• -Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 10-50 ml/min: Es liegen limitierte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Tenofovirdisoproxilfumarat bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung vor. Die Exposition gegenüber Tenofovir kann bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min deutlich erhöht sein. Tenofovirdisoproxilfumarat sollte deshalb nur eingesetzt werden, wenn der mögliche Nutzen der Behandlung das mögliche Risiko überwiegt. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 10-29 ml/min) wird die Anwendung von Tenofovir nicht empfohlen. Wenn keine alternative Therapiemöglichkeit besteht, muss das Dosisintervall angepasst, und die Nierenfunktion und die Viruslast müssen engmaschig überwacht werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• +Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 10-50 ml/min: Es liegen limitierte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Tenofovirdisoproxilfumarat bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung vor. Die Exposition gegenüber Tenofovir kann bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min deutlich erhöht sein. Tenofovirdisoproxilfumarat sollte deshalb nur eingesetzt werden, wenn der mögliche Nutzen der Behandlung das mögliche Risiko überwiegt. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 10-29 ml/min) wird die Anwendung von Tenofovir nicht empfohlen. Wenn keine alternative Therapiemöglichkeit besteht, muss das Dosisintervall angepasst, und die Nierenfunktion und die Viruslast müssen engmaschig überwacht werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• -Bei Patienten, die Tenofovirdisoproxilfumarat in Kombination mit einem mit Ritonavir oder Cobicistat geboosteten Proteaseinhibitor erhielten, wurde ein höheres Risiko für eine Nierenfunktionsstörung berichtet. Bei diesen Patienten ist eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion erforderlich (siehe «Interaktionen»). Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung sollte die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat mit einem geboosteten Proteaseinhibitor sorgfältig geprüft werden.
• +Bei Patienten, die Tenofovirdisoproxilfumarat in Kombination mit einem mit Ritonavir oder Cobicistat geboosteten Proteaseinhibitor erhielten, wurde ein höheres Risiko fü̈r eine Nierenfunktionsstörung berichtet. Bei diesen Patienten ist eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion erforderlich (siehe «Interaktionen»). Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung sollte die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat mit einem geboosteten Proteaseinhibitor sorgfältig geprüft werden.
• +Verabreichung mit bestimmten Hepatitis-C-Virostatika
• +Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Tenofovirdisoproxilfumarat mit Ledipasvir/Sofosbuvir erhöhten sich nachweislich die Plasmakonzentrationen von Tenofovir, vor allem bei einer gleichzeitigen HIV-Therapie, die Tenofovirdisoproxilfumarat und einen pharmakokinetischen Booster (Ritonavir oder Cobiscistat) enthielt. Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxilfumarat bei Verabreichung von Ledipasvir/Sofosbuvir und einem pharmakokinetischen Booster wurde nicht belegt. Die potenziellen Risiken und Vorteile einer gleichzeitigen Verabreichung von Ledipasvir/Sofosbuvir und Tenofovirdisoproxilfumarat in Verbindung mit einem geboosterten HIV-Proteaseinhibitor (z.B. Atazanavir oder Darunavir) sollten abgewogen werden, vor allem bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Nierenfunktionsstörungen. Patienten, die Ledipasvir/Sofosbuvir zusammen mit Tenofovirdisoproxilfumarat und einem geboosterten HIV-Proteaseinhibitor erhalten, sollten auf mit Tenofovirdisoproxilfumarat assoziierte unerwünschte Wirkungen überwacht werden.
• -Weitere Interaktionen zwischen Tenofovirdisoproxilfumarat und Proteaseinhibitoren sowie anderen antiretroviralen Wirkstoffen als Proteaseinhibitoren sind in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführt, wobei «↑» einen Anstieg bedeutet, «↓» eine Abnahme, «↔» keine Veränderung, «b.i.d.» zweimal täglich und «q.d.» einmal täglich.
• +Weitere Interaktionen zwischen Tenofovirdisoproxilfumarat und anderen Arzneimitteln sind in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführt, wobei «↑» einen Anstieg bedeutet, «↓» eine Abnahme, «↔» keine Veränderung, «b.i.d.» zweimal täglich und «q.d.» einmal täglich.
• -Atazanavir/Ritonavir/Tenofovirdisoproxilfumarat (300 mg q.d./100 mg q.d./300 mg q.d.) Atazanavir: AUC: ↓ 25% Cmax: ↓ 28% Cmin: ↓ 26% Tenofovir: AUC: ↑ 37% Cmax: ↑ 34% Cmin: ↑ 29% Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovir-assoziierte unerwünschte Wirkungen, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Darunavir/Ritonavir/Tenofovirdisoproxilfumarat (300 mg b.i.d./100 mg b.i.d./300 mg q.d.) Darunavir: Kein signifikanter Effekt auf die PK-Parameter von Darunavir/Ritonavir. Tenofovir: AUC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37% Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovir-assoziierte unerwünschte Wirkungen, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Atazanavir/Ritonavir/ Tenofovirdisoproxilfumarat (300 mg q.d./100 mg q.d./300 mg q.d.) Atazanavir: AUC: ↓ 25% Cmax: ↓ 28% Cmin: ↓ 26% Tenofovir: AUC: ↑ 37% Cmax: ↑ 34% Cmin: ↑ 29% Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovir-assoziierte unerwünschte Wirkungen, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Darunavir/Ritonavir/ Tenofovirdisoproxilfumarat (300 mg b.i.d./100 mg b.i.d./300 mg q.d.) Darunavir: Kein signifikanter Effekt auf die PK-Parameter von Darunavir/Ritonavir. Tenofovir: AUC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37% Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovir-assoziierte unerwünschte Wirkungen, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Antivirale Arzneimittel gegen Hepatitis C
• +Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Atazanavir/Ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (200 mg/300 mg q.d.)1 Ledipasvir: AUC: ↑ 96% Cmax: ↑ 68% Cmin: ↑ 118% Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42% Atazanavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 63% Ritonavir: AUC: ↔ Cmax:↔ Cmin: ↑ 45% Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 47% Cmin: ↑ 47% Erhöhte Plasmakonzentrationen von Tenofovir, bedingt durch eine gleichzeitige Verabreichung von Tenofovirdisoproxilfumarat, Ledipasvir/Sofosbuvir und Atazanavir/Ritonavir können verstärkt zu mit Tenofovirdisoproxilfumarat assoziierten unerwünschten Wirkungen führen, einschliesslich Nierenfunktionsstörungen. Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxilfumarat bei Verabreichung mit Ledipasvir/Sofosbuvir und einem pharmakokinetischen Booster (z.B. Ritonavir oder Cobicistat) wurde nicht ausreichend untersucht. Wenn keine Alternativen zur Verfügung stehen, sollte diese Kombination mit Vorsicht undunter engmaschiger Überwachung der Nierenfunktion angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Darunavir/Ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (200 mg/300 mg q.d.)1 Ledipasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuvir: AUC: ↓ 27% Cmax: ↓ 37% GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 48% Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 50% Cmax: ↑ 64% Cmin: ↑ 59% Erhöhte Plasmakonzentrationen von Tenofovir, bedingt durch eine gleichzeitige Verabreichung von Tenofovirdisoproxilfumarat, Ledipasvir/Sofosbuvir und Darunavir/Ritonavir können verstärkt zu mit Tenofovirdisoproxilfumarat assoziierten unerwünschten Wirkungen führen, einschliesslich Nierenfunktionsstörungen. Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxilfumarat bei Verabreichung mit Ledipasvir/Sofosbuvir und einem pharmakokinetischen Booster (z.B. Ritonavir oder Cobicistat) wurde nicht ausreichend untersucht. Wenn keine Alternativen zur Verfügung stehen, sollte diese Kombination mit Vorsicht undunter engmaschiger Überwachung der Nierenfunktion angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxilfumarat (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) Ledipasvir: AUC: ↓ 34% Cmax: ↓ 34% Cmin: ↓ 34% Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 98% Cmax: ↑ 79% Cmin: ↑ 163% Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovir-assoziierte unerwünschte Wirkungen, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Emtricitabin/Rilpivirin/ Tenofovirdisoproxilfumarat (200 mg/25 mg/300 mg q.d.) Ledipasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 91% Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovir-assoziierte unerwünschte Wirkungen, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Sofosbuvir (400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxilfumarat (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 19% GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↓ 23% Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 25% Cmin: ↔ Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +1 Die Daten wurden bei gleichzeitiger Dosierung mit Ledipasvir/Sofosbuvir generiert. Zeitversetzte Anwendung (12 Stunden Abstand) ergab ähnliche Resultate.
• +2 Zirkulierender Hauptmetabolit von Sofosbuvir.
• +
• -In vitro und bei einigen Patienten (siehe «Klinische Wirksamkeit») wurden HIV-1-Stämme mit einer um das Drei- bis Vierfacheverringerten Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir und einer K65R-Mutation der Reversen Transkriptase selektiert. Die K65R-Mutation kann auch durch Abacavir oder Didanosin selektiert werden und vermindert die Empfindlichkeit gegenüber diesen Wirkstoffen sowie gegenüber Lamivudin, Emtricitabin und Tenofovir. Die Anwendung von Viread bei Patienten, deren HIV-1 eine K65R-Mutation zeigt, ist zu vermeiden. Ausserdem wurde durch Tenofovir eine K70E-Substitution in der HIV-1-Reversen Transkriptase selektiert, was zu einer geringfügig verringerten Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir führt.
• +In vitro und bei einigen Patienten (siehe «Klinische Wirksamkeit») wurden HIV-1-Stämme mit einer um das Drei- bis Vierfacheverringerten Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir und einer K65R-Mutation der Reversen Transkriptase selektiert. Die K65R-Mutation kann auch durch Abacavir oder Didanosin selektiert werden und vermindert die Empfindlichkeit gegenüber diesen Wirkstoffen sowie gegenüber Lamivudin, Emtricitabin und Tenofovir. Die Anwendung von Viread bei Patienten, deren HIV-1 eine K65R-Mutation zeigt, ist zu vermeiden. Ausserdem wurde durch Tenofovir eine K70E-Substitution in der HIV-1-Reversen Transkriptase selektiert, was zu einer geringfügig verringerten Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir führt.
• -GS-01-934: In der offenen, randomisierten klinischen Studie (GS-01-934) erhielten antiretroviral naive HIV-1-infizierte Patienten entweder einmal täglich eine Therapie mit Emtricitabin, Tenofovirdisoproxilfumarat und Efavirenz (n = 255) oder zweimal täglich eine Fixkombination aus Lamivudin und Zidovudin (Combivir) plus einmal täglich Efavirenz (n = 254). Die Patienten der Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlungsgruppe erhielten von Woche 96 bis Woche 144 Truvada und Efavirenz. Beide randomisierten Behandlungsgruppen zeigten zu Beginn ähnliche mediane HIV-1-RNA-Plasmakonzentrationen (5,02 und 5,00 log10 Kopien/ml) sowie CD4-Zellzahlen (233 und 241 Zellen/mm3). Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit in dieser Studie war das Erreichen und Beibehalten einer bestätigten HIV-1-RNA-Konzentration von <400 Kopien/ml über 48 Wochen. Die sekundäre Analyse der Wirksamkeit über 144 Wochen schloss den Anteil an Patienten mit HIV-1-RNA-Konzentrationen <400 oder <50 Kopien/ml und Veränderungen des Ausgangswertes der CD4-Zellzahl mit ein.
• +GS-01-934: In der offenen, randomisierten klinischen Studie (GS-01-934) erhielten antiretroviral naive HIV-1-infizierte Patienten entweder einmal täglich eine Therapie mit Emtricitabin, Tenofovirdisoproxilfumarat und Efavirenz (n = 255) oder zweimal täglich eine Fixkombination aus Lamivudin und Zidovudin (Combivir) plus einmal täglich Efavirenz (n = 254). Die Patienten der Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlungsgruppe erhielten von Woche 96 bis Woche 144 Truvada und Efavirenz.Beide randomisierten Behandlungsgruppen zeigten zu Beginn ähnliche mediane HIV-1-RNA-Plasmakonzentrationen (5,02 und 5,00 log10 Kopien/ml) sowie CD4-Zellzahlen (233 und 241 Zellen/mm3). Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit in dieser Studie war das Erreichen und Beibehalten einer bestätigten HIV-1-RNA-Konzentration von <400 Kopien/ml über 48 Wochen. Die sekundäre Analyse der Wirksamkeit über 144 Wochen schloss den Anteil an Patienten mit HIV-1-RNA-Konzentrationen <400 oder <50 Kopien/ml und Veränderungen des Ausgangswertes der CD4-Zellzahl mit ein.
• -Die pharmakokinetischen Parameter von Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) wurden nach einmaliger Gabe bei nicht-HIV- und nicht-HBV-infizierten Patienten mit unterschiedlich schweren Nierenfunktionsstörungen bestimmt. Der Schweregrad der Nierenfunktionsstörung wurde anhand des Ausgangswerts der Kreatinin-Clearance (ClCr) bestimmt (normale Nierenfunktion bei ClCr > 80 ml/min, leichte Nierenfunktionsstörung bei ClCr = 50-79 ml/min, mittelschwere Nierenfunktionsstörung bei ClCr = 30-49 ml/min und schwere Nierenfunktionsstörung bei ClCr = 10-29 ml/min).
• +Die pharmakokinetischen Parameter von Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) wurden nach einmaliger Gabe bei nicht-HIV- und nicht-HBV-infizierten Patienten mit unterschiedlich schweren Nierenfunktionsstörungen bestimmt. Der Schweregrad der Nierenfunktionsstörung wurde anhand des Ausgangswerts der Kreatinin-Clearance (ClCr) bestimmt (normale Nierenfunktion bei ClCr >80 ml/min, leichte Nierenfunktionsstörung bei ClCr = 50-79 ml/min, mittelschwere Nierenfunktionsstörung bei ClCr = 30-49 ml/min und schwere Nierenfunktionsstörung bei ClCr = 10-29 ml/min).
• -Mittelwert 2’050 2’310 (+13%) 2’740 (+34%)
• +Mittelwert 2'050 2'310 (+13%) 2'740 (+34%)
• -Dezember 2015.
• +März 2016.