• +Wechsel von Concerta auf ein anderes Methylphenidatpräparat mit verlängerter Freisetzung
• +Andere Methylphenidatformulierungen mit verlängerter Freisetzung mit anderen Freisetzungsprofilen weisen möglicherweise auch andere Wirksamkeits- und Verträglichkeitsprofile auf als Concerta. Es wird empfohlen, eine Umstellung nur unter zusätzlicher ärztlicher Aufsicht durchzuführen.
• -Pharmakologische Studien am Menschen haben gezeigt, dass Methylphenidat den Metabolismus von Cumarin-Antikoagulantien, Antikonvulsiva (z.B. Phenobarbital, Phenytoin oder Primidon) und bestimmten Antidepressiva (trizyklische und selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer) hemmen kann. Werden diese Medikamente zusammen mit Concerta verabreicht, ist es möglicherweise erforderlich, ihre Dosierung zu reduzieren. Bei Beginn oder Absetzung einer gleichzeitigen Methylphenidat-Behandlung kann es notwendig sein, die Dosierung anzupassen und die Plasmakonzentrationen (bzw. im Falle von Cumarin die Koagulationszeiten) zu überwachen.
• +Es liegen Berichte mit Hinweisen vor, dass Methylphenidat den Metabolismus von Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ, Antikonvulsiva (z.B. Phenobarbital, Phenytoin, Primidon) und einigen Antidepressiva (trizyklische Antidepressiva und selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren) hemmen kann. Bei Beginn oder Absetzen einer Methylphenidat-Therapie kann es erforderlich werden, die Dosis dieser gleichzeitig verabreichten Arzneimittel anzupassen und die Wirkstoffkonzentrationen im Plasma zu bestimmen (bzw. bei Cumarin die Koagulationszeiten).
• -Es ist nicht bekannt, ob Methylphenidat in die Muttermilch übertritt. Als Vorsichtsmassnahme sollte stillenden Müttern empfohlen werden, Concerta nicht einzunehmen.
• +Methylphenidat wurde in der Muttermilch nachgewiesen. Ausgehend von Muttermilchproben von fünf Müttern führten die Methylphenidatkonzentrationen in der Muttermilch beim Säugling zu Dosen von 0,16 bis 0,7% der maternalen, nach Gewicht berichtigten Dosierung und zu einem Verhältnis der Menge in der Muttermilch zur Menge im maternalen Plasma im Bereich von 1,1 bis 2,7. Als Vorsichtsmassnahme sollte stillenden Müttern empfohlen werden, Concerta nicht einzunehmen.
• -In folgenden Abschnitten ist die Häufigkeit wie folgt anzugeben: sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10 und ≥1/100), gelegentlich (<1/100 und ≥1/1000), selten (<1/1000 und ≥10‘000), sehr selten (<1/10‘000)
• +In folgenden Abschnitten ist die Häufigkeit wie folgt anzugeben: sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10 und ≥1/100), gelegentlich (<1/100 und ≥1/1000), selten (<1/1000 und ≥10'000), sehr selten (<1/10'000)
• -Infektionen: Nasopharyngitis.
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen: Nasopharyngitis.
• -Psychiatrische Störungen: Schlaflosigkeit, Nervosität, Anorexie, Affeklabilität, Aggression, Unruhe, Angst, Depression, Reizbarkeit, anormales Verhalten.
• -Nervensystem: Kopfschmerzen, Schwindel, Dyskinesie, psychomotorische Hyperaktivität, Somnolenz.
• -Herz: Arrhythmie, Tachykardie, Palpitationen.
• -Gefässe: Hypertonie.
• -Atmungsorgane: Husten, Rachen- und Kehlkopfschmerzen.
• -Gastrointestinale Störungen: Bauchschmerzen, Durchfall, Übelkeit, Magenbeschwerden und Erbrechen, Mundtrockenheit.
• -Haut: Alopezie, Pruritus, Hautauschlag, Urtikaria.
• -Muskelskelettsystem: Arthralgie.
• -Allgemeine Störungen: Pyrexie, Wachstumsverzögerung unter längerer Anwendung bei Kindern.
• +Psychiatrische Erkrankungen: Schlaflosigkeit, Nervosität, Anorexie, Affeklabilität, Aggression, Unruhe, Angst, Depression, Reizbarkeit, anormales Verhalten.
• +Erkrankungen des Nervensystems: Kopfschmerzen, Schwindel, Dyskinesie, psychomotorische Hyperaktivität, Somnolenz.
• +Herzerkrankungen: Arrhythmie, Tachykardie, Palpitationen.
• +Gefässerkrankungen: Hypertonie.
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Husten, Rachen- und Kehlkopfschmerzen.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Bauchschmerzen, Durchfall, Übelkeit, Magenbeschwerden und Erbrechen, Mundtrockenheit.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Alopezie, Pruritus, Hautauschlag, Urtikaria.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Arthralgie.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Pyrexie, Wachstumsverzögerung unter längerer Anwendung bei Kindern.
• -Psychiatrische Störungen: Suizid, Suizidversuch, Suizidgedanken, Repetitive Verhaltensweise, taktile Halluzinationen.
• -Nervensystem: choreatische Bewegungen, Tics oder Verschlechterung bestehender Tics, reversible Nervenausfälle, Migräne, malignes neuroleptisches Syndrom.
• -Augen: Akkomodationsstörungen.
• -Herz: Plötzlicher Herztod, Herzinfarkt.
• -Gefässe: zerebrovaskuläre Störungen bzw. Hämorrhagie, Vaskulitis, Raynaud-Syndrom, peripheres Kältegefühl (kalte Hände oder Füsse).
• -Gastrointestinale Störungen: Leberfunktionsstörung.
• -Haut: Exfoliative Dermatitis, Steven-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Arzneimittelexanthem.
• -Nieren und Harnwege: Hämaturie.
• -Reproduktionssystem und Brust: Gynäkomastie.
• +Psychiatrische Erkrankungen: Suizid, Suizidversuch, Suizidgedanken, Repetitive Verhaltensweise, taktile Halluzinationen.
• +Erkrankungen des Nervensystems: choreatische Bewegungen, Tics oder Verschlechterung bestehender Tics, reversible Nervenausfälle, Migräne, malignes neuroleptisches Syndrom.
• +Augenerkrankungen: Akkomodationsstörungen.
• +Herzerkrankungen: Plötzlicher Herztod, Herzinfarkt.
• +Gefässerkrankungen: zerebrovaskuläre Störungen bzw. Hämorrhagie, Vaskulitis, Raynaud-Syndrom, peripheres Kältegefühl (kalte Hände oder Füsse).
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Leberfunktionsstörung.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Exfoliative Dermatitis, Steven-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Arzneimittelexanthem.
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege: Hämaturie.
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse: Gynäkomastie.
• -Infektionen
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Psychiatrische Störungen
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Nervensystem
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Atmungsorgane
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Allgemeine Störungen
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Infektionen
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Psychiatrische Störungen
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Nervensystem
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Augen
• +Augenerkrankungen
• -Ohr und Innenohr
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Herz
• +Herzerkrankungen
• -Gefässe
• +Gefässerkrankungen
• -Atmungsorgane
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Haut
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Muskelskelettsystem
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Reproduktionssystem und Brust
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Allgemeine Störungen
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Psychiatische Störungen
• +Psychiatische Erkrankungen
• -Störungen des Nervensystem
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Haut
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Allgemeine Störungen
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Blut- und Lymphsystem
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Psychiatrische Störungen
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Nervensystem
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Augen
• +Augenerkrankungen
• -Haut
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Gelegentlich: ≥1/1’000 bis <1/100.
• -Selten: ≥1/10’000 bis <1/1’000.
• -Sehr selten: <1/10’000, einschliesslich Einzelfälle.
• -Blut- und Lymphsystem
• +Gelegentlich: ≥1/1'000 bis <1/100.
• +Selten: ≥1/10'000 bis <1/1'000.
• +Sehr selten: <1/10'000, einschliesslich Einzelfälle.
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Immunsystem
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Psychiatrische Störungen
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Nervensystem
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Augenleiden
• +Augenerkrankungen
• -Gefässe
• +Gefässerkrankungen
• -Leber und Gallenblase
• +Affektionen der Leber und Gallenblase
• -Haut
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Muskelskelettsystem
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Reproduktionssystem und Brust
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Allgemeine Störungen
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Die Wirksamkeit von Concerta bei der Behandlung von ADHS wurde in kontrollierten klinischen Studien an Kindern und Jugendlichen im Alter zwischen 6 und 17 Jahren und Erwachsenen ab 18 bis 65 Jahren, die die DSM-IV-Kriterien für ADHS aufwiesen, nachgewiesen.
• +Klinische Studien
• +Die Wirksamkeit von Concerta bei der Behandlung von ADHS wurde in 4 randomisierten doppelblinden placebokontrollierten Studien bei Kindern und Jugendlichen und in 2 doppelblinden placebokontrollierten Studien bei Erwachsenen aufgezeigt, auf welche die ADHS-Kriterien gemäss DSM-IV zutrafen.
• +Kinder
• +Es wurden drei doppelblinde, aktiv kontrollierte und placebokontrollierte Studien bei 416 Kindern im Alter von 6 bis 12 Jahren durchgeführt. In den kontrollierten Studien wurden einmal täglich angewendetes Concerta (18, 36 oder 54 mg), dreimal täglich über 12 Stunden angewendetes Methylphenidat (Tagesgesamtdosis: 15, 30 oder 45 mg) und ein Placebo in zwei monozentrischen 3-wöchigen Crossover-Studien (Studie C-98-003 und C-97-025) und in einem multizentrischen 4-wöchigen Parallelgruppenvergleich (Studie C-98-005) gegenübergestellt. Das Studiendesign in allen drei Studien war darauf angelegt, eine Überlegenheit von Concerta gegenüber Placebo zu zeigen.
• +In den Studien C-98-003, C-97-025, und C-98-005 wurden die ADHS-Symptome von Lehrern anhand der Conners-Skala für Unaufmerksamkeit/Überaktivität mit Aggression (IOWA) bewertet. In allen drei kontrollierten Studien übereinstimmend gab es bei den Kindern, die Concerta erhalten hatten, eine statistisch signifikant bessere Einstufung in der Subskala für Unaufmerksamkeit/Überaktivität im Vergleich zu Placebo. Die Werte für Concerta und Placebo aus den drei Studien sind in Abbildung 1 dargestellt.
• +Abbildung 1. Mittlere Bewertung der Unaufmerksamkeit/Überaktivität bei Kindern durch Lehrer anhand der Conners-Skala für IOWA bei Anwendung von Concerta
• +(image)
• +Jugendliche
• +In einer randomisierten doppelblinden multizentrischen placebokontrollierten Studie (Studie 01-146) mit 177 Patienten im Alter von 13 bis 18 Jahren mit ADHS wurde untersucht, in wieweit es Verbesserungen nach einer Behandlung mit Concerta in Dosen von bis zu 72 mg/Tag (1,4 mg/kg/Tag) im Vergleich zu Placebo gibt. Von 220 Patienten, die in die unverblindete 4-wöchige Titrationsphase aufgenommen wurden, wurden 177 Patienten, je nachdem, ob bestimmte Verbesserungskriterien auf der ADHS-Beurteilungsskala erfüllt waren und bei der Gesamtbeurteilung der Wirksamkeit akzeptable Verträglichkeit festgestellt wurde, auf eine individualisierte Dosis (maximal 72 mg/Tag) eingestellt. Patienten, die diese Kriterien erfüllten, wurden anschliessend randomisiert, um während einer zweiwöchigen doppelblinden Phase entweder ihre individualisierte Dosis von Concerta (18-72 mg/Tag, n=87) oder das Placebo (n=90) zu erhalten. Am Ende dieser Phase zeigten die mittleren Scores der Prüferbeurteilung auf der ADHS-Beurteilungsskala für die Jugendlichen, die Concerta eingenommen hatten, signifikant bessere Ergebnisse als für die Jugendlichen, die Placebo eingenommen hatten.
• +Erwachsene
• +Es wurden zwei doppelblinde placebokontrollierte Studien bei 627 Erwachsenen im Alter von 18 bis 65 Jahren durchgeführt. Bei den kontrollierten Studien handelte es sich um eine multizentrische 7-wöchige Dosistitrationsstudie mit Parallelgruppen (Studie 02-159) und eine multizentrische 5-wöchige Fixdosisstudie mit Parallelgruppen (Studie 3002), in denen einmal täglich angewendetes Concerta (36 bis 108 mg/Tag bzw. 18, 36 und 72 mg/Tag) mit einem Placebo verglichen wurde.
• +In Studie 02-159 wurde die Veränderung in dem primären Endpunkt AISR-Skala (Adult ADHD Investigator Rating Scale; Skala zur Prüferbeurteilung von ADHS bei Erwachsenen) bei Erwachsenen im Alter von 18 bis 65 Jahren mit ADHS am Ende der 7. Woche untersucht. Verglichen wurde Concerta in Dosen von 36 mg/Tag bis 108 mg/Tag und Placebo. Von 226 Patienten, die in die 7-wöchige Studie aufgenommen worden waren, wurden 110 in die Behandlungsgruppe mit Concerta und 116 in die Placebogruppe randomisiert. Die Anfangsdosis betrug 36 mg/Tag, wobei die Dosis je nachdem, ob bestimmte Verbesserungskriterien bei akzeptabler Verträglichkeit festgestellt wurden, stufenweise um 18 mg/Tag (36 bis 108 mg/Tag) erhöht wurde. Beim letzten Studientermin zeigte sich bei der Prüferbeurteilung für die Erwachsenen, die Concerta eingenommen hatten, eine signifikant bessere Response in den mittleren Veränderungsscores (Mittelwert der Kleinstquadrate, SEM) der AISR-Skala als für die Erwachsene, die Placebo eingenommen hatten.
• +Studie 3002 war eine multizentrische doppelblinde randomisierte placebokontrollierte Dosis-Wirkungs-Studie mit Parallelgruppen (5-wöchige Dauer) mit 3 Fixdosisgruppen (18, 36 und 72 mg). Die Patienten, bei denen ein ADHS diagnostiziert worden war, wurden randomisiert, um Concerta in Dosen von 18 mg (n=101), 36 mg (n=102), 72 mg/Tag (n=102) oder ein Placebo (n=96) zu erhalten. Die erwachsenen Patienten, die Concerta eingenommen hatten, wiesen in allen drei Dosisgruppen im Gesamtscore auf der CAARS-SS-Skala (Conners' Adult ADHD Rating Scale – Self Report – Short Form (Conners-Skala zur Beurteilung von ADHS bei Erwachsenen) nach 5 Wochen eine signifikant bessere Response auf als die Patienten, die Placebo eingenommen hatten.
• -Methylphenidat wird rasch absorbiert. Nach oraler Verabreichung von Concerta an Erwachsene steigen die Plasmakonzentrationen von Methylphenidat rasch an und erreichen nach 1–2 Stunden ein erstes Maximum, um dann während mehrerer Stunden weiter leicht anzusteigen. Nach 6–8 Stunden erreicht die Plasmakonzentration ihren Peak, worauf ein langsames Absinken des Methylphenidatplasmaspiegels einsetzt. Einmal täglich verabreichtes Concerta mit kontinuierlicher Wirkstofffreisetzung reduziert die Schwankungen zwischen hohen und tiefen Konzentrationen, wie sie bei dreimaliger täglicher Verabreichung von Methylphenidat auftreten. Die relative Bioverfügbarkeit bei Concerta, einmal täglich eingenommen, und Methylphenidat, dreimal täglich eingenommen, ist vergleichbar.
• -Die Mittelwerte der pharmakokinetischen Parameter von 36 Erwachsenen nach Verabreichung von Concerta (einmal täglich 18 mg) bzw. Methylphenidathydrochlorid (dreimal täglich 5 mg) sind in Tabelle 5 zusammengefasst.
• -Tabelle 5: Pharmakokinetische Parameter (Mittelwert ± Standardabweichung)
• -Parameter Concerta 1× 18 mg tägl. n= 36 Methylphenidathydrochlorid 3× 5 mg tägl. n= 35
• -Cmax (ng/ml) 3,7 ± 1,0 4,2 ± 1,0
• -Tmax (h) 6,8 ± 1,8 6,5 ± 1,8
• -AUC inf (ng·h/ml) 41,8 ± 13,9 38,0 ± 11,0
• -t½ (h) 3,5 ± 0,4 3,0 ± 0,5
• -
• +Methylphenidat wird rasch absorbiert. Nach oraler Verabreichung von Concerta an Erwachsene steigen die Plasmakonzentrationen von Methylphenidat rasch an und erreichen nach 1–2 Stunden ein erstes Maximum, um dann während mehrerer Stunden weiter leicht anzusteigen. Nach 6–8 Stunden erreicht die Plasmakonzentration ihren Peak, worauf ein langsames Absinken des Methylphenidatplasmaspiegels einsetzt. Einmal täglich verabreichtes Concerta mit kontinuierlicher Wirkstofffreisetzung reduziert die Schwankungen zwischen hohen und tiefen Konzentrationen, wie sie bei dreimaliger täglicher Verabreichung von Methylphenidat auftreten, was sich in den Profilen der mittleren Plasmakonzentrationen im Zeitverlauf abbildet. Die relative Bioverfügbarkeit bei Concerta, einmal täglich eingenommen, und Methylphenidat, dreimal täglich eingenommen, ist vergleichbar.
• +Die Mittelwerte der pharmakokinetischen Parameter von 36 Erwachsenen nach Verabreichung von Concerta (einmal täglich 18 mg) bzw. Methylphenidathydrochlorid (dreimal täglich 5 mg) waren bezüglich Cmax (ng/ml), Tmax (h), AUCinf (ng h/ml) und der Halbwertszeit (h) vergleichbar.
• -September 2016.
• +Juli 2017.