• -Wenn eine vollständige therapeutische Wirkung erreicht wurde (GH-Spiegel unter 1 ng/ml, normaler IGF-1-Spiegel und/oder Verschwinden der Symptome) kann die Dosis verringert werden.
• +Wenn eine vollständige therapeutische Wirkung erreicht wurde (GH-Spiegel unter 1 ng/ml, normaler IGF-1-Spiegel und/oder Verschwinden der Symptome), kann die Dosis verringert werden.
• -Zum Beispiel können Patienten, die gut auf Somatuline Autogel 60 mg alle 28 Tage eingestellt sind, mit Somatuline Autogel 120 mg alle 56 Tage behandelt werden und Patienten, die gut auf Somatuline Autogel 90 mg alle 28 Tage eingestellt sind, mit Somatuline Autogel 120 mg alle 42 Tage behandelt werden.
• -Es sollte eine Langzeitüberwachung der Symptome, der GH- und IGF-1-Spiegel durchgeführt werden, soweit klinisch angezeigt. Die Grösse des Tumors ist mittels radiologischer Untersuchungen der Hypophyse regelmässig zu überprüfen.
• +Zum Beispiel können Patienten, die gut auf Somatuline Autogel 60 mg alle 28 Tage eingestellt sind, mit Somatuline Autogel 120 mg alle 56 Tage behandelt werden und Patienten, die gut auf Somatuline Autogel 90 mg alle 28 Tage eingestellt sind, mit Somatuline Autogel 120 mg alle 42 Tage.
• +Es sollte eine Langzeitüberwachung der Symptome sowie der GH- und IGF-1-Spiegel durchgeführt werden, soweit klinisch angezeigt. Die Grösse des Tumors ist mittels radiologischer Untersuchungen der Hypophyse regelmässig zu überprüfen.
• -Zum Beispiel können Patienten, die gut auf Somatuline Autogel 60 mg alle 28 Tage eingestellt sind, mit Somatuline Autogel 120 mg alle 56 Tage behandelt werden und Patienten, die gut auf Somatuline Autogel 90 mg alle 28 Tage eingestellt sind, mit Somatuline Autogel 120 mg alle 42 Tage behandelt werden.
• -Es sollte eine enge Überwachung der Symptome durchgeführt werden, wenn die Behandlung auf das verlängerte Dosierungsintervall umgestellt wird.
• +Zum Beispiel können Patienten, die gut auf Somatuline Autogel 60 mg alle 28 Tage eingestellt sind, mit Somatuline Autogel 120 mg alle 56 Tage behandelt werden und Patienten, die gut auf Somatuline Autogel 90 mg alle 28 Tage eingestellt sind, mit Somatuline Autogel 120 mg alle 42 Tage.
• +Wenn die Behandlung auf das verlängerte Dosierungsintervall umgestellt wird, sollte eine engmaschige Überwachung der Symptome durchgeführt werden,.
• +Spezielle Dosierungsempfehlungen
• -Bei Patienten mit gestörter Leberfunktion ist aufgrund der grossen therapeutischen Breite von Lanreotid keine Anpassung der Dosierung erforderlich (siehe Abschnitt Pharmakokinetik).
• +Bei Patienten mit gestörter Leberfunktion ist aufgrund der grossen therapeutischen Breite von Lanreotid keine Anpassung der Dosierung erforderlich (siehe "Pharmakokinetik").
• -Bei Patienten mit gestörter Nierenfunktion ist aufgrund der grossen therapeutischen Breite von Lanreotid keine Anpassung der Dosierung erforderlich (siehe Abschnitt Pharmakokinetik).
• +Bei Patienten mit gestörter Nierenfunktion ist aufgrund der grossen therapeutischen Breite von Lanreotid keine Anpassung der Dosierung erforderlich (siehe "Pharmakokinetik").
• -Bei älteren Patienten ist aufgrund der grossen therapeutischen Breite von Lanreotid keine Anpassung der Dosierung erforderlich (siehe Abschnitt Pharmakokinetik).
• +Bei älteren Patienten ist aufgrund der grossen therapeutischen Breite von Lanreotid keine Anpassung der Dosierung erforderlich (siehe "Pharmakokinetik").
• -Unabhängig von der Injektionsstelle, sollte die Haut bei der Injektion nicht gefaltet werden und die Injektionsnadel zügig in ihrer gesamten Länge, senkrecht zur Haut eingeführt werden.
• +Unabhängig von der Injektionsstelle sollte die Haut bei der Injektion nicht gefaltet und die Injektionsnadel zügig in ihrer gesamten Länge senkrecht zur Haut eingeführt werden.
• +Eine genaue Anleitung finden Sie in der Packungsbeilage.
• +
• -Lanreotid kann die Motilität der Gallenblase verringern und zur Bildung von Gallensteinen führen, daher sollten Patienten regelmässig diesbezüglich überwacht werden. Es empfiehlt sich eine Ultraschalluntersuchung der Gallenblase sowie eine Pankreasuntersuchung zu Beginn der Behandlung und danach in 6-monatigen Intervallen (siehe Abschnitt Unerwünschte Wirkungen).
• +Cholelithiasis und Komplikationen einer Cholelithiasis
• +Lanreotid kann die Motilität der Gallenblase verringern und zur Bildung von Gallensteinen führen. Daher sollten Patienten regelmässig diesbezüglich überwacht werden. Es empfiehlt sich eine Sonographie der Gallenblase sowie eine Pankreasuntersuchung zu Beginn der Behandlung und danach in 6-monatigen Intervallen (siehe "Unerwünschte Wirkungen").
• -Pharmakologische Studien bei Tieren und Menschen zeigen, dass Lanreotid, wie Somatostatin und andere Somatostatin-Analoga, die Insulin- und Glucagonsekretion hemmt. Daher kann bei Patienten, die mit Lanreotid behandelt werden, Hypoglykämie oder Hyperglykämie auftreten. Der Blutzuckerspiegel sollte zu Beginn der Lanreotid-Behandlung, oder wenn die Dosis verändert wird, kontrolliert werden. Bei Diabetikern sollte die Diabetesbehandlung entsprechend angepasst werden.
• -Während der Lanreotid-Behandlung von Akromegalie-Patienten wurde ein leichtes Absinken der Schilddrüsenfunktion beobachtet, wobei eine klinisch manifeste Hypothyreose selten ist. Falls klinisch erforderlich, sollten Schilddrüsenfunktionstests durchgeführt werden.
• -Lanreotid kann bei Patienten ohne vorbestehendes Herzproblem zu einem Absinken der Herzfrequenz führen, ohne notwendigerweise die Schwelle zur Bradykardie zu erreichen. Bei Patienten, die bereits vor Beginn der Lanreotid-Behandlung an Herzerkrankungen leiden, kann eine Sinusbradykardie auftreten. Bei Patienten mit Bradykardie ist zu Beginn der Lanreotid-Behandlung Vorsicht geboten.
• +Hyperglykämie und Hypoglykämie
• +Pharmakologische Studien zeigen, dass Lanreotid, wie Somatostatin und andere Somatostatin-Analoga, die Insulin- und Glucagonsekretion hemmt. Daher können bei Patienten, die mit Lanreotid behandelt werden, Hypoglykämien oder Hyperglykämien auftreten. Der Blutzuckerspiegel sollte zu Beginn der Lanreotid-Behandlung sowie bei Dosisänderung kontrolliert werden. Bei Diabetikern sollte die antidiabetische Therapie entsprechend angepasst werden.
• +Beeinflussung der exokrinen Pankreasfunktion
• +Bei Patienten, die Lanreotid zur Behandlung gastroenteropankreatischer neuroendokriner Tumoren erhielten, wurde in einigen Fällen eine exokrine Pankreasinsuffizienz beobachtet. Mögliche Symptome einer exokrinen Pankreasinsuffizienz sind Steatorrhoe, weiche Stühle, Blähungen und Gewichtsverlust. Falls solche Symptome auftreten, sollte eine entsprechende Diagnostik in Betracht gezogen sowie ggf. eine adäquate Behandlung der Pankreasinsuffizienz eingeleitet werden.
• +Hypothyreose
• +Während der Lanreotid-Behandlung von Akromegalie-Patienten wurde eine leichte Abnahme der Schilddrüsenfunktion beobachtet, wobei eine klinisch manifeste Hypothyreose selten ist. Falls klinisch erforderlich, sollten Schilddrüsenfunktionstests durchgeführt werden.
• +Bradykardie
• +Lanreotid kann bei Patienten ohne kardiale Vorerkrankungen zu einem Absinken der Herzfrequenz führen, ohne notwendigerweise die Schwelle zur Bradykardie zu erreichen. Bei Patienten, die bereits vor Beginn der Lanreotid-Behandlung an Herzerkrankungen leiden, kann eine Sinusbradykardie auftreten. Bei Patienten mit vorbestehender Bradykardie ist zu Beginn der Lanreotid-Behandlung Vorsicht geboten.
• -Die pharmakologischen gastrointestinalen Wirkungen von Lanreotid können eine Reduktion der intestinalen Aufnahme gleichzeitig angewendeter Arzneimittel einschliesslich Ciclosporin zur Folge haben.
• +Die pharmakologischen gastrointestinalen Wirkungen von Lanreotid können eine Reduktion der intestinalen Aufnahme gleichzeitig angewendeter Arzneimittel zur Folge haben.
• -Wechselwirkungen mit Arzneimitteln mit hoher Plasmabindung sind aufgrund der mässigen Bindung von Lanreotid an Serumproteine unwahrscheinlich.
• -Wenige publizierte Daten deuten an, dass eine gleichzeitige Gabe von Somatostatin-Analoga und Bromocriptin die Bioverfügbarkeit von Bromocriptin erhöhen kann.
• +Interaktionen mit Arzneimitteln mit hoher Plasmabindung sind aufgrund der mässigen Bindung von Lanreotid an Serumproteine unwahrscheinlich.
• +Wenige publizierte Daten deuten darauf hin, dass eine gleichzeitige Gabe von Somatostatin-Analoga und Bromocriptin die Bioverfügbarkeit von Bromocriptin erhöhen kann.
• +Limitierte publizierte Daten deuten darauf hin, dass Somatostatin-Analoga die metabolische Clearance von Substanzen herabsetzen können, die durch Cytochrom P450-Enzyme metabolisiert werden. Dies könnte mit der Suppression des Wachstumshormons in Zusammenhang stehen. Da nicht ausgeschlossen werden kann, dass auch Lanreotid diesen Effekt haben könnte, müssen andere Arzneimittel, die im Wesentlichen über CYP3A4 metabolisiert werden und die einen niedrigen therapeutischen Index besitzen (z. B. Chinidin, Cyclosporin), mit Vorsicht angewendet werden.
• +
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Bradykardie verursachenden Arzneimitteln (z. B. Beta-Blocker) kann eine zusätzliche Wirkung auf die mit Lanreotid in Verbindung gebrachte geringe Herabsetzung der Herzfrequenz haben. Bei gleichzeitiger Anwendung kann eine Dosisanpassung erforderlich sein.
• -Enzyminhibitoren
• -Die wenigen verfügbaren publizierten Daten deuten an, dass Somatostatin-Analoga die metabolische Clearance von Substanzen herabsetzen können, für die bekannt ist, dass sie von Cytochrom P450-Enzymen metabolisiert werden. Dies kann mit der Unterdrückung des Wachstumshormons in Zusammenhang stehen. Da nicht ausgeschlossen werden kann, dass Lanreotid diesen Effekt haben könnte, müssen andere Arzneimittel, die im Wesentlichen über CYP3A4 metabolisiert werden und die einen niedrigen therapeutischen Index besitzen (z. B. Chinidin, Terfenadin) mit Vorsicht angewendet werden.
• +Die mit Lanreotid in Verbindung gebrachte geringe Herabsetzung der Herzfrequenz kann verstärkt werden, wenn gleichzeitig Arzneimittel verabreicht werden, welche ebenfalls eine Bradykardie begünstigen (z.B. Betablocker). Bei gleichzeitiger Anwendung kann daher eine Dosisanpassung des entsprechenden Arzneimittels erforderlich sein.
• -Tierexperimentelle Studien ergaben keinen Befund von teratogenen Wirkungen im Zusammenhang mit Lanreotid während der Organogenese.
• -Daten einer begrenzten Anzahl von exponierten Schwangeren lassen nicht auf Nebenwirkungen von Lanreotid auf die Schwangerschaft oder die Gesundheit des Fetus/Neugeborenen schliessen. Bislang sind keine anderen epidemiologischen Daten verfügbar.
• -Da tierexperimentelle Reproduktionsstudien nicht immer aussagekräftig bezüglich des Ansprechens beim Menschen sind, sollte bei Schwangeren Lanreotid nur angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.
• +Es gibt nur eine begrenzte Anzahl von Daten (weniger als 300 Schwangerschafts-Outcomes) über die Anwendung von Lanreotid bei schwangeren Frauen.
• +Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität, aber keine Hinweise auf teratogene Wirkungen ergeben (siehe «Präklinische Daten»).
• +Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• +Als Vorsichtsmassnahme sollte die Anwendung von Lanreotid während der Schwangerschaft vermieden werden.
• -Es ist nicht bekannt, dass dieses Arzneimittel in die Muttermilch übergeht.
• -Da viele Arzneimittel über die Muttermilch ausgeschieden werden, ist Vorsicht geboten, wenn Lanreotid während der Stillzeit angewendet wird.
• +Es ist nicht bekannt, ob Lanreotid in die Muttermilch übertritt.
• +Ein Risiko für den gestillten Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Somatuline Autogel sollte daher während der Stillzeit nicht angewendet werden.
• -Obwohl kein Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, nachgewiesen wurde, wurde unter Anwendung von Somatuline Autogel über Schwindel berichtet. Wenn ein Patient davon betroffen ist, sollte er keine Fahrzeuge lenken oder Maschinen bedienen.
• +Es wurden keine Studien zu möglichen Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Unter Anwendung von Somatuline Autogel wurde jedoch über Schwindel berichtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen"). Wenn ein Patient davon betroffen ist, sollte er keine Fahrzeuge lenken oder Maschinen bedienen.
• -Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten ( 1/10.000, < 1/1.000); unbekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• -Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen nach Behandlung mit Lanreotid sind Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (am häufigsten berichtet wurden: Diarrhoe (35,8 % (Akromegalie), 19,3 % (GEP-NET) und abdominale Schmerzen (17,1 % (Akromegalie), 9 % (GEP-NET), die gewöhnlich mild oder mässig und vorübergehend waren, Cholelithiasis (oft ohne Symptome) (20,2 % (Akromegalie), 5,8 % (GEP-NET) und Reaktionen an der Injektionsstelle (Schmerzen, Knötchen und Verhärtung).
• -Das Nebenwirkungsprofil ist für alle Indikationen ähnlich.
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Selten: Abszess an der Injektionsstelle
• -
• +Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (³ 1/10.000, < 1/1.000); unbekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• +Die unter Behandlung mit Lanreotid am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes (v.a. Diarrhoe und abdominale Schmerzen), die im allgemeinen transient waren, und Cholelithiasis (häufig asymptomatisch) sowie Reaktionen an der Applikationsstelle.Das Nebenwirkungsprofil ist für alle Indikationen ähnlich.
• -Selten: Allergische Reaktionen (einschliesslich Angioödem, Anaphylaxie und Überempfindlichkeit)
• +Gelegentlich: allergische Hautreaktionen
• +Selten: allergische Reaktionen (einschliesslich Angioödem, Anaphylaxie und Überempfindlichkeit)
• -Sehr häufig: Diarrhoe, Schmerzen im Bauchraum
• -Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Flatulenz, abdominale Distension, abdominales Unbehagen, Dyspepsie, Steatorrhoe**
• +Sehr häufig: Diarrhoe, (Akromegalie 36%; GEP-NET 19%), abdominale Schmerzen (Akromegalie 17%; GEP-NET 9%)
• +Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Flatulenz, abdominale Distension, abdominales Unbehagen, Dyspepsie, Steatorrhoe**
• +Unbekannt: exokrine Pankreasinsuffizienz (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +
• -Sehr häufig: Cholelithiasis
• +Sehr häufig: Cholelithiasis (Akromegalie 20%; GEP-NET 6%)
• -Gelegentlich: Allergische Hautreaktionen
• +Selten: Abszess an der Injektionsstelle
• -Wenn eine Überdosierung auftritt, sollte sie symptomatisch behandelt werden.
• +Wenn eine Überdosierung auftritt, sollte sie symptomatisch behandelt werden. Ein spezifisches Antidot existiert nicht.
• -Wie Somatostatin zeigt Lanreotid eine allgemeine exokrine antisekretorische Wirkung. Es hemmt die Basalsekretion von Motilin, von GIP (gastric inhibitory peptide) und von pankreatischem Polypeptid, hat jedoch keine bedeutenden Auswirkungen auf die Bindung von Sekretin oder die Gastrinausscheidung. Zusätzlich senkt es die Spiegel an Serum-Chromogranin A und urinärem 5-HIAA (5-Hydroxyindolessigsäure) in den meisten GEP-NET-Patienten mit erhöhten Spiegeln dieser Laborwerte. Lanreotid hemmt den durch Mahlzeiten hervorgerufenen Anstieg des arteriellen Blutflusses im oberen Mesenterium und des portalen venösen Blutflusses. Lanreotid senkt die durch Prostaglandin E1 stimulierte Sekretion von Wasser, Natrium, Kalium und Chlorid im Dünndarm deutlich. Bei Akromegalie-Patienten in der Langzeittherapie führt Lanreotid zur Senkung des Prolaktinspiegels.
• +Wie Somatostatin zeigt Lanreotid eine allgemeine exokrine antisekretorische Wirkung. Es hemmt die Basalsekretion von Motilin, GIP (gastric inhibitory peptide) und pankreatischem Polypeptid, hat jedoch keine relevanten Auswirkungen auf die Bindung von Sekretin oder die Gastrinausscheidung. Zusätzlich senkt es die Spiegel an Serum-Chromogranin A und urinärem 5-HIAA (5-Hydroxyindolessigsäure) bei den meisten GEP-NET-Patienten mit erhöhten Spiegeln dieser Laborwerte. Lanreotid hemmt den durch Mahlzeiten hervorgerufenen Anstieg des arteriellen Blutflusses im oberen Mesenterium und des portalen venösen Blutflusses. Lanreotid reduziert die durch Prostaglandin E1 stimulierte Sekretion von Wasser, Natrium, Kalium und Chlorid im Dünndarm deutlich. Bei Akromegalie-Patienten in der Langzeittherapie führt Lanreotid zur Senkung des Prolaktinspiegels.
• -Es wurde eine offene multizentrische klinische Studie mit 133 Patienten durchgeführt, um die Wirksamkeit dreier wiederholter tief subkutaner Verabreichungen von Somatuline Autogel (60 mg, 90 mg oder 120 mg) in konstanten Dosen bei Akromegalie-Patienten zu beurteilen, die zuvor mit Somatuline L.P., der 30 mg Mikropartikel-Darreichungsform mit verzögerter Wirkstofffreisetzung, behandelt worden waren.
• -Diese Studie war als Switch Design-Studie geplant. In einer ersten Phase erhielten die Akromegalie-Patienten die 30 mg-Mikropartikel-Formulierung in dem vor Eintritt in die Studie angewendeten Dosierungsintervall. In einer zweiten Phase wurden diese Patienten auf Somatuline Autogel umgestellt. In dieser Phase erhielten die Patienten drei Monate lang entweder Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg oder 120 mg, abhängig vom jeweiligen Dosierungsintervall der in der ersten Phase verabreichten 30 mg-Mikropartikel-Formulierung.
• -Die Lanreotid-Serum-Konzentrationen der Patienten am Ende des 3. Intervalls der Somatuline Autogel-Verabreichung und am Ende des 4. Intervalls nach Verabreichung der 30 mg-Mikropartikel-Formulierung betrugen 2,17 ± 0,92 µg/l (alle Wirkungsstärken kombiniert) bzw. 2,37 ± 1,13 µg/l.
• -Die Studie zeigt, dass die Wirksamkeit von Somatuline Autogel nach 3 Injektionen, die alle 28 Tage erfolgten, nicht unter der Wirksamkeit der 30 mg-Mikropartikel-Formulierung (verabreicht alle 5 bis 16 Tage) nach 4 Injektionen liegt. Der Median des GH-Spiegels und der Median des IGF-1-Spiegels waren am Ende des 3. Somatuline Autogel-Intervalls mit denen am Ende des 4. Intervalls der 30 mg-Mikropartikel-Formulierung vergleichbar. Es wurde ein vergleichbares Sicherheitsprofil nach 3 Somatuline Autogel-Injektionen und nach 4 Injektionen der 30 mg-Mikropartikel-Formulierung beobachtet.
• -In einer weiteren klinischen Studie bei 93 Patienten unter Behandlung mit der 30 mg-Mikropartikel-Formulierung wurde eine Erweiterung des Dosierungsintervalls mit Somatuline Autogel unter Kontrolle der GH- und IGF-1-Spiegel untersucht. Dabei wurden Patienten unter Behandlung mit der 30 mg-Mikropartikel-Formulierung alle 5 - 7 Tage auf Somatuline Autogel 120 mg alle 28 Tage, Patienten unter Behandlung mit der 30 mg-Mikropartikel-Formulierung alle 8 - 11 Tage auf Somatuline Autogel 120 mg alle 42 Tage, und Patienten unter Behandlung mit der 30 mg- Mikropartikel-Formulierung alle 12 - 16 Tage auf Somatuline Autogel 120 mg alle 56 Tage umgestellt. Dabei blieben die GH- und IGF-1-Werte stabil.
• -In einer unverblindeten Studie wurden 90 zuvor unbehandelte Patienten mit Akromegalie und diagnostiziertem Makroadenom der Hypophyse mit Somatuline Autogel 120 mg alle 28 Tage über 48 Wochen behandelt. Patienten, für die voraussichtlich eine Hypophysen-Operation oder Strahlentherapie während der Studiendauer erforderlich geworden wäre, waren von der Studie ausgeschlossen.
• -Eine Reduktion des Tumorvolumens von ≥ 20 % wurde bei 63 % der Patienten (95 % CI: 52 % -73 %) beobachtet. In Woche 48, in der die mittlere prozentuale Reduktion des Tumorvolumens 26,8 % betrug, waren die GH-Spiegel bei 77,8 % der Patienten unter 2,5 µg/l und die IGF-1-Spiegel bei 50 % der Patienten normalisiert. Normalisierte IGF-1-Spiegel kombiniert mit GH-Spiegeln unter 2,5 µg/l wurden bei 43,5 % der Patienten beobachtet. Die meisten Patienten berichteten über einen deutlichen Rückgang der mit Akromegalie verbundenen Symptome wie Müdigkeit, übermässiges Schwitzen, Gelenkschmerzen und Weichteilschwellung. Ab Woche 12 wurde eine frühe und anhaltende Reduktion des Tumorvolumens sowie der GH- und IGF-1-Spiegel beobachtet.
• +Die Wirksamkeit von Somatuline Autogel wurde in einer offenen multizentrischen Studie an n=133 Patienten mit Akromegalie untersucht. Eingeschlossen wurden Patienten, welche zuvor mit einer nicht mehr auf dem Markt befindlichen Darreichungsform (30 mg als Mikropartikel, die alle 5-16 Tage injiziert werden mussten) behandelt worden waren.
• +Die Patienten erhielten in 28tägigen Intervallen jeweils 3 Injektionen von Somatuline Autogel 60mg, 90mg oder 120mg. Die Dosis wurde dabei in Abhängigkeit vom Dosisbedarf während der Vorbehandlung festgelegt.
• +Das primäre Studienziel war zu zeigen, dass die Somatuline Autogel-Formulierung nach drei wiederholten tiefen subkutanen (s.c.) Injektionen (alle 28 Tage in einer festen Dosis) nicht weniger wirksam ist als die bisherige Behandlung auf der Grundlage des GH-Spiegels.Die Ergebnisse belegten die Nicht-Unterlegenheit von Somatuline Autogel gegenüber der Vorbehandlung. So waren der Median des GH-Spiegels und der IGF-1-Konzentration am Ende des dritten Dosierungsintervalls mit jenen unter der Vorbehandlung vergleichbar.
• +In einer weiteren Studie wurde an n=93 Patienten eine Verlängerung des Dosierungsintervalls untersucht. Auch in diese Studie wurden Patienten eingeschlossen, welche zuvor mit der 30 mg-Mikropartikel-Formulierung behandelt worden waren. Die Patienten erhielten je nach Dosisbedarf während der Vorbehandlung Somatuline Autogel 120 mg alle 28 Tage, alle 42 Tage oder alle 56 Tage. Auch in dieser Studie blieben die GH- und IGF-1-Konzentrationen unter Anwendung von Somatuline Autogel im Vergleich zur Vorbehandlung stabil.
• +In einer weiteren unverblindeten Studie wurde die Wirksamkeit von Somatuline Autogel an n=90 therapienaiven Patienten mit Akromegalie infolge eines Makroadenoms der Hypophyse untersucht. Die Patienten erhielten insgesamt 12 Injektionen von Somatuline Autogel 120 mg in 28tägigen Intervallen. Patienten, für die voraussichtlich eine Hypophysen-Operation oder Strahlentherapie während der Studiendauer erforderlich geworden wäre, waren von der Studie ausgeschlossen.
• +Primärendpunkt der Studie war der Anteil der Patienten mit einer Reduktion des Tumorvolumens um ≥ 20 %. Dieser Endpunkt wurde bei 63 % der Patienten erreicht (95 % CI: 52 % -73 %). Am Therapieende in Woche 48 betrug die mittlere Reduktion des Tumorvolumens 26,8 %. Zu diesem Zeitpunkt lag der GH-Spiegel bei 77,8 % der Patienten bei <2,5 µg/l, und die IGF-1Konzentrationen hatten sichbei der Hälfte der Patienten normalisiert. 43,5 % der Patienten wiesen sowohl einen GH-Spiegel <2.5µg/l als auch eine IGF-1-Konzentration im Normbereich auf. Eine Reduktion des Tumorvolumens und eine Abnahme der GH- und IGF-1-Spiegel wurde ab Woche 12 beobachtet und blieb bis zum Studienende erhalten. Die meisten Patienten berichteten über einen deutlichen Rückgang der mit Akromegalie verbundenen Symptome wie Müdigkeit, übermässiges Schwitzen, Gelenkschmerzen und Weichteilschwellung. Ab Woche 12 wurde eine frühe und anhaltende Reduktion des Tumorvolumens sowie der GH- und IGF-1-Spiegel beobachtet.
• -In einer offenen multizentrischen Dosisanpassungsstudie wurden 55 Patienten mit neuroendokrinen Tumoren einmal monatlich über 6 Monate mit Somatuline Autogel (60 mg, 90 mg oder 120 mg) behandelt. Bei allen drei Wirkungsstärken konnte eine Reduktion der durch die neuroendokrinen Tumoren bedingten Symptome Schwitzen und Durchfälle nachgewiesen werden. Eine kontrollierte vergleichende Studie mit einem zugelassenen Präparat wurde nicht durchgeführt. In Studien mit Somatuline waren nur wenige Patienten mit Symptomen eines anderen Tumors als demjenigen eines Karzinoids eingeschlossen worden.
• +In einer offenen multizentrischen Dosisanpassungsstudie wurden 55 Patienten mit neuroendokrinen Tumoren einmal monatlich über 6 Monate mit Somatuline Autogel (60 mg, 90 mg oder 120 mg) behandelt. Bei allen drei Wirkungsstärken konnte eine Reduktion der durch die neuroendokrinen Tumoren bedingten Symptome Schwitzen und Diarrhoe nachgewiesen werden. Eine kontrollierte vergleichende Studie mit einem zugelassenen Präparat wurde nicht durchgeführt. In Studien mit Somatuline waren nur wenige Patienten mit Symptomen eines anderen Tumors als eines neuroendokrinen Mitteldarmtumors eingeschlossen worden.
• -Eine auf 96 Wochen zeitlich festgelegte randomisierte, doppelblinde, multizentrische, Placebo-kontrollierte Phase-III-Studie wurde mit Somatuline Autogel bei Patienten mit gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Tumoren durchgeführt, um die antiproliferative Wirkung von Lanreotid zu beurteilen.
• -Die Patienten wurden 1:1 randomisiert und erhielten entweder Somatuline Autogel 120 mg alle 28 Tage (n = 101) oder Placebo (n = 103). Die Randomisierung wurde zu Beginn der Behandlung auf Basis früherer Therapien und des Vorhandenseins/Fehlens einer Progression (Baseline), die mittels RECIST 1.0 (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) während der 3-6-monatigen Screening-Phase bestimmt wurde, stratifiziert.
• -Die Patienten hatten metastasierte und/oder inoperable lokal fortgeschrittene Erkrankungen mit histologisch bestätigten, gut oder mässig differenzierten, Somatostatinrezeptor-positiven Tumoren, die primär in Bauchspeicheldrüse (44,6 % der Patienten), Mitteldarm (35,8 %), Enddarm (6,9 %) oder mit anderer/unbekannter Lokalisation des Primärtumors (12,7 %) vorkamen.
• -69 % der Patienten mit GEP-NET hatten Tumorgrad 1 (G1), definiert durch einen Proliferationsindex Ki67 ≤ 2 % (50,5 % der gesamten Patientenpopulation) oder einen Mitoseindex < 2 Mitosen/10 HPF (18,5 % der gesamten Patientenpopulation). 30 % der Patienten mit GEP-NET hatten Tumoren im unteren Bereich des Tumorgrads 2 (G2), definiert durch einen Ki67-Index > 2 % - ≤ 10 %). Der Tumorgrad war für 1 % der Patienten nicht verfügbar. Patienten mit GEP-NET G2 mit einem höheren Zellproliferationsindex (Ki67-Index > 10 % - ≤ 20 %) und GEP neuroendokrinen Karzinomen G3 (Ki67-Index > 20 %) waren aus der Studie ausgeschlossen.
• +Eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, Placebo-kontrollierte Phase-III-Studie wurde mit Somatuline Autogel bei Patienten mit gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Tumoren durchgeführt, um die antiproliferative Wirkung von Lanreotid zu beurteilen.
• +Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Somatuline Autogel 120 mg (n=101) oder Placebo (n=103) alle 28 Tage über 96 Wochen. Die primäre Wirksamkeitsvariable ist die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder zum Tod innerhalb von 96 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung. Die Randomisierung wurde zu Beginn der Behandlung auf Basis früherer Therapien und des Vorhandenseins/Fehlens einer Progression (Baseline), die mittels RECIST 1.0 (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) während der 3-6-monatigen Screening-Phase bestimmt wurde, stratifiziert.
• +Die Patienten hatten metastasierte und/oder inoperable lokal fortgeschrittene Erkrankungen mit histologisch bestätigten, gut oder mässig differenzierten, Somatostatinrezeptor-positiven Tumoren, die primär in Pankreas (44,6 % der Patienten), Mitteldarm (Dünndarm, Zökum oder Appendix: 35,8 %), Enddarm (Dickdarm, Rektum, Analkanal oder Anus: 6,9 %) oder mit anderer/unbekannter Lokalisation des Primärtumors (12,7 %) vorkamen.
• +69 % der Patienten hatten Tumorgrad 1 (G1), definiert durch einen Proliferationsindex Ki67 ≤ 2 % (50,5 %) oder einen Mitoseindex < 2 Mitosen/10 HPF (18,5 %). 30 % der Patienten hatten Tumoren im unteren Bereich des Tumorgrads 2 (G2), definiert durch einen Ki67-Index > 2 % - ≤ 10 %. Für 1 % der Patienten war der Tumorgrad nicht verfügbar. Patienten mit GEP-NET G2 mit einem höheren Zellproliferationsindex (Ki67-Index > 10 % - ≤ 20 %) und GEP neuroendokrinen Karzinomen G3 (Ki67-Index > 20 %) waren aus der Studie ausgeschlossen.
• -Die monatlichen Behandlungen mit Somatuline Autogel zeigten eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS, infolgedessen eine 53 %ige Reduktion bezüglich Progression oder Tod im Vergleich zu Placebo (Hazard Ratio: 0,47, 95 % CI: 0,30, 0,73, p = 0,0002) auftrat. Das mediane PFS war für Somatuline Autogel in Woche 96 nicht erreicht, während das mediane PFS für Placebo bei 72 Wochen lag.
• -Ein klinisch-relevanter Nutzen der Behandlung mit Somatuline Autogel 120 mg wurde bei Patienten mit Tumoren der Bauchspeicheldrüse, des Mitteldarms und anderer/unbekannter Primärlokalisation gesehen, wie auch in der gesamten Studienpopulation. Die begrenzte Anzahl von Patienten mit Tumoren im Enddarm (14/204) führte zu Schwierigkeiten bei der Interpretation der Ergebnisse in dieser Untergruppe. Die zur Verfügung stehenden Daten deuten darauf hin, dass Lanreotid bei diesen Patienten nicht von Nutzen ist.
• +Die monatlichen Behandlungen mit Somatuline Autogel 120 mg zeigten eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS, mit einer 53 %igen Reduktion bezüglich Progression oder Tod im Vergleich zu Placebo (Hazard Ratio: 0,47, 95 % CI: 0,30, 0,73, p = 0,0002). Das mediane PFS war für Somatuline Autogel 120 mg in Woche 96 nicht erreicht, während es für Placebo bei 72 Wochen lag.
• +Ein klinisch relevanter Nutzen der Behandlung mit Somatuline Autogel 120 mg zeigte sich sowohl in der Gesamtpopulation als auch in jeder der Untergruppen von Patienten mit Tumoren des Pankreas, des Mitteldarms (Dünndarm, Zökum oder Appendix) und anderer/unbekannter Primärlokalisation. Bei der Tumorlokalisation im Hinterdarm (Dickdarm, Rektum, Analkanal oder Anus: 14/204) konnten die Ergebnisse aufgrund der begrenzten Fallzahl jedoch nicht abschliessend interpretiert werden. Die vorliegenden Daten deuten jedoch nicht auf einen Nutzen von Lanreotid bei diesen Patienten hin.
• -Nach einer einmaligen tief subkutanen Injektion von Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg und 120 mg bei gesunden Probanden steigen die Lanreotidkonzentrationen bis zum Erreichen mittlerer maximaler Serumkonzentrationen von 4,3, 8,4 und 6,8 ng/ml an. Diese Cmax-Werte werden während des ersten Tages nach der Verabreichung nach 8, 12 und 7 Stunden (Mediane) erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 73,4, 69,0 und 78,4 %.
• -Nach einer einmaligen tief subkutanen Injektion von Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg und 120 mg bei Akromegalie-Patienten steigen die Lanreotidkonzentrationen bis zum Erreichen mittlerer maximaler Serumkonzentrationen von 1,6, 3,5 und 3,1 ng/ml an. Diese Cmax-Werte werden während des ersten Tages nach der Verabreichung nach 6, 6 und 24 Stunden erreicht.
• +Nach einer einmaligen tief subkutanen Injektion von Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg und 120 mg bei gesunden Probanden stiegen die Lanreotidkonzentrationen bis zum Erreichen mittlerer maximaler Serumkonzentrationen von 4,3, 8,4 und 6,8 ng/ml an. Diese Cmax-Werte wurden während des ersten Tages nach der Verabreichung nach 8, 12 und 7 Stunden (Median) erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit betrug 73,4, 69,0 und 78,4 %.
• +Nach einer einmaligen tief subkutanen Injektion von Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg und 120 mg bei Akromegalie-Patienten stiegen die Lanreotidkonzentrationen bis zum Erreichen mittlerer maximaler Serumkonzentrationen von 1,6, 3,5 und 3,1 ng/ml an. Diese Cmax-Werte wurden während des ersten Tages nach der Verabreichung nach 6, 6 und 24 Stunden erreicht.
• -Somatuline Autogel zeigte bei Akromegalie-Patienten eine lineare Pharmakokinetik, sowohl nach Einmaldosis als auch im Fliessgleichgewicht, für einen Dosisbereich von 60 mg bis 120 mg.
• -In der Populationen-PK-Analyse mit 290 GEP-NET-Patienten, die Somatuline Autogel 120 mg erhielten, wurde nach einer Injektion eine schnelle initiale Freisetzung mit einem mittleren Cmax-Wert von 7,5 ± 7,6 ng/ml innerhalb des ersten Tages beobachtet. Steady-State-Konzentrationen wurden nach 5 Injektionen Somatuline Autogel 120 mg alle 28 Tage erreicht und wurden bis zur letzten Beurteilung (bis zu 96 Wochen nach der ersten Injektion) aufrechterhalten. Im Steady-State waren die mittleren Cmax-Werte 13,9 ± 7,4 ng/ml.
• +Somatuline Autogel zeigte bei Akromegalie-Patienten im Dosisbereich von 60 mg bis 120 mg eine lineare Pharmakokinetik, sowohl nach Einmaldosis als auch im Fliessgleichgewicht.
• +In der populationskinetische Analyse mit 290 GEP-NET-Patienten, die Somatuline Autogel 120 mg erhielten, wurde nach einer Injektion eine schnelle initiale Freisetzung mit einem mittleren Cmax-Wert von 7,5 ± 7,6 ng/ml innerhalb des ersten Tages beobachtet. Steady-State-Konzentrationen wurden nach 5 Injektionen Somatuline Autogel 120 mg alle 28 Tage erreicht und wurden bis zur letzten Beurteilung (bis zu 96 Wochen nach der ersten Injektion) aufrechterhalten. Im Steady-State waren die mittleren Cmax-Werte 13,9 ± 7,4 ng/ml.
• -Nach intravenöser Applikation von Lanreotid bei gesunden Probanden kommt es zu einer begrenzten Verteilung ausserhalb der Gefässe mit einem Verteilungsvolumen von 16,1 l im Fliessgleichgewicht.
• +Nach intravenöser Applikation von Lanreotid bei gesunden Probanden kommt es zu einer begrenzten extravaskulären Verteilung mit einem Verteilungsvolumen von 16,1 l im Fliessgleichgewicht.
• -Nicht zutreffend.
• +Der Metabolismus von Lanreotid wurde beim Menschen nicht untersucht. Es ist jedoch davon auszugehen, dass Lanreotid über katabole Wege in kleine Peptide und Aminosäuren abgebaut wird, ähnlich dem Katabolismus endogener Peptide.
• -Nach intravenöser Applikation von Lanreotid bei gesunden Probanden betrug die Gesamtclearance 23,7 l/h, die terminale Halbwertszeit betrug 1,14 Stunden und die mittlere Verweildauer 0,68 Stunden.
• -Nach tief subkutaner Verabreichung von Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg und 120 mg bei gesunden Probanden fallen die Lanreotid-Serumspiegel langsam wieder ab und folgen dabei einer Kinetik erster Ordnung mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von 23,3, 27,4 bzw. 30,1 Tagen. 4 Wochen nach der Verabreichung lagen die mittleren Lanreotid-Serumspiegel bei 0,9, 1,11 und 1,69 ng/ml.
• -Nach tief subkutaner Verabreichung von Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg und 120 mg bei Akromegalie-Patienten fallen die Lanreotid-Serumspiegel langsam wieder ab und folgen dabei einer Kinetik erster Ordnung. 4 Wochen nach der Verabreichung lagen die mittleren Lanreotid-Serumspiegel bei 0,7, 1,0 und 1,4 ng/ml. Nach wiederholter Verabreichung alle 4 Wochen lagen die mittleren Cmin-Werte im Fliessgleichgewicht bei 1,8, 2,5 und 3,8 ng/ml für die entsprechenden Dosen von 60 mg, 90 mg und 120 mg.
• -Die Minima der Lanreotid-Serumspiegel nach 3 tief subkutanen Injektionen von Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg oder 120 mg nach 28 Tagen gleichen den Minima der Lanreotid-Serumspiegel im Fliessgleichgewicht bei Akromegalie-Patienten, bei denen zuvor die 30 mg-Mikropartikel-Formulierung alle 14 bzw. 10 oder 7 Tage intramuskulär appliziert wurde.
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• +Nach intravenöser Applikation von Lanreotid bei gesunden Probanden betrug die Gesamtclearance 23,7 l/h, die terminale Halbwertszeit 1,14 Stunden und die mittlere Verweildauer 0,68 Stunden.
• +Nach tief subkutaner Verabreichung von Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg und 120 mg bei gesunden Probanden fielen die Lanreotid-Serumspiegel langsam wieder ab und folgten dabei einer Kinetik erster Ordnung mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von 23,3, 27,4 bzw. 30,1 Tagen. 4 Wochen nach der Verabreichung lagen die mittleren Lanreotid-Serumspiegel bei 0,9, 1,11 und 1,69 ng/ml.
• +Nach tief subkutaner Verabreichung von Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg und 120 mg bei Akromegalie-Patienten fielen die Lanreotid-Serumspiegel langsam wieder ab und folgten dabei einer Kinetik erster Ordnung. 4 Wochen nach der Verabreichung lagen die mittleren Lanreotid-Serumspiegel bei 0,7, 1,0 und 1,4 ng/ml. Nach wiederholter Verabreichung alle 4 Wochen lagen die mittleren Cmin-Werte im Fliessgleichgewicht bei 1,8, 2,5 und 3,8 ng/ml für die entsprechenden Dosen von 60 mg, 90 mg und 120 mg.
• -Nieren-/Leberfunktionsstörungen
• -Es ist nicht notwendig, bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen die Anfangsdosierung zu ändern, da erwartet werden kann, dass die Lanreotid-Serumkonzentrationen bei diesen Patienten deutlich innerhalb der Grenzen der Serumkonzentrationen liegen, die von Gesunden gut toleriert werden.
• -Es wurden keine GEP-NET-Patienten mit Leberbeeinträchtigung (Child-Pugh-Klassifikation) untersucht.
• +Es wurden keine GEP-NET-Patienten mit Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation) untersucht.
• -Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung zeigt sich eine ungefähr zweifache Verringerung der Gesamtclearance von Lanreotid, verbunden mit einem Anstieg der Halbwertszeit und der AUC.
• -In der Populationen-PK-Analyse der mit Somatuline Autogel behandelten 165 GEP-NET-Patienten mit milder und moderater Nierenbeeinträchtigung (106 bzw. 59) wurde kein Effekt auf die Clearance von Lanreotid festgestellt. GEP-NET-Patienten mit schwerer Nierenbeeinträchtigung wurden nicht untersucht.
• +Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung zeigt sich eine ungefähre Halbierung der Gesamtclearance von Lanreotid, verbunden mit einem Anstieg der Halbwertszeit und der AUC.
• +In der populationskinetischen Analysevon 294 GEP-NET-Patienten, darunter 106 mit leichter und 59 mit moderater Nierenfunktionsstörung, die mit Somatuline Autogel behandelt wurden, wurde kein Effekt auf die Clearance von Lanreotid festgestellt. GEP-NET-Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wurden nicht untersucht.
• -Ältere Menschen zeigen im Vergleich zu gesunden jungen Menschen einen Anstieg der Halbwertszeit und der mittleren Verweildauer.
• -Es ist nicht notwendig, bei älteren Patienten die Anfangsdosierung zu ändern, da erwartet werden kann, dass die Lanreotid-Serumkonzentrationen bei diesen Patienten deutlich innerhalb der Grenzen der Serumkonzentrationen liegen, die von Gesunden gut toleriert werden.
• -In der Populationen-PK-Analyse mit 122 GEP-NET-Patienten im Alter von 65 bis 85 Jahren wurde keine Auswirkung des Alters auf die Clearance und das Verteilungsvolumen von Lanreotid beobachtet.
• +Ältere Probanden zeigen im Vergleich zu gesunden jungen Menschen einen Anstieg der Halbwertszeit und der mittleren Verweildauer.
• +In einer populationskinetischen Analyse von 294 GEP-NET-Patienten, darunter 122 im Alter von 65 bis 85 Jahren, zeigte sich kein Einfluss des Alters auf die Clearance und das Verteilungsvolumen von Lanreotid.
• +Reproduktionstoxizität
• +Lanreotid war bei Ratten und Kaninchen nicht teratogen. Embryo-/fetaleToxizität wurde bei Ratten (erhöhter Präimplantationsverlust) und bei Kaninchen (erhöhter Postimplantationsverlust) beobachtet.
• +Reproduktionsstudien an trächtigen Ratten, denen alle zwei Wochen 30 mg/kg subkutan injiziert wurden (das Fünffache der therapeutischen Dosis beim Menschen, basierend auf einem Vergleich der Körperoberfläche), führten zu einer verringerten Überlebensrate der Embryonen/Feten. Studien an trächtigen Kaninchen, denen 0,45 mg/kg/Tag subkutan injiziert wurden (das Zweifache der therapeutischen Exposition beim Menschen bei der empfohlenen Höchstdosis von 120 mg, basierend auf Vergleichen der relativen Körperoberfläche), zeigten eine verringerte fetale Überlebensrate und erhöhte fetale Skelett-/Weichteilanomalien.
• -Nach einer ersten Entnahme aus dem Kühlschrank, kann das Produkt im versiegelten Beutel zur weiteren Lagerung und Anwendung noch zweimal in den Kühlschrank zurückgelegt werden. Dabei darf das Produkt nach Entnahme aus dem Kühlschrank nicht länger als insgesamt 72 Stunden unterhalb 40°C gelagert werden.
• +Nach einer ersten Entnahme aus dem Kühlschrank kann das Produkt im versiegelten Beutel zur weiteren Lagerung und Anwendung noch zweimal in den Kühlschrank zurückgelegt werden. Dabei darf das Produkt nach Entnahme aus dem Kühlschrank nicht länger als insgesamt 72 Stunden unterhalb 40°C gelagert werden.
• +Eine genaue Anleitung befindet sich in der Packungsbeilage.
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• -März 2022
• +Oktober 2023