab eine unveränderte Pharmakokinetik beider Substanzen bei kombinierter Anwendung. Eine Analyse aller klinischen Studien zeigte, dass die pharmakokinetischen Parameter bei Kombination mit Cisplatin, Paclitaxel, Doxorubicin, Gemcitabin oder Radiotherapie unverändert blieben.
• -Es ist bekannt, dass der epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) bei der Fötalentwicklung eine Rolle spielt. Beobachtungen an Tieren weisen darauf hin, dass Cetuximab und andere IgG1-Antikörper die Plazentarschranke überschreiten. Tierexperimentelle Studien zeigten keine Hinweise auf Teratogenität, jedoch wurde, abhängig von der verabreichten Dosis, eine erhöhte Fehlgeburtshäufigkeit beobachtet (vgl. Präklinische Daten). Da nicht genügend Daten zur Anwendung während der Schwangerschaft existieren, darf Erbitux während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Vor einer allfälligen Therapie mit Erbitux ist eine Schwangerschaft auszuschliessen.
• +Es ist bekannt, dass der epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) bei der Fötalentwicklung eine Rolle spielt. Beobachtungen an Tieren weisen darauf hin, dass Cetuximab und andere IgG1-Antikörper die Plazentaschranke passieren. Tierexperimentelle Studien zeigten keine Hinweise auf Teratogenität, jedoch wurde, abhängig von der verabreichten Dosis, eine erhöhte Fehlgeburtshäufigkeit beobachtet (vgl. Präklinische Daten). Da nicht genügend Daten zur Anwendung während der Schwangerschaft existieren, darf Erbitux während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Vor einer allfälligen Therapie mit Erbitux ist eine Schwangerschaft auszuschliessen.
• -Die nachfolgend aufgelisteten Häufigkeiten der möglichen unerwünschten Wirkungen von Cetuximab sind wie folgt klassifiziert: sehr häufig ≥10%; häufig ≥1%, <10%; gelegentlich ≥0.1%, <1%; selten ≥0.01%, <0.1%; sehr selten inkl. Einzelfälle <0.01%.
• +Die nachfolgend aufgelisteten Häufigkeiten der möglichen unerwünschten Wirkungen von Cetuximab sind wie folgt klassifiziert: sehr häufig ≥10 %; häufig ≥1 %, < 10 %; gelegentlich ≥0,1 %, < 1 %; selten ≥0,01 %, < 0,1 %; sehr selten inkl. Einzelfälle < 0,01 %.
• -Sehr häufig: Hypomagnesiämie (22-53%) (vgl. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• +Sehr häufig: Hypomagnesiämie (22-53 %) (vgl. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Sehr häufig: Mukositis (leicht bis mittelschwer: 24-36%), in einigen Fällen mit schwerem Verlauf.
• +Sehr häufig: Mukositis (leicht bis mittelschwer: 24-36 %), in einigen Fällen mit schwerem Verlauf.
• -Sehr häufig: Anstieg von AST, ALT und AP (35-89%).
• +Sehr häufig: Anstieg von AST, ALT und AP (35-89 %).
• -Sehr häufig: Akneartiger Ausschlag (80%) (vgl. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• +Sehr häufig: Akneartiger Ausschlag (80 %) (vgl. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Sehr häufig: Leichte oder mittelschwere infusionsbedingte Reaktionen (7-16%) (vgl. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen) mit Symptomen wie Fieber, Schüttelfrost, Schwindel oder Atemnot.
• +Sehr häufig: Leichte oder mittelschwere infusionsbedingte Reaktionen (7-16 %) (vgl. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen) mit Symptomen wie Fieber, Schüttelfrost, Schwindel oder Atemnot.
• -Kombinationsbehandlung mit Strahlentherapie
• -Die bei Kombination mit lokaler Radiotherapie des Kopf-Hals-Bereichs zusätzlich aufgetretenen unerwünschten Wirkungen (wie Mukositis, Strahlendermatitis, Dysphagie oder Leukopenie, hauptsächlich in Form einer Lymphozytopenie) waren typisch für Strahlentherapie. In einer randomisierten, kontrollierten klinischen Studie mit 424 Patienten traten schwere akute Strahlendermatitis und Mukositis sowie verzögerte bestrahlungsbedingte Nebenwirkungen etwas häufiger bei Patienten auf, die eine Bestrahlung in Kombination mit Cetuximab erhielten, als bei Patienten, die nur eine Strahlentherapie erhielten.
• +Kombinationsbehandlung mit Radiotherapie
• +Die bei Kombination mit lokaler Radiotherapie des Kopf-Hals-Bereichs zusätzlich aufgetretenen unerwünschten Wirkungen (wie Mukositis, Strahlendermatitis, Dysphagie oder Leukopenie, hauptsächlich in Form einer Lymphozytopenie) waren typisch für Radiotherapie. In einer randomisierten, kontrollierten klinischen Studie mit 424 Patienten traten schwere akute Strahlendermatitis und Mukositis sowie verzögerte bestrahlungsbedingte Nebenwirkungen etwas häufiger bei Patienten auf, die eine Radiotherapie in Kombination mit Cetuximab erhielten, als bei Patienten, die nur eine Radiotherapie erhielten.
• +Zweiwöchentliche Dosierung bei metastasiertem Kolorektalkarzinom und Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil
• +Basierend auf begrenzten klinischen Daten und Daten nach dem Inverkehrbringen sind die Sicherheitsprofile von Cetuximab 500 mg/m2 zweiwöchentlich im Vergleich zu Cetuximab 250 mg/m2 wöchentlich vergleichbar.
• -Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit Cetuximab Einzeldosen über 400 mg/m2 Körperoberfläche, resp. mit wöchentlichen Dosen über 250 mg/m2 Körperoberfläche vor. In klinischen Studien mit 2-wöchentlichen Dosen bis zu 700 mg/m2 stimmte das Sicherheitsprofil mit jenem im Abschnitt Unerwünschte Wirkungen überein.
• +Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen mit wöchentlichen Dosen über 250 mg/m2 Körperoberfläche oder zweiwöchentlichen Dosen über 500 mg/m2 Körperoberfläche vor. In klinischen Studien mit zweiwöchentlichen Dosen bis zu 700 mg/m2 stimmte das Sicherheitsprofil mit jenem im Abschnitt Unerwünschte Wirkungen überein.
• -In vitro sowie in vivo Studien haben den Beitrag der EGFR-Signalübertragung zur Entwicklung von Malignität bei gewissen Tumorerkrankungen bestätigt. Die EGFR-Signalübertragung ist beteiligt an der Kontrolle der Überlebensfähigkeit von Zellen, an Zellzyklusprogression, Angiogenese, Zellmigration und zellulärer Invasion/Metastasierung. Die Expression von EGFR und seinen zugehörigen Liganden in Tumoren wurde mit schlechter Prognose, verminderter Überlebenszeit und/oder erhöhter Bildung von Metastasen in Verbindung gebracht.
• -Cetuximab bindet an den EGFR mit einer ungefähr 5-10fach höheren Bindungsaffinität als endogene Liganden und hemmt durch Blockade der Bindung von endogenen EGFR-Liganden die Funktion des Rezeptors. Es induziert die Internalisation des EGFR, was zur Downregulation des Rezeptors führen kann.
• -Durch Cetuximab als IgG1-Antikörper kann auch eine ADCC (antibody dependent cell-mediated cytotoxicity) induziert werden und weiterhin wird die Beteiligung von NK-Zellen (natürlichen Killerzellen) bei der Tumorlyse angenommen.
• -Cetuximab bindet nicht an andere Rezeptoren der HER-Familie (human epidermal receptor). Die EGFR-vermittelte Signalübertragung erfolgt über RAS: Mutationen an gewissen Schlüsselstellen der RAS-Gene (KRAS oder NRAS: Exon 2: Codon 12, 13; Exon 3: Codon 59, 61; Exon 4: Codon 117, 146) führen zu einer konstitutiven Aktivierung der RAS Proteine, unabhängig von der EGFR Signalwirkung.
• -Neue Daten zeigen, dass bei Patienten mit RAS Wildtyp mCRC die Wahrscheinlichkeit signifikant höher ist von einer Behandlung mit Cetuximab oder von einer Kombinationsbehandlung von Cetuximab mit Chemotherapie zu profitieren.
• -Retrospektive Analysen aus Tumorgewebe haben gezeigt, dass Patienten mit RAS Mutationen (KRAS oder NRAS: Exon 2: Codon 12, 13; Exon 3: Codon 59, 61; Exon 4: Codon 117, 146) nicht von der Therapie mit Erbitux profitieren.
• +In-vitro sowie in-vivo-Studien haben den Beitrag der EGFR-Signalübertragung zur Entwicklung von Malignität bei gewissen Tumorerkrankungen bestätigt. Die EGFR-Signalübertragung ist beteiligt an der Kontrolle der Überlebensfähigkeit von Zellen, an Zellzyklusprogression, Angiogenese, Zellmigration und zellulärer Invasion/Metastasierung. Die Expression von EGFR und seinen zugehörigen Liganden in Tumoren wurde mit schlechter Prognose, verminderter Überlebenszeit und/oder erhöhter Bildung von Metastasen in Verbindung gebracht.
• +Cetuximab bindet an den EGFR mit einer ungefähr 5-10fach höheren Bindungsaffinität als endogene Liganden und hemmt durch Blockade der Bindung von endogenen EGFR-Liganden die Funktion des Rezeptors. Es induziert die Internalisierung des EGFR, was zur Downregulation des Rezeptors führen kann.
• +Durch Cetuximab als IgG1-Antikörper kann auch eine ADCC (antibody dependent cell-mediated cytotoxicity) induziert werden, und weiterhin wird die Beteiligung von NK-Zellen (natürlichen Killerzellen) bei der Tumorlyse angenommen.
• +Cetuximab bindet nicht an andere Rezeptoren der HER-Familie (human epidermal receptor). Die EGFR-vermittelte Signalübertragung erfolgt über RAS: Mutationen an gewissen Schlüsselstellen der RAS-Gene (KRAS oder NRAS: Exon 2: Codon 12, 13; Exon 3: Codon 59, 61; Exon 4: Codon 117, 146) führen zu einer konstitutiven Aktivierung der RAS-Proteine, unabhängig von der EGFR-Signalwirkung.
• +Neue Daten zeigen, dass bei Patienten mit RAS-Wildtyp-mCRC die Wahrscheinlichkeit signifikant höher ist, von einer Behandlung mit Cetuximab oder von einer Kombinationsbehandlung von Cetuximab mit Chemotherapie zu profitieren.
• +Retrospektive Analysen aus Tumorgewebe haben gezeigt, dass Patienten mit RAS-Mutationen (KRAS oder NRAS: Exon 2: Codon 12, 13; Exon 3: Codon 59, 61; Exon 4: Codon 117, 146) nicht von der Therapie mit Erbitux profitieren.
• -Sowohl in vitro als auch in vivo hemmt Cetuximab die Proliferation von EGFR-exprimierenden humanen Tumorzellen und induziert deren Apoptose. In vitro hemmt Cetuximab die Produktion von Angiogenesefaktoren durch die Tumorzellen und blockiert die endotheliale Zellmigration. In vivo verhindert es die Expression von Angiogenesefaktoren durch die Tumorzellen und bewirkt eine Verringerung der Tumor-Neo-Vaskularisation und Metastasierung.
• +Sowohl in vitro als auch in vivo hemmt Cetuximab die Proliferation von EGFR-exprimierenden humanen Tumorzellen und induziert deren Apoptose. In vitro hemmt Cetuximab die Produktion von Angiogenesefaktoren durch die Tumorzellen und blockiert die endotheliale Zellmigration. In vivo verhindert es die Expression von Angiogenesefaktoren durch die Tumorzellen und bewirkt eine Verringerung der Tumor-Neovaskularisierung und Metastasierung.
• -Die Bildung humaner antichimärer Antikörper (HACA) ist ein klassenspezifischer Effekt monoklonaler chimärer Antikörper. Messbare HACA-Titer traten bei 3.4% (Inzidenz zwischen 0-9.6%) der untersuchten Patienten in den Zielindikationsstudien auf. Eine neutralisierende Wirkung gegenüber Cetuximab wurde jedoch nicht beobachtet. Das Auftreten von HACA stand nicht im Zusammenhang mit dem Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen oder anderen unerwünschten Wirkungen, die mit Cetuximab in Verbindung gebracht werden.
• +Die Bildung humaner antichimärer Antikörper (HACA) ist ein klassenspezifischer Effekt monoklonaler chimärer Antikörper. Messbare HACA-Titer traten bei 3,4 % (Inzidenz zwischen 0 % und 9,6 %) der untersuchten Patienten in den Zielindikationsstudien auf. Eine neutralisierende Wirkung gegenüber Cetuximab wurde jedoch nicht beobachtet. Das Auftreten von HACA stand nicht im Zusammenhang mit dem Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen oder anderen unerwünschten Wirkungen, die mit Cetuximab in Verbindung gebracht werden.
• +Basierend auf Expositionsmodellen, auf modellierten Beziehungen zwischen Exposition und Wirksamkeit und begrenzten klinischen Daten, ergeben sich für das zweiwöchentliche Dosierungsschema von Cetuximab 500 mg/m2 und das wöchentliche Dosierungsschema von Cetuximab 250 mg/m2 bei metastasiertem Kolorektalkarzinom keine klinisch relevanten Unterschiede. Basierend auf vergleichbaren pharmakokinetischen Eigenschaften und begrenzten klinischen Daten ergeben sich für das zweiwöchentliche Dosierungsschema von Cetuximab 500 mg/m2 und das wöchentliche Dosierungsschema von Cetuximab 250 mg/m2 beim rezidivierenden und/oder metastasierten Plattenepithelkarzinom des Kopf-Hals-Bereiches in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil keine klinisch relevanten Unterschiede.
• +
• -EMR 62 202-013: Randomisierte Studie bei Patienten mit mCRC ohne Vorbehandlung der metastasierenden Erkrankung, in der die Kombination von Cetuximab und Irinotecan plus 5-Fluorouracil/Folinsäure (5-FU/FA) (599 Patienten) mit Chemotherapie allein (599 Patienten) verglichen wurde. Es wurde eine retrospektive Analyse auf den RAS Status durchgeführt. Die RAS mutierte Population besteht aus Patienten mit bekannten KRAS Mutationen sowie zusätzlich identifizierten RAS Mutationen. Für die Bestimmung des RAS Status wurden aus Tumorproben zusätzlich zu den bekannten Mutationen im KRAS-Gen (Exon 2: Codon 12, 13) weitere Mutationen in RAS-Genen (KRAS: Exon 3: Codon 59, 61; Exon 4: Codon 117, 146 und NRAS: Exon 2: Codon 12, 13; Exon 3: Codon 59, 61; Exon 4: Codon 117, 146) untersucht. Die Anzahl der analysierbaren RAS Wildtyp Patienten betrug in der Erbitux plus FOLFIRI Gruppe 178 Patienten und in der Gruppe mit FOLFIRI alleine 189 Patienten.
• +EMR 62 202-013: Randomisierte Studie bei Patienten mit mCRC ohne Vorbehandlung der metastasierenden Erkrankung, in der die Kombination von Cetuximab und Irinotecan plus 5-Fluorouracil/Folinsäure (5-FU/FA) (599 Patienten) mit Chemotherapie allein (599 Patienten) verglichen wurde. Es wurde eine retrospektive Analyse auf den RAS-Status durchgeführt. Die RAS-mutierte Population besteht aus Patienten mit bekannten KRAS-Mutationen sowie zusätzlich identifizierten RAS-Mutationen. Für die Bestimmung des RAS-Status wurden aus Tumorproben zusätzlich zu den bekannten Mutationen im KRAS-Gen (Exon 2: Codon 12, 13) weitere Mutationen in RAS-Genen (KRAS: Exon 3: Codon 59, 61; Exon 4: Codon 117, 146 und NRAS: Exon 2: Codon 12, 13; Exon 3: Codon 59, 61; Exon 4: Codon 117, 146) untersucht. Die Anzahl der analysierbaren RAS-Wildtyp Patienten betrug in der mit Erbitux plus FOLFIRI behandelten Gruppe 178 Patienten und in der mit FOLFIRI allein behandelten Gruppe 189 Patienten.
• - (N=178) (N=189) (N=246) (N=214)
• + (N = 178) (N = 189) (N = 246) (N = 214)
• -Monate, Median 28.4 20.2 16.4 17.7
• -(95% KI) (24.7; 31.6) (17.0; 24.5) (14.9; 18.4) (15.4; 19.6)
• -Hazard Ratio (95% KI) 0.691 (0.543; 0.879) 1.049 (0.860; 1.281)
• -p-Wert 0.0024 0.6355
• +Monate, Median 28,4 20,2 16,4 17,7
• +(95 %-KI) (24,7; 31,6) (17,0; 24,5) (14,9; 18,4) (15,4; 19,6)
• +Hazard Ratio (95 %-KI) 0,691 (0,543; 0,879) 1,049 (0,860; 1,281)
• +p-Wert 0,0024 0,6355
• -Monate, Median 11.4 8.4 7.4 7.5
• -(95% KI) (10.0; 14.6) (7.4; 9.4) (6.4; 8.0) (7.2; 8.5)
• -Hazard Ratio (95% KI) 0.556 (0.406; 0.761) 1.098 (0.852; 1.415)
• -p-Wert 0.0002 0.4696
• +Monate, Median 11,4 8,4 7,4 7,5
• +(95 %-KI) (10,0; 14,6) (7,4; 9,4) (6,4; 8,0) (7,2; 8,5)
• +Hazard Ratio (95 %-KI) 0,556 (0,406; 0,761) 1,098 (0,852; 1,415)
• +p-Wert 0,0002 0,4696
• -% 66.3 38.6 31.7 36.0
• -(95% KI) (58.8; 73.2) (31.7; 46.0) (25.9; 37.9) (29.6; 42.8)
• -Odds Ratio (95% KI) 3.1145 (2.0279; 4.7835) 0.8478 (0.5767; 1.2462)
• -p-Wert <0.0001 0.3970
• +% 66,3 38,6 31,7 36,0
• +(95 %-KI) (58,8; 73,2) (31,7; 46,0) (25,9; 37,9) (29,6; 42,8)
• +Odds Ratio (95 %-KI) 3,1145 (2,0279; 4,7835) 0,8478 (0,5767; 1,2462)
• +p-Wert < 0,0001 0,3970
• -Erbitux in Kombination mit FOLFIRI zeigte im Vergleich zur Chemotherapie bei RAS Wildtyp Patienten eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens, der progressionsfreien Überlebenszeit (PFS) und der objektiven Ansprechrate.
• -In der Untergruppe der Patienten mit RAS Mutationen konnte kein Benefit für die Kombinationsbehandlung mit Erbitux festgestellt werden.
• -EMR 62 202-047: Randomisierte Studie bei Patienten mit mCRC ohne Vorbehandlung der metastasierenden Erkrankung, in der die Kombination von Cetuximab und Oxaliplatin plus 5-Fluorouracil-/Folinsäure-Infusionen (5-FU/FA) (169 Patienten) mit der entsprechenden Chemotherapie allein (168 Patienten) verglichen wurde. Es wurde eine retrospektive Analyse auf den RAS Status durchgeführt. Die RAS mutierte Population besteht aus Patienten mit bekannten KRAS Mutationen sowie zusätzlich identifizierten RAS Mutationen:
• -Für die Bestimmung des RAS Status wurden aus Tumorproben zusätzlich zu den bekannten Mutationen im KRAS-Gen (Exon 2: Codon 12, 13) weitere Mutationen in RAS-Genen (KRAS: Exon 3: Codon 59, 61; Exon 4: Codon 117, 146 und NRAS: Exon 2: Codon 12, 13; Exon 3: Codon 59, 61; Exon 4: Codon 117, 146) untersucht. Die Anzahl der analysierbaren RAS Wildtyp Patienten betrug in der Erbitux plus FOLFOX Gruppe 38 Patienten und in der Gruppe mit FOLFOX alleine 49 Patienten.
• +Erbitux in Kombination mit FOLFIRI zeigte im Vergleich zur Chemotherapie bei RAS-Wildtyp Patienten eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens, der progressionsfreien Überlebenszeit (PFS) und der objektiven Ansprechrate.
• +In der Untergruppe der Patienten mit RAS-Mutationen konnte kein Benefit für die Kombinationsbehandlung mit Erbitux festgestellt werden.
• +EMR 62 202-047: Randomisierte Studie bei Patienten mit mCRC ohne Vorbehandlung der metastasierenden Erkrankung, in der die Kombination von Cetuximab und Oxaliplatin plus 5-Fluorouracil-/Folinsäure-Infusionen (5-FU/FA) (169 Patienten) mit der entsprechenden Chemotherapie allein (168 Patienten) verglichen wurde. Es wurde eine retrospektive Analyse auf den RAS-Status durchgeführt. Die RAS-mutierte Population besteht aus Patienten mit bekannten KRAS-Mutationen sowie zusätzlich identifizierten RAS-Mutationen:
• +Für die Bestimmung des RAS-Status wurden aus Tumorproben zusätzlich zu den bekannten Mutationen im KRAS-Gen (Exon 2: Codon 12, 13) weitere Mutationen in RAS-Genen (KRAS: Exon 3: Codon 59, 61; Exon 4: Codon 117, 146 und NRAS: Exon 2: Codon 12, 13; Exon 3: Codon 59, 61; Exon 4: Codon 117, 146) untersucht. Die Anzahl der analysierbaren RAS-Wildtyp Patienten betrug in der mit Erbitux plus FOLFOX behandelten Gruppe 38 Patienten und in der mit FOLFOX allein behandelten Gruppe 49 Patienten.
• - (N=38) (N=49) (N=92) (N=75)
• + (N = 38) (N = 49) (N = 92) (N = 75)
• -Monate, Median 19.8 17.8 13.5 17.8
• -(95% KI) (16.6; 25.4) (13.8; 23.9) (12.1; 17.7) (15.9; 23.6)
• -Hazard Ratio (95% KI) 0.937 (0.563; 1.558) 1.291 (0.905; 1.842)
• -p-Wert 0.8002 0.1573
• +Monate, Median 19,8 17,8 13,5 17,8
• +(95 %-KI) (16,6; 25,4) (13,8; 23,9) (12,1; 17,7) (15,9; 23,6)
• +Hazard Ratio (95 %-KI) 0,937 (0,563; 1,558) 1,291 (0,905; 1,842)
• +p-Wert 0,8002 0,1573
• -Monate, Median 12.0 5.8 5.6 7.8
• -(95% KI) (5.8; NA) (4.7; 7.9) (4.4; 7.5) (6.7; 9.3)
• -Hazard Ratio (95% KI) 0.533 (0.272; 1.042) 1.541 (1.037; 2.289)
• -p-Wert 0.0615 0.0309
• +Monate, Median 12,0 5,8 5,6 7,8
• +(95 %-KI) (5,8; NA) (4,7; 7,9) (4,4; 7,5) (6,7; 9,3)
• +Hazard Ratio (95 %-KI) 0,533 (0,272; 1,042) 1,541 (1,037; 2,289)
• +p-Wert 0,0615 0,0309
• -% 57.9 28.6 37.0 50.7
• -(95% KI) (40.8; 73.7) (16.6; 43.3) (27.1; 47.7) (38.9; 62.4)
• -Odds Ratio (95% KI) 3.302 (1.375; 8.172) 0.580 (0.311; 1.080)
• -p-Wert 0.0084 0.0865
• +% 57,9 28,6 37,0 50,7
• +(95 %-KI) (40,8; 73,7) (16,6; 43,3) (27,1; 47,7) (38,9; 62,4)
• +Odds Ratio (95 %-KI) 3,302 (1,375; 8,172) 0,580 (0,311; 1,080)
• +p-Wert 0,0084 0,0865
• -CA225006: In dieser randomisierten Studie an Patienten mit mCRC, die eine Ersttherapie mit Oxaliplatin und Fluoropyrimidin für mCRC erhalten hatten, wurde Cetuximab in Kombination mit Irinotecan (n=648) im Vergleich zu Irinotecan allein (n=650) angewendet. 64% der Patienten, deren KRAS Mutationsstatus des Tumors bestimmt wurde, hatten KRAS Wildtyp Tumoren.
• -In dieser Studie konnte kein signifikanter Unterschied in der Gesamtüberlebenszeit gezeigt werden. Bei Tumorprogression im Irinotecan-Monotherapie-Arm erhielten 46.9% der Patienten anschliessend eine Cetuximab-basierte Therapie, was sehr wahrscheinlich die Überlebensresultate beeinflusste. Im Kombinationstherapiearm war die Gesamtansprechrate signifikant erhöht (16.4% vs 4.2%) und das progressionsfreie Überleben signifikant verlängert (3.98 vs 2.56 Monate). Da jedoch keine unabhängige Bewertung der bildgebenden Daten durchgeführt wurde, sollten diese Resultate mit Bedacht interpretiert werden. 23% der Patienten konnten retrospektiv auf KRAS ausgewertet werden, davon waren 64% KRAS Wildtyp. Bei dieser Untergruppe war die Ansprechrate 10.3% vs 7.4% und das progressionsfreie Überleben 3.98 vs 2.79 Monate. Im PFS ist nur ein Vorteil bei KRAS Wildtyp zu erkennen.
• -Die Monotherapie (CA225025) wurde in einer gegen Best Supportive Care (BSC) kontrollierten Studie in Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom nach Vortherapie mit Oxaliplatin, Irinotecan und 5-FU untersucht (287 Patienten Cetuximab Monotherapie plus BSC vs 285 Patienten BSC). Auf KRAS wurden zwei Drittel der Patienten analysiert. Innerhalb der für den KRAS-Status auswertbaren Patientengruppe betrug der Anteil der Patienten mit KRAS Wildtyp-Tumoren 58%. Der Anteil an Respondern ist in den als KRAS Wildtyp charakterisierten Patienten 12.8%, das OS 9.5 vs 4.8 Monate und das PFS 3.7 vs 1.9 Monate. In der Untergruppe KRAS Mutationen wurde mit 4.5 vs 4.6 Monaten kein Überlebensvorteil gezeigt.
• -EMR 62 202-007: Diese randomisierte Studie verglich die Kombination Cetuximab/Irinotecan (n=218) mit der Cetuximab Monotherapie (n=111). Bei der Kombinationstherapie wurde Irinotecan wie folgt appliziert: 125 mg/m2 Körperoberfläche pro Woche während 4 Wochen, gefolgt von 2 Wochen Pause, oder 180 mg/m2 alle zwei Wochen, oder 350 mg/m2 alle 3 Wochen, oder modifizierte Dosen gemäss der entsprechenden Fachinformation von Irinotecan. Mehr als die Hälfte der Kombinations-Patienten wurde mit dem Irinotecan-Regime von 180 mg/m2 alle 2 Wochen therapiert. Die Ansprechrate betrug 22.9% vs 10.8%, die TTP (time to progression) 4.1 vs 1.5 Monate und die OS (Gesamtüberlebenszeit) 8.6 vs 6.9 Monate.
• +CA225006: In dieser randomisierten Studie an Patienten mit mCRC, die eine Ersttherapie mit Oxaliplatin und Fluoropyrimidin zur Behandlung des mCRC erhalten hatten, wurde Cetuximab in Kombination mit Irinotecan (n = 648) im Vergleich zu Irinotecan allein (n = 650) angewendet. 64 % der Patienten, deren KRAS-Mutationsstatus des Tumors bestimmt wurde, hatten KRAS-Wildtyp-Tumoren.
• +In dieser Studie konnte kein signifikanter Unterschied in der Gesamtüberlebenszeit gezeigt werden. Bei Tumorprogression im Irinotecan-Monotherapie-Arm erhielten 46,9 % der Patienten anschliessend eine Cetuximab-basierte Therapie, was sehr wahrscheinlich die Überlebensresultate beeinflusste. Im Kombinationstherapiearm war die Gesamtansprechrate signifikant erhöht (16,4 % vs 4,2 %) und das progressionsfreie Überleben signifikant verlängert (3,98 vs 2,56 Monate). Da jedoch keine unabhängige Bewertung der bildgebenden Daten durchgeführt wurde, sollten diese Resultate mit Bedacht interpretiert werden. 23 % der Patienten konnten retrospektiv auf KRAS ausgewertet werden, davon waren 64 % KRAS-Wildtyp. Bei dieser Untergruppe war die Ansprechrate 10,3 % vs 7,4 % und das progressionsfreie Überleben 3,98 vs 2,79 Monate. Im PFS ist nur ein Vorteil bei KRAS-Wildtyp zu erkennen.
• +Die Monotherapie (CA225025) wurde in einer gegen Best Supportive Care (BSC) kontrollierten Studie in Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom nach Vortherapie mit Oxaliplatin, Irinotecan und 5-FU untersucht (287 Patienten Cetuximab-Monotherapie plus BSC vs 285 Patienten BSC). Auf KRAS wurden zwei Drittel der Patienten analysiert. Innerhalb der für den KRAS-Status auswertbaren Patientengruppe betrug der Anteil der Patienten mit KRAS-Wildtyp-Tumoren 58 %. Der Anteil an Respondern ist in den als KRAS-Wildtyp charakterisierten Patienten 12,8 %, das OS 9,5 vs 4,8 Monate und das PFS 3,7 vs 1,9 Monate. In der Untergruppe mit KRAS-Mutationen wurde mit 4,5 vs 4,6 Monaten kein Überlebensvorteil gezeigt.
• +EMR 62 202-007: Diese randomisierte Studie verglich die Kombination Cetuximab/Irinotecan (n = 218) mit der Cetuximab-Monotherapie (n = 111). Bei der Kombinationstherapie wurde Irinotecan wie folgt appliziert: 125 mg/m2 Körperoberfläche pro Woche während 4 Wochen, gefolgt von 2 Wochen Pause, oder 180 mg/m2 alle zwei Wochen, oder 350 mg/m2 alle 3 Wochen, oder modifizierte Dosen gemäss der entsprechenden Fachinformation von Irinotecan. Mehr als die Hälfte der Kombinations-Patienten wurde mit dem Irinotecan-Regime von 180 mg/m2 alle 2 Wochen therapiert. Die Ansprechrate betrug 22,9 % vs 10,8 %, die TTP (time to progression) 4,1 vs 1,5 Monate und die OS (Gesamtüberlebenszeit) 8,6 vs 6,9 Monate.
• -Über 90% der Plattenepithelkarzinome im Kopf-Hals-Bereich überexprimieren EGFR.
• +Über 90 % der Plattenepithelkarzinome im Kopf-Hals-Bereich überexprimieren EGFR.
• -In der randomisierten Studie (EMR 62 202-006) wurde die Wirksamkeit der Kombination von Cetuximab mit Radiotherapie (211 Patienten) mit Radiotherapie alleine (213 Patienten) verglichen. Der Beginn der Cetuximab-Behandlung erfolgte eine Woche vor Start der Radiotherapie und die Cetuximab-Therapie wurde während der gesamten Strahlentherapie beibehalten. Die Dosierung von Cetuximab erfolgte gemäss Dosierung/Anwendung.
• -Nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 60 Monaten verlängerte die Kombination von Cetuximab mit Radiotherapie die lokoregionäre Tumorkontrolle gegenüber der alleinigen Radiotherapie im Median um 9.5 Monate (24.4 vs 14.9 Monate, HR 0.68, p=0.005). Auch zeigte Cetuximab in Kombination mit Radiotherapie im Vergleich zu Radiotherapie alleine eine signifikante Verbesserung des medianen Gesamtüberlebens (OS) von 29.3 Monaten auf 49.0 Monate (HR 0.73, p=0.018).
• -Die 1-, 2-, 3- und 5-Jahresüberlebensraten unter Therapie mit Cetuximab plus Radiotherapie waren konsistent höher im Vergleich zu den entsprechenden Überlebensraten unter Radiotherapie alleine (77.6% vs 73.8% nach 1 Jahr, 62.2% vs 55.2% nach 2 Jahren, 54.7% vs 45.2% nach 3 Jahren und 45.6% vs 36.4% nach 5 Jahren).
• +In der randomisierten Studie (EMR 62 202-006) wurde die Wirksamkeit der Kombination von Cetuximab mit Radiotherapie (211 Patienten) mit Radiotherapie allein (213 Patienten) verglichen. Der Beginn der Cetuximab-Behandlung erfolgte eine Woche vor Start der Radiotherapie, und die Cetuximab-Therapie wurde während der gesamten Radiotherapie beibehalten. Die Dosierung von Cetuximab erfolgte gemäss Dosierung/Anwendung.
• +Nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 60 Monaten verlängerte die Kombination von Cetuximab mit Radiotherapie die lokoregionäre Tumorkontrolle gegenüber der alleinigen Radiotherapie im Median um 9,5 Monate (24,4 vs 14,9 Monate, HR 0,68, p = 0,005). Auch zeigte Cetuximab in Kombination mit Radiotherapie im Vergleich zu Radiotherapie allein eine signifikante Verbesserung des medianen Gesamtüberlebens (OS) von 29,3 Monaten auf 49,0 Monate (HR 0,73, p = 0,018).
• +Die 1-, 2-, 3- und 5-Jahres-Überlebensraten unter Therapie mit Cetuximab plus Radiotherapie waren konsistent höher im Vergleich zu den entsprechenden Überlebensraten unter Radiotherapie allein (77,6 % vs 73,8 % nach 1 Jahr, 62,2 % vs 55,2 % nach 2 Jahren, 54,7 % vs 45,2 % nach 3 Jahren und 45,6 % vs 36,4 % nach 5 Jahren).
• -In der vergleichenden Studie EMR 62-202-002 (EXTREME) wurden 442 Patienten mit rezidivierendem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich eingeschlossen, bei denen lokale Massnahmen wie Operation oder Strahlentherapie nicht mehr in Frage kamen und bei welchen eine Chemotherapie als Teil der Gesamttherapie mehr als 6 Monate zurücklag. Die Kombinationen Cisplatin plus 5-FU oder Carboplatin plus 5-FU wurden entweder allein oder zusammen mit Cetuximab über bis zu 6 Zyklen verabreicht. Im Primärendpunkt Gesamtüberleben ergab sich eine Differenz für Cetuximab plus Chemotherapie vs Chemotherapie allein von 10.1 vs 7.4 Monaten, HR 0.797 (CI95% 0.644, 0.986), p=0.036. Das progressionsfreie Überleben unterschied sich mit 5.6 vs 3.3 Monaten, p <0.0001 und die Ansprechrate mit 35.6% vs 19.5%, p=0.0001.
• -Der Nutzen einer Kombination von Cetuximab mit Cisplatin/5-FU in Bezug auf die Gesamtüberlebenszeit war stärker ausgeprägt als derjenige mit Carboplatin/5-FU: In der Cisplatinuntergruppe betrug das Gesamtüberleben bei Cetuximab plus Chemotherapie vs Chemotherapie allein 10.6 vs 7.3 Monate HR 0.69 (CI95% 0.53, 0.91), in der Carboplatinuntergruppe 9.7 vs 8.3 Monate HR 0.98 (CI95% 0.69, 1.41). Die Kombination mit Carboplatin in dieser Patientenpopulation wird daher nicht empfohlen.
• +In die vergleichende Studie EMR 62-202-002 (EXTREME) wurden 442 Patienten mit rezidivierendem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich eingeschlossen, bei denen lokale Massnahmen wie Operation oder Radiotherapie nicht mehr in Frage kamen und bei welchen eine Chemotherapie als Teil der Gesamttherapie mehr als 6 Monate zurücklag. Die Kombinationen Cisplatin plus 5-FU oder Carboplatin plus 5-FU wurden entweder allein oder zusammen mit Cetuximab über bis zu 6 Zyklen verabreicht. Im Primärendpunkt Gesamtüberleben ergab sich eine Differenz für Cetuximab plus Chemotherapie vs Chemotherapie allein von 10,1 vs 7,4 Monaten, HR 0,797 (95 %-KI 0,644, 0,986), p = 0,036. Das progressionsfreie Überleben unterschied sich mit 5,6 vs 3,3 Monaten, p < 0,0001 und die Ansprechrate mit 35,6 % vs 19,5 %, p = 0,0001.
• +Der Nutzen einer Kombination von Cetuximab mit Cisplatin/5-FU in Bezug auf die Gesamtüberlebenszeit war stärker ausgeprägt als derjenige einer Kombination mit Carboplatin/5-FU: In der Cisplatin-Untergruppe betrug das Gesamtüberleben bei Cetuximab plus Chemotherapie vs Chemotherapie allein 10,6 vs 7,3 Monate, HR 0,69 (95 %-KI 0,53, 0,91), in der Carboplatin-Untergruppe 9,7 vs 8,3 Monate, HR 0,98 (95 %-KI 0,69, 1,41). Die Kombination mit Carboplatin in dieser Patientenpopulation wird daher nicht empfohlen.
• -Die Pharmakokinetik von Cetuximab wurde nach Verabreichung als Monotherapie oder in Kombination mit gleichzeitiger Chemo- oder Strahlentherapie in klinischen Studien untersucht. Nach intravenöser Infusion von wöchentlichen Cetuximab Dosen von 5 bis 500 mg/m2 Körperoberfläche erwies sich die Pharmakokinetik als dosisabhängig.
• -Nach Applikation der ersten Dosis von 400 mg Cetuximab pro m2 entsprach das mittlere Verteilungsvolumen annähernd dem Intravasalraum von 2.9 l/m2 (1.5-6.2 l/m2). Die Cmax betrug im Mittel 185 ± 55 µg/ml. Die mittlere Clearance hat 0.022 l/h/m2 Körperoberfläche betragen. Die Eliminationshalbwertszeit betrug im angestrebten Dosisbereich 70-100 Stunden.
• -Die Serumkonzentration erreichte nach dreiwöchiger Monotherapie stabile Werte. Die durchschnittlichen Maximalkonzentrationen betrugen 155.8 µg/ml (Woche 3) und 151.6 µg/ml (Woche 8), während die durchschnittlichen Minimalkonzentrationen 41.3 µg/ml bzw. 55.4 µg/ml betrugen.
• -In einer Kombinationsstudie mit Irinotecan lagen die mittleren Minimalkonzentrationen von Cetuximab in Woche 12 bei 50.0 µg/ml und in Woche 36 bei 49.4 µg/ml.
• +Die Pharmakokinetik von Cetuximab wurde nach Verabreichung als Monotherapie oder in Kombination mit gleichzeitiger Chemo- oder Radiotherapie in klinischen Studien untersucht. Nach intravenöser Infusion von wöchentlichen Cetuximab Dosen von 5 bis 500 mg/m2 Körperoberfläche erwies sich die Pharmakokinetik als dosisabhängig.
• +Nach Applikation der ersten Dosis von 400 mg Cetuximab pro m2 entsprach das mittlere Verteilungsvolumen annähernd dem Intravasalraum von 2,9 l/m2 (1,5-6,2 l/m2). Die Cmax betrug im Mittel 185 ± 55 µg/ml. Die mittlere Clearance betrug 0,022 l/h/m2 Körperoberfläche. Die Eliminationshalbwertszeit betrug im angestrebten Dosisbereich 70-100 Stunden.
• +Die Serumkonzentration erreichte nach dreiwöchiger Monotherapie stabile Werte. Die durchschnittlichen Maximalkonzentrationen betrugen 155,8 µg/ml (Woche 3) und 151,6 µg/ml (Woche 8), während die durchschnittlichen Minimalkonzentrationen 41,3 µg/ml bzw. 55,4 µg/ml betrugen.
• +In einer Kombinationsstudie mit Irinotecan lagen die mittleren Minimalkonzentrationen von Cetuximab in Woche 12 bei 50,0 µg/ml und in Woche 36 bei 49,4 µg/ml.
• -Es wurden verschiedene Abbauwege beschrieben, die beim Metabolismus von Antikörpern mitwirken. Alle diese Wege beinhalten die Biodegradation des Antikörpers zu kleineren Molekülen, wie beispielsweise kleine Peptide oder Aminosäuren.
• +Es wurden verschiedene Abbauwege beschrieben, die beim Metabolismus von Antikörpern mitwirken. Alle diese Wege beinhalten die Biodegradation des Antikörpers zu kleineren Molekülen, wie beispielsweise kleinen Peptiden oder Aminosäuren.
• -Erbitux wurde bisher nur bei Patienten mit ausreichender Nieren- und Leberfunktion angewendet (Serumkreatinin und/oder Bilirubin ≤1.5fach und/oder Transaminasen ≤5fach des oberen Limits des Normalwerts).
• +Erbitux wurde bisher nur bei Patienten mit ausreichender Nieren- und Leberfunktion angewendet (Serumkreatinin und/oder Bilirubin ≤1,5fach und/oder Transaminasen ≤5fach des oberen Limits des Normalwerts).
• -Erbitux (5 mg/ml) kann unverdünnt oder mit steriler Natriumchloridlösung 0.9% gemischt als Tropfinfusion oder mittels einer Infusionspumpe oder eines Perfusors verabreicht werden. Hierfür können für die erste Dosis kommerziell erhältliche NaCl-Lösungen bis zu 500 ml, für die nachfolgenden wöchentlichen Gaben solche bis zu 250 ml verwendet werden.
• -Die Initialdosis sollte langsam mit einer Infusionsgeschwindigkeit von höchstens 5 mg/Min. gegeben werden. Bei allen weiteren Infusionen darf eine Infusionsgeschwindigkeit von 10 mg/Min., entsprechend 2 ml Erbitux (5 mg/ml) pro Minute nicht überschritten werden.
• -Die Mindest-Infusionsdauer für die erste Dosis beträgt damit z.B. bei 1.5 m2 Körperoberfläche 120 Min., bei grösserer Körperoberfläche entsprechend länger. Für die wöchentlichen nachfolgenden Dosen beträgt die empfohlene Infusiondauer 60 Min. Es ist in jedem Falle eine separate Infusionslinie zu verwenden, die am Ende der Infusion mittels steriler physiologischer Kochsalzlösung (0.9%) für Injektionszwecke gespült werden muss.
• +Erbitux (5 mg/ml) kann als Tropfinfusion oder mittels einer Infusionspumpe oder eines Perfusors verabreicht werden. Es ist in jedem Falle eine separate Infusionslinie zu verwenden, die am Ende der Infusion mittels steriler physiologischer Kochsalzlösung (0,9 %) für Injektionszwecke gespült werden muss.
• -·Infusionsbeutel aus: Polyethylen, Polyvinylchlorid, Ethylvinylazetat
• -·Infusions-Sets aus: Polyethylen, Ethylvinylazetat, Polyvinylchlorid, thermoplastisches Polyolefin, Polyurethan
• +·Infusionsbeutel aus: Polyethylen, Polyvinylchlorid, Ethylvinylacetat
• +·Infusions-Sets aus: Polyethylen, Ethylvinylacetat, Polyvinylchlorid, thermoplastisches Polyolefin, Polyurethan
• -·Mittels Tropfinfusion oder Infusionspumpe: Das erforderliche Volumen von Erbitux wird berechnet und ein Infusionsbeutel mit steriler Natriumchloridlösung 0.9% von angemessener Grösse bereitgelegt. Ein adäquates Volumen Natriumchloridlösung 0.9% wird aus dem Infusionsbeutel mittels geeigneter steriler Spritze mit Kanüle entfernt. Auf eine geeignete sterile Spritze wird eine sterile Kanüle aufgesetzt und Erbitux aus der Durchstechflasche aufgezogen (keine Spikes benützen) und in den vorbereiteten Infusionsbeutel eingebracht. Dieses Vorgehen wird bis zum Erreichen des berechneten Volumens von Erbitux wiederholt. Danach wird der Infusionsschlauch angebracht und mit Erbitux oder steriler Natriumchloridlösung 0.9% gefüllt, bevor die Infusion begonnen wird.
• -·Mittels Perfusor: Auf eine geeignete sterile Spritze wird eine sterile Kanüle aufgesetzt und die benötigte Menge Erbitux aus der Durchstechflasche aufgezogen. Die Kanüle wird entfernt und die Spritze in den Perfusorschlitten eingesetzt. Nun wird die Infusionslinie an der Spritze angebracht, die Infusionsgeschwindigkeit eingestellt und der Infusionsschlauch mit Erbitux oder steriler Natriumchloridlösung 0.9% benetzt. Die Infusion wird gestartet. Dieses Vorgehen wird solange wiederholt, bis das errechnete Volumen infundiert ist.
• +·Mittels Tropfinfusion oder Infusionspumpe (verdünnt mit steriler Natriumchloridlösung 0,9 %): Das erforderliche Volumen von Erbitux wird berechnet und ein Infusionsbeutel mit steriler Natriumchloridlösung 0,9 % von angemessener Grösse bereitgelegt. Ein adäquates Volumen Natriumchloridlösung 0,9 % wird aus dem Infusionsbeutel mittels geeigneter steriler Spritze mit Kanüle entnommen. Auf eine geeignete sterile Spritze wird eine sterile Kanüle aufgesetzt und Erbitux aus der Durchstechflasche aufgezogen (keine Spikes benützen) und in den vorbereiteten Infusionsbeutel eingebracht. Dieses Vorgehen wird bis zum Erreichen des berechneten Volumens von Erbitux wiederholt. Danach wird der Infusionsschlauch angebracht und mit Erbitux oder steriler Natriumchloridlösung 0,9 % gefüllt, bevor die Infusion begonnen wird.
• +·Mittels Perfusor (unverdünnt): Auf eine geeignete sterile Spritze wird eine sterile Kanüle aufgesetzt und die benötigte Menge Erbitux aus der Durchstechflasche aufgezogen. Die Kanüle wird entfernt und die Spritze in den Perfusorschlitten eingesetzt. Nun wird die Infusionslinie an der Spritze angebracht, die Infusionsgeschwindigkeit eingestellt und der Infusionsschlauch mit Erbitux oder steriler Natriumchloridlösung 0,9 % benetzt. Die Infusion wird gestartet. Dieses Vorgehen wird so lange wiederholt, bis das errechnete Volumen infundiert ist.
• -Juli 2022
• +Dezember 2024