• -Wirkstoff
• -Sevelamerhydrochlorid.
• +Wirkstoffe
• +Sevelameri hydrochloridum 800 mg.
• -Hochdisperses Siliciumdioxid, Stearinsäure, Hypromellose, Glycerolmonodiacetatmonoalkanoat (C[X] – C[Y]).
• +Silica colloidal anhydricus 3,2 mg, acidum stearicum 3,2–4,4 mg, gereinigtes Wasser 64,6 mg.
• +Tablettenüberzug: Hypromellosum 26,8–40,0 mg, diacetylierte Monoglyceride 8,0–12,0 mg.
• +Farbstoff: Eisenoxid schwarz (E 172), Hypromellose, Propylenglykol
• -Für Patienten, die erstmals Phosphatbinder einnehmen, wird die Initialdosierung anhand der folgenden Tabelle individuell aufgrund des Serumphosphatspiegels bestimmt:
• +Für Patienten, die erstmals einen Phosphatbinder einnehmen, wird die Initialdosierung anhand der folgenden Tabelle individuell aufgrund des Serumphosphatspiegels bestimmt:
• -Wenn von einem Phosphatbinder auf Calciumbasis auf Renagel gewechselt wird, sollte Renagel in äquivalenter Dosis (x mg Renagel pro x mg Ca-Salz) verabreicht werden. Der Serumphosphatspiegel sollte eng überwacht und die Renagel-Dosis entsprechend angepasst werden – wobei auf eine Absenkung des Serumphosphats auf unter 1,76 mmol/l (5,5 mg/dl) abgezielt wird. Der Serumphosphatspiegel sollte bis zum Erreichen eines stabilen Wertes alle zwei bis drei Wochen und danach in regelmässigen Abständen kontrolliert werden und die Dosis entsprechend angepasst werden.
• +Wenn von einem Phosphatbinder auf Calciumbasis auf Renagel umgestellt wird, sollte Renagel in einer äquivalenten Dosis (x mg Renagel pro x mg Ca-Salz) verabreicht werden. Der Serumphosphatspiegel sollte engmaschig überwacht und die Renagel-Dosis entsprechend angepasst werden – wobei auf eine Absenkung des Serumphosphats auf unter 1,76 mmol/l (5,5 mg/dl) abgezielt wird. Der Serumphosphatspiegel sollte bis zum Erreichen eines stabilen Wertes alle zwei bis drei Wochen und danach in regelmässigen Abständen kontrolliert und die Dosis entsprechend angepasst werden.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit ist bei 20 Kindern und Jugendlichen (mit einem mittleren Alter von 12,3 Jahren) untersucht worden.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit sind bei 20 Kindern und Jugendlichen (mit einem mittleren Alter von 12,3 Jahren) untersucht worden.
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfstoffe gemäss Zusammensetzung des Arzneimittels.
• +Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung des Arzneimittels.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sevelamerhydrochlorid bei Patienten mit Schluckstörungen, unbehandelter oder schwerer Gastroparese, Divertikulose und Retention des Mageninhaltes wurde nicht untersucht. Renagel darf solchen Patienten daher nur nach sorgfältigster Abwägung der Vorteile und Risiken verabreicht werden.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sevelamerhydrochlorid bei Patienten mit Schluckstörungen, unbehandelter oder schwerer Gastroparese, Divertikulose und Retention des Mageninhaltes wurde nicht untersucht. Renagel darf solchen Patienten daher nur nach sorgfältigster Abwägung des Nutzens und der Risiken verabreicht werden.
• -Die ausschliessliche Verabreichung von Sevelamerhydrochlorid für die Behandlung von Hyperparathyreoidismus ist nicht indiziert. Renagel sollte bei Patienten mit sekundärem Hyperparathyreoidismus nur innerhalb einer üblichen Therapie zur Senkung des intakten Parathormon (iPTH) eingesetzt werden.
• +Die ausschliessliche Verabreichung von Sevelamerhydrochlorid für die Behandlung von Hyperparathyreoidismus ist nicht indiziert. Renagel sollte bei Patienten mit sekundärem Hyperparathyreoidismus nur innerhalb einer üblichen Therapie zur Senkung des intakten Parathormons (iPTH) eingesetzt werden.
• -In klinischen Studien ergab sich kein Hinweis auf eine Senkung der Serumkonzentrationen von Vitaminen, mit Ausnahme einer einjährigen klinischen Studie, wo die Renagel-Behandlung mit einer Senkung des 25-Hydroxyvitamin D (Normalbereich 25 bis 138 nmol/l) von 97 ± 56 nmol/l auf 86 ± 55 nmol/l (p <0,01) assoziiert war.
• +In klinischen Studien ergab sich kein Hinweis auf eine Senkung der Serumkonzentrationen von Vitaminen, mit Ausnahme einer einjährigen klinischen Studie, wo die Renagel-Behandlung mit einer Senkung des 25-Hydroxyvitamins D (Normalbereich 25 bis 138 nmol/l) von 97 ± 56 nmol/l auf 86 ± 55 nmol/l (p <0,01) assoziiert war.
• -Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz besteht eine Prädisposition für die Entstehung von metabolischer Azidose. Bei der Umstellung von anderen Phosphatbindern auf Sevelamerhydrochlorid wurde in mehreren Studien eine Verschlechterung der Azidose berichtet. In diesen Studien wurden bei den mit Sevelamerhydrochlorid behandelten Patienten niedrigere Bicarbonat-Spiegel beobachtet als bei Patienten, die mit calciumhaltigen Phosphatbindern behandelt werden. Deshalb wird eine engmaschigere Überwachung der Bicarbonat-Spiegel im Serum empfohlen
• +Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz besteht eine Prädisposition für die Entstehung von metabolischer Azidose. Bei der Umstellung von anderen Phosphatbindern auf Sevelamerhydrochlorid wurde in mehreren Studien eine Verschlechterung der Azidose berichtet. In diesen Studien wurden bei den mit Sevelamerhydrochlorid behandelten Patienten niedrigere Bicarbonat-Spiegel beobachtet als bei Patienten, die mit calciumhaltigen Phosphatbindern behandelt wurden. Deshalb wird eine engmaschigere Überwachung der Bicarbonat-Spiegel im Serum empfohlen
• -Die derzeit vorliegenden Daten reichen nicht aus, um bei langfristiger, chronischer Behandlung eine potentielle Absorbtion und Akkumulation von Sevelamerhydrochlorid auszuschliessen (siehe Abschnitt zur «Pharmakokinetik»).
• +Die derzeit vorliegenden Daten reichen nicht aus, um bei langfristiger, chronischer Behandlung eine potenzielle Absorption und Akkumulation von Sevelamerhydrochlorid auszuschliessen (siehe Abschnitt zur «Pharmakokinetik»).
• -Es wurden keine Untersuchungen zu Arzneimittel-Wechselwirkungen bei Dialyse-Patienten durchgeführt.
• -Wirkung von Renagel auf andere Arzneimittel
• -In randomisierten Crossover-Studien an gesunden Probanden konnten keine pharmakokinetischen Interaktionen mit Digoxin, Warfarin, Enalapril und Metoprolol Einzeldosis festgestellt werden.
• -Dagegen erwies sich die Bioverfügbarkeit von Ciprofloxacin um ca. 50% erniedrigt, wenn das Mittel in einer Einzeldosis-Studie zusammen mit Renagel verabreicht wurde. Aus diesem Grund wird abgeraten, Renagel zusammen mit Ciprofloxacin zu geben.
• +Es wurden keine Untersuchungen zu Arzneimittel-Wechselwirkungen bei Dialysepatienten durchgeführt.
• +Einfluss von Renagel auf andere Arzneimittel
• +In randomisierten Crossover-Studien an gesunden Probanden konnten keine pharmakokinetischen Interaktionen mit Digoxin, Warfarin, Enalapril und Metoprolol als Einzeldosis festgestellt werden.
• +Dagegen erwies sich die Bioverfügbarkeit von Ciprofloxacin um ca. 50 % erniedrigt, wenn das Mittel in einer Einzeldosis-Studie zusammen mit Renagel verabreicht wurde. Aus diesem Grund wird abgeraten, Renagel zusammen mit Ciprofloxacin zu geben.
• -Bei Transplantationspatienten wurden reduzierte Ciclosporin-, Mycophenolat-Mofetil- und Tacrolimus-Werte beobachtet, die gleichzeitig mit Renagel behandelt wurden ohne klinische Konsequenzen (z.B. Transplantatabstossung). Eine mögliche Interaktion kann nicht ausgeschlossen werden. Deshalb sollte eine engmaschige Überwachung der Serumkonzentration von Mycophenolat-Mofetil, Ciclosporin und Tacrolimus während der Kombination mit Renagel und nach dem Absetzen von Renagel in Betracht gezogen werden.
• +Bei gleichzeitig mit Renagel behandelten Transplantationspatienten wurden reduzierte Ciclosporin-, Mycophenolat-Mofetil- und Tacrolimus-Werte beobachtet, die ohne klinische Konsequenzen (z.B. Transplantatabstossung) blieben. Eine mögliche Interaktion kann nicht ausgeschlossen werden. Deshalb sollte eine engmaschige Überwachung der Serumkonzentration von Mycophenolat-Mofetil, Ciclosporin und Tacrolimus während der Kombination mit Renagel und nach dem Absetzen von Renagel in Betracht gezogen werden.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Tierexperimentelle Studien zeigten keine direkte oder indirekte Toxizität mit Auswirkung auf Schwangerschaft und Embryonalentwicklung. In Reproduktionstoxikologie-Studien wurde eine gestörte fetale Ossification festgestellt, welche wahrscheinlich durch einen maternalen Vitamin D-Mangel bedingt ist. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• +Tierexperimentelle Studien zeigten keine direkte oder indirekte Toxizität mit Auswirkung auf Schwangerschaft und Embryonalentwicklung. In Reproduktionstoxikologie-Studien wurde eine gestörte fetale Ossifikation festgestellt, welche wahrscheinlich durch einen maternalen Vitamin D-Mangel bedingt ist. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Es wurden keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beobachtet.
• +Renagel hat keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• -In einer Studie mit parallelem Design an 244 Hämodialyse-Patienten mit einer Behandlungsdauer von 54 Wochen und 97 Peritonealdialyse-Patienten mit einer Behandlungsdauer von 12 Wochen gehörten die häufigsten (≥5% der Patienten) Nebenwirkungen mit möglichem oder wahrscheinlichem Zusammenhang mit Renagel alle zu den Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts. Sie sind nach Häufigkeit in der Tabelle unten dargestellt. Daten mit möglichem oder wahrscheinlichem Zusammenhang mit Renagel aus diesen Studien (341 Patienten) und aus unkontrollierten klinischen Studien an (384 Patienten) sind nach ihrer Häufigkeit in der Tabelle unten aufgeführt. Die Melderate ist klassifiziert als sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1'000, <1/100), selten (>1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), einschliesslich gemeldeter Einzelfälle.
• +In einer Studie mit parallelem Design an 244 Hämodialysepatienten mit einer Behandlungsdauer von 54 Wochen und 97 Peritonealdialysepatienten mit einer Behandlungsdauer von 12 Wochen gehörten die häufigsten (≥5 % der Patienten) Nebenwirkungen mit möglichem oder wahrscheinlichem Zusammenhang mit Renagel alle zu den Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts. Sie sind nach Häufigkeit in der Tabelle weiter unten dargestellt. Daten mit möglichem oder wahrscheinlichem Zusammenhang mit Renagel aus diesen Studien (341 Patienten) und aus unkontrollierten klinischen Studien an (384 Patienten) sind nach ihrer Häufigkeit in der Tabelle weiter unten aufgeführt. Die unerwünschten Wirkungen sind nach Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «sehr häufig» (>1/10), «häufig» (>1/100, <1/10), «gelegentlich» (>1/1'000, <1/100), «selten» (>1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), einschliesslich gemeldeter Einzelfälle.
• -Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Obstipation, Diarrhö, Dyspepsie, Flatulenz (1%–10%).
• +Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Obstipation, Diarrhö, Dyspepsie, Flatulenz (1 %–10 %).
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (≥10%).
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (≥10 %).
• -Sehr häufig: Hypotonie, Hypertonie (26%).
• +Sehr häufig: Hypotonie, Hypertonie (26 %).
• -Sehr häufig: Schmerzen (≥10%).
• +Sehr häufig: Schmerzen (≥10 %).
• -Sehr häufig: Pruritus (≥10%).
• -Häufig: Ausschlag (1%–10%).
• +Sehr häufig: Pruritus (≥10 %).
• +Häufig: Ausschlag (1 %–10 %).
• -Häufig: Pharyngitis (1%–10%).
• -Erfahrung seit der Markteinführung des Produkts:
• +Häufig: Pharyngitis (1 %–10 %).
• +Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase
• -ATC-Code: V03AE02
• +ATC-Code:
• +V03AE02
• -Die Fähigkeit von Renagel zur Senkung der Serumphosphatspiegel bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse wurde in drei Phase-2-Studien mit einer Behandlungsdauer zwischen 2 und 12 Wochen und in zwei Phase-3-Studien mit einer Behandlungsdauer von jeweils 8 Wochen nachgewiesen. Vier der 5 Studien waren offen geführte Dosistitrationsstudien. Eine der Phase-2-Studien war Placebo-kontrolliert. Die unten beschriebene Phase-3-Crossover-Studie hatte einen Kontrollarm. Ungefähr die Hälfte der Patienten in diesen drei Studien (N= 192) wurden in einer offen geführten Langzeit-Erweiterungsstudie mit einer Dauer von 44 Wochen mit Renagel-Kapseln behandelt.
• -In einer Crossover-Studie mit Sevelamerhydrochlorid und Calciumacetat wurden 84 Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse, die nach einer zweiwöchigen Phosphatbinder-Auswaschphase hyperphosphatämisch waren (Serumphosphat >1,94 mmol/l, 6,0 mg/dl) randomisiert und erhielten entweder 8 Wochen lang Renagel und anschliessend 8 Wochen lang Calciumacetat oder 8 Wochen lang Calciumacetat und anschliessend 8 Wochen lang Renagel. Die Behandlungszeiträume waren jeweils durch eine zweiwöchige Phosphatbinder-Auswaschphase voneinander getrennt. Die Anfangsdosis bestand aus einer dreimal täglichen Einnahme der Renagel- bzw. Calciumacetat-Tabletten mit den Mahlzeiten. Im Verlauf jedes 8-wöchigen Behandlungszeitraums konnte die Dosis der beiden Mittel zu drei separaten Zeitpunkten um eine Kapsel bzw. Tablette pro Mahlzeit (3 täglich) aufwärtstitriert werden, um eine Kontrolle des Serumphosphatspiegels zu erreichen. Sowohl Renagel als auch Calciumacetat bewirkten eine signifikante Senkung des mittleren Serumphosphatspiegels um ca. 0,65 mmol/l.
• -In einer Studie bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, die seit mindestens 8 Wochen eine Peritonealdialyse erhalten hatten und nach zweiwöchiger Phosphatbinder-Auswaschphase über 12 Wochen entweder mit Renagel oder Calciumacetat behandelt wurden, wurden die Phosphatspiegel in beiden Behandlungsgruppen signifikant vermindert: bei Renagel um 0,52 mmol/l und bei Calciumacetat um 0,58 mmol/l.
• -Der durchschnittliche tägliche Verbrauch am Ende der Behandlung betrug 4,9 g Sevelamerhydrochlorid (Bereich zwischen 0,0 und 12,6 g) bzw. 5,0 g Calciumacetat (Bereich zwischen 0,0 und 17,8 g). Während der Behandlung mit Calciumacetat kam es bei 22% der Patienten bei mindestens einer Gelegenheit zu einem Serumcalciumspiegel von ≥2,75 mmol/l, 11,0 mg/dl, verglichen mit 5% unter Sevelamerhydrochlorid (p <0,05). Daher besteht unter Renagel ein geringeres Risiko für eine Hyperkalzämie als unter Calciumacetat.
• -In In vitro- und in Tierversuchen wurde nachgewiesen, dass Sevelamerhydrochlorid Gallensäuren bindet. In klinischen Studien sanken die Werte für Gesamtcholesterin und LDL-Cholesterin im Mittel um 15–31%. Diese Wirkung trat nach zwei Wochen ein und wird durch Langzeitbehandlung aufrechterhalten. Triglyzeride, HDL-Cholesterin und Albumin zeigten keine Veränderungen.
• -In klinischen Studien mit Hämodialysepatienten hatte Sevelamerhydrochlorid alleine keine regelmässige und klinisch signifikante Auswirkung auf das intakte Parathormon (iPTH) im Serum. In der 12wöchigen Studie mit Peritonealdialyse-Patienten konnten iPTH-Reduktionen ähnlich denjenigen bei Patienten, die Kalziumacetat erhielten, beobachtet werden.
• +Pharmakodynamik
• +siehe Wirkungsmechanismus
• +Klinische Wirksamkeit
• +Die Fähigkeit von Renagel zur Senkung der Serumphosphatspiegel bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse wurde in drei Phase-II-Studien mit einer Behandlungsdauer zwischen 2 und 12 Wochen und in zwei Phase-III-Studien mit einer Behandlungsdauer von jeweils 8 Wochen nachgewiesen. Vier der 5 Studien waren offen geführte Dosistitrationsstudien. Eine der Phase-II-Studien war Placebo-kontrolliert. Die unten beschriebene Phase-III-Crossover-Studie hatte einen Kontrollarm. Ungefähr die Hälfte der Patienten in diesen drei Studien (N= 192) wurden in einer offen geführten Langzeit-Erweiterungsstudie mit einer Dauer von 44 Wochen mit Renagel-Kapseln behandelt.
• +In einer Crossover-Studie mit Sevelamerhydrochlorid und Calciumacetat wurden 84 Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse, die nach einer zweiwöchigen Phosphatbinder-Auswaschphase hyperphosphatämisch waren (Serumphosphat >1,94 mmol/l, 6,0 mg/dl) randomisiert und erhielten entweder 8 Wochen lang Renagel und anschliessend 8 Wochen lang Calciumacetat oder 8 Wochen lang Calciumacetat und anschliessend 8 Wochen lang Renagel. Die Behandlungszeiträume waren jeweils durch eine zweiwöchige Phosphatbinder-Auswaschphase voneinander getrennt. Die Anfangsdosis bestand aus einer dreimal täglichen Einnahme der Renagel- bzw. Calciumacetat-Tabletten mit den Mahlzeiten. Im Verlauf jedes 8-wöchigen Behandlungszeitraums konnte die Dosis der beiden Mittel zu drei separaten Zeitpunkten um eine Kapsel bzw. Tablette pro Mahlzeit (3-mal täglich) aufwärtstitriert werden, um eine Kontrolle des Serumphosphatspiegels zu erreichen. Sowohl Renagel als auch Calciumacetat bewirkten eine signifikante Senkung des mittleren Serumphosphatspiegels um ca. 0,65 mmol/l.
• +In einer Studie bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, die seit mindestens 8 Wochen eine Peritonealdialyse erhalten hatten und nach zweiwöchiger Phosphatbinder-Auswaschphase über 12 Wochen entweder mit Renagel oder Calciumacetat behandelt wurden, wurden die Phosphatspiegel in beiden Behandlungsgruppen signifikant vermindert: unter Renagel um 0,52 mmol/l und unter Calciumacetat um 0,58 mmol/l.
• +Der durchschnittliche tägliche Verbrauch am Ende der Behandlung betrug 4,9 g Sevelamerhydrochlorid (Bereich zwischen 0,0 und 12,6 g) bzw. 5,0 g Calciumacetat (Bereich zwischen 0,0 und 17,8 g). Während der Behandlung mit Calciumacetat kam es bei 22 % der Patienten bei mindestens einer Gelegenheit zu einem Serumcalciumspiegel von ≥2,75 mmol/l, 11,0 mg/dl, verglichen mit 5 % unter Sevelamerhydrochlorid (p <0,05). Daher besteht unter Renagel ein geringeres Risiko für eine Hyperkalzämie als unter Calciumacetat.
• +In vitro- und in Tierversuchen wurde nachgewiesen, dass Sevelamerhydrochlorid Gallensäuren bindet. In klinischen Studien sanken die Werte für Gesamtcholesterin und LDL-Cholesterin im Mittel um 15–31 %. Diese Wirkung trat nach zwei Wochen ein und wurde in einer Langzeitbehandlung aufrechterhalten. Triglyzeride, HDL-Cholesterin und Albumin zeigten keine Veränderungen.
• +In klinischen Studien mit Hämodialysepatienten hatte Sevelamerhydrochlorid allein keine regelmässige und klinisch signifikante Auswirkung auf das intakte Parathormon (iPTH) im Serum. In der 12-wöchigen Studie mit Peritonealdialysepatienten konnten iPTH-Reduktionen ähnlich denjenigen bei Patienten, die Kalziumacetat erhielten, beobachtet werden.
• -Es liegen zur Zeit noch keine Langzeit-Daten (>1 Jahr) zu den Auswirkungen von Sevelamerhydrochlorid auf Serumphosphat, Calzium und iPTH bei Hämodialysepatienten vor.
• +Es liegen zurzeit noch keine Langzeit-Daten (>1 Jahr) zu den Auswirkungen von Sevelamerhydrochlorid auf Serumphosphat, Calcium und iPTH bei Hämodialysepatienten vor.
• -Absortion
• +Absorption
• -In einer Studie an Ratten, in der Sevelamerhydrochlorid in einer Dosierung angewendet wurde, die dem 15–30fachen der menschlichen Dosierung entspricht, wurde ein Anstieg der Serumkupferwerte festgestellt. Dies wurde weder in einer Studie an Hunden noch in klinischen Prüfungen bestätigt.
• +In einer Studie an Ratten, in der Sevelamerhydrochlorid in einer Dosierung angewendet wurde, die dem 15–30-fachen der menschlichen Dosierung entspricht, wurde ein Anstieg der Serumkupferwerte festgestellt. Dies wurde weder in einer Studie an Hunden noch in klinischen Prüfungen bestätigt.
• -In Reproduktionsstudien wurden für die untersuchten Dosen (bis zu 1 g/kg/Tag bei Kaninchen und bis zu 4,5 g/kg/Tag bei Ratten) keine Anzeichen dafür festgestellt, dass Sevelamerhydrochlorid zu Embryoletalität, Foetotoxizität oder Teratogenität führt. In den Föten weiblicher Ratten, denen die 8–20-fache Dosis der maximalen Humandosis von 200 mg/kg verabreicht worden war, wurden an verschiedenen Stellen Defizite in der Skelettknochenbildung festgestellt. Dabei könnte es sich um Sekundäreffekte einer Verarmung an Vitamin D und/oder Vitamin K bei diesen hohen Dosen handeln.
• +In Reproduktionsstudien wurden für die untersuchten Dosen (bis zu 1 g/kg/Tag bei Kaninchen und bis zu 4,5 g/kg/Tag bei Ratten) keine Anzeichen dafür festgestellt, dass Sevelamerhydrochlorid zu Embryoletalität, Fetotoxizität oder Teratogenität führt. In den Föten weiblicher Ratten, denen die 8–20-fache Dosis der maximalen Humandosis von 200 mg/kg verabreicht worden war, wurden an verschiedenen Stellen Defizite in der Skelettknochenbildung festgestellt. Dabei könnte es sich um Sekundäreffekte einer Verarmung an Vitamin D und/oder Vitamin K bei diesen hohen Dosen handeln.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP.» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP.» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -
• +In der Originalverpackung aufbewahren. Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.
• -November 2019.
• +Oktober 2020