• -Wirkstoff: Sevelamer.
• +Wirkstoff: Sevelamerhydrochlorid.
• -Filmtabletten mit 800 mg Sevelamer.
• +Filmtabletten mit 800 mg Sevelamerhydrochlorid.
• -Serumphosphatspiegel Renagel Anfangsdosis
• -bei Patienten, die 800 mg Tabletten
• -keine Phosphatbinder
• -einnehmen
• -1,76–2,42 mmol/l dreimal täglich 1 Tablette
• -(5,5–7,5 mg/dl)
• ->2,42 mmol/l dreimal täglich 2 Tabletten
• -(>7,5 mg/dl)
• +Serumphosphatspiegel bei Patienten, die keine Phosphatbinder einnehmen Renagel Anfangsdosis 800 mg Tabletten
• +1,76–2,42 mmol/l (5,5–7,5 mg/dl) dreimal täglich 1 Tablette
• +>2,42 mmol/l (>7,5 mg/dl) dreimal täglich 2 Tabletten
• -Wenn von einem Phosphatbinder auf Calciumbasis auf Renagel gewechselt wird, sollte Renagel in äquivalenter Dosis (x mg Renagel pro x mg Ca-Salz) verabreicht werden. Der Serumphosphatspiegel sollte eng überwacht und die Renagel-Dosis entsprechend angepasst werden – wobei auf eine Absenkung des Serumphosphats auf unter 1,76 mmol/l (5,5 mg/dl) abgezielt wird. Der Serumphos­phatspiegel sollte bis zum Erreichen eines stabilen Wertes alle zwei bis drei Wochen und danach in regelmässigen Abständen kontrolliert werden und die Dosis entsprechend angepasst werden.
• +Wenn von einem Phosphatbinder auf Calciumbasis auf Renagel gewechselt wird, sollte Renagel in äquivalenter Dosis (x mg Renagel pro x mg Ca-Salz) verabreicht werden. Der Serumphosphatspiegel sollte eng überwacht und die Renagel-Dosis entsprechend angepasst werden – wobei auf eine Absenkung des Serumphosphats auf unter 1,76 mmol/l (5,5 mg/dl) abgezielt wird. Der Serumphosphatspiegel sollte bis zum Erreichen eines stabilen Wertes alle zwei bis drei Wochen und danach in regelmässigen Abständen kontrolliert werden und die Dosis entsprechend angepasst werden.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Sevelamer ist bei Patienten mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz nicht untersucht worden.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sevelamer bei Patienten mit Schluckstörungen, unbehandelter oder schwerer Gastroparese, Divertikulose und Retention des Mageninhaltes wurde nicht untersucht. Renagel darf solchen Patienten daher nur nach sorgfältigster Abwägung der Vorteile und Risiken verabreicht werden.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sevelamer bei Patienten mit aktiver entzündlicher Darmerkrankung, Magen-Darm-Motilitätsstörungen und bei Patienten mit einer Anamnese von Magen-Darm-Operationen wurde nicht untersucht. Daher ist bei der Verabreichung von Renagel an solche Patienten besondere Vorsicht walten zu lassen.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Sevelamerhydrochlorid ist bei Patienten mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz nicht untersucht worden.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sevelamerhydrochlorid bei Patienten mit Schluckstörungen, unbehandelter oder schwerer Gastroparese, Divertikulose und Retention des Mageninhaltes wurde nicht untersucht. Renagel darf solchen Patienten daher nur nach sorgfältigster Abwägung der Vorteile und Risiken verabreicht werden.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sevelamerhydrochlorid bei Patienten mit aktiver entzündlicher Darmerkrankung, Magen-Darm-Motilitätsstörungen und bei Patienten mit einer Anamnese von Magen-Darm-Operationen wurde nicht untersucht. Daher ist bei der Verabreichung von Renagel an solche Patienten besondere Vorsicht walten zu lassen.
• -Die ausschliessliche Verabreichung von Sevelamer für die Behandlung von Hyperparathyreoidismus ist nicht indiziert. Renagel sollte bei Patienten mit sekundärem Hyperparathyreoidismus nur innerhalb einer üblichen Therapie zur Senkung des intakten Parathormon (iPTH) eingesetzt werden.
• -Patienten mit Niereninsuffizienz können eine Hypokal­zämie oder Hyperkalzämie entwickeln. Renagel enthält kein Kalzium. Der Serumkalziumspiegel muss, wie bei Dialysepatienten üblich, kontrolliert werden. Allenfalls muss Kalzium substituiert werden.
• +Die ausschliessliche Verabreichung von Sevelamerhydrochlorid für die Behandlung von Hyperparathyreoidismus ist nicht indiziert. Renagel sollte bei Patienten mit sekundärem Hyperparathyreoidismus nur innerhalb einer üblichen Therapie zur Senkung des intakten Parathormon (iPTH) eingesetzt werden.
• +Patienten mit Niereninsuffizienz können eine Hypokalzämie oder Hyperkalzämie entwickeln. Renagel enthält kein Kalzium. Der Serumkalziumspiegel muss, wie bei Dialysepatienten üblich, kontrolliert werden. Allenfalls muss Kalzium substituiert werden.
• -Die derzeit vorliegenden Daten reichen nicht aus, um bei langfristiger Behandlung mit Sevelamer einen möglichen Folatmangel auszuschliessen.
• -Während der Behandlung mit Sevelamer kann es zu einer Erhöhung des Serumchloridspiegels kommen, da Chlorid im Darmlumen mit Phosphor ausgetauscht werden kann. Obwohl während der klinischen Studien keine klinisch signifikante Erhöhung des Serumchloridspiegels festgestellt wurde, sollte der Serumchloridspiegel kontrolliert werden. Ein Gramm Renagel enthält ungefähr 180 mg (5,1 mmol) Chlorid.
• -Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz besteht eine Prädisposition für die Entstehung von metabolischer Azidose. Bei der Umstellung von anderen Phosphatbindern auf Sevelamer wurde in mehreren Studien eine Verschlechterung der Azidose berichtet. In diesen Studien wurden bei den mit Sevelamer behandelten Patienten niedrigere Bicarbonat-Spiegel beobachtet als bei Patienten, die mit calciumhaltigen Phosphatbindern behandelt werden. Deshalb wird eine engmaschigere Überwachung der Bicarbonat-Spiegel im Serum empfohlen
• +Die derzeit vorliegenden Daten reichen nicht aus, um bei langfristiger Behandlung mit Sevelamerhydrochlorid einen möglichen Folatmangel auszuschliessen.
• +Während der Behandlung mit Sevelamerhydrochlorid kann es zu einer Erhöhung des Serumchloridspiegels kommen, da Chlorid im Darmlumen mit Phosphor ausgetauscht werden kann. Obwohl während der klinischen Studien keine klinisch signifikante Erhöhung des Serumchloridspiegels festgestellt wurde, sollte der Serumchloridspiegel kontrolliert werden. Ein Gramm Renagel enthält ungefähr 180 mg (5,1 mmol) Chlorid.
• +Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz besteht eine Prädisposition für die Entstehung von metabolischer Azidose. Bei der Umstellung von anderen Phosphatbindern auf Sevelamerhydrochlorid wurde in mehreren Studien eine Verschlechterung der Azidose berichtet. In diesen Studien wurden bei den mit Sevelamerhydrochlorid behandelten Patienten niedrigere Bicarbonat-Spiegel beobachtet als bei Patienten, die mit calciumhaltigen Phosphatbindern behandelt werden. Deshalb wird eine engmaschigere Überwachung der Bicarbonat-Spiegel im Serum empfohlen
• -Eventuell kann eine Erhöhung der Konzentration der alkalischen Phosphatase feststellbar sein, die überwiegend auf die Wirkungen von Sevelamer auf die PTH-Konzentration und dessen Gallensäure-bindenden Eigenschaften zurückzuführen ist.
• -Die derzeit vorliegenden Daten reichen nicht aus, um bei langfristiger, chronischer Behandlung eine potentielle Absorbtion und Akkumulation von Sevelamer auszuschliessen (siehe Abschnitt zur «Pharmakokinetik»).
• +Eventuell kann eine Erhöhung der Konzentration der alkalischen Phosphatase feststellbar sein, die überwiegend auf die Wirkungen von Sevelamerhydrochlorid auf die PTH-Konzentration und dessen Gallensäure-bindenden Eigenschaften zurückzuführen ist.
• +Die derzeit vorliegenden Daten reichen nicht aus, um bei langfristiger, chronischer Behandlung eine potentielle Absorbtion und Akkumulation von Sevelamerhydrochlorid auszuschliessen (siehe Abschnitt zur «Pharmakokinetik»).
• -In tierexperimentellen Studien führte die gleichzeitige Anwendung einer Einmaldosis Sevelamer mit Verapamil, Chinidin, Calcitriol, Tetrazyklin, Warfarin, Valproinsäure, Digoxin, Propranolol, Östron und L-Thyroxin nicht zur einer Veränderung der AUC oder der Cmax dieser Substanzen.
• +In tierexperimentellen Studien führte die gleichzeitige Anwendung einer Einmaldosis Sevelamerhydrochlorid mit Verapamil, Chinidin, Calcitriol, Tetrazyklin, Warfarin, Valproinsäure, Digoxin, Propranolol, Östron und L-Thyroxin nicht zur einer Veränderung der AUC oder der Cmax dieser Substanzen.
• +Bei Patienten, die Protonenpumpenhemmer in Kombination mit Renagel einnahmen, wurde in sehr seltenen Fällen eine Erhöhung der Phosphatwerte gemeldet.
• +
• -In einer Studie mit parallelem Design an 244 Hämodialyse-Patienten mit einer Behandlungsdauer von 54 Wochen und 97 Peritonealdialyse-Patienten mit einer Behandlungsdauer von 12 Wochen gehörten die häufigsten (≥5% der Patienten) Nebenwirkungen mit möglichem oder wahrscheinlichem Zusammenhang mit Renagel alle zur System­organklasse der Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts. Sie sind nach Häufigkeit in der Tabelle unten dargestellt. Daten mit möglichem oder wahrscheinlichem Zusammenhang mit Renagel aus diesen Studien (341 Patienten) und aus unkontrollierten klinischen Studien an (384 Patienten) sind nach ihrer Häufigkeit in der Tabelle unten aufgeführt. Die Melderate ist klassifiziert als sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1’000, <1/100), selten (>1/10’000, <1/1’000), sehr selten (<1/10’000), einschliesslich gemeldeter Einzelfälle.
• +In einer Studie mit parallelem Design an 244 Hämodialyse-Patienten mit einer Behandlungsdauer von 54 Wochen und 97 Peritonealdialyse-Patienten mit einer Behandlungsdauer von 12 Wochen gehörten die häufigsten (≥5% der Patienten) Nebenwirkungen mit möglichem oder wahrscheinlichem Zusammenhang mit Renagel alle zu den Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts. Sie sind nach Häufigkeit in der Tabelle unten dargestellt. Daten mit möglichem oder wahrscheinlichem Zusammenhang mit Renagel aus diesen Studien (341 Patienten) und aus unkontrollierten klinischen Studien an (384 Patienten) sind nach ihrer Häufigkeit in der Tabelle unten aufgeführt. Die Melderate ist klassifiziert als sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1'000, <1/100), selten (>1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), einschliesslich gemeldeter Einzelfälle.
• -Sevelamer ist ein nicht-resorbierbares, phosphatbindendes Poly(allylaminhydrochlorid)polymer, das weder Metall noch Kalzium enthält. Es verfügt über multiple Aminogruppen, die jeweils durch ein Kohlenstoffatom von dem Polymergerüst getrennt sind. Diese Amine werden teilweise im Darm protoniert und interagieren mit Phosphatmolekülen durch Ionen- und Wasserstoffbindung. Durch Bindung von Phosphat im Magen-Darm-Trakt senkt Sevelamer den Phosphatspiegel im Serum.
• -Die Fähigkeit von Renagel zur Senkung der Serum­phosphatspiegel bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse wurde in drei Phase-2-Studien mit einer Behandlungsdauer zwischen 2 und 12 Wochen und in zwei Phase-3-Studien mit einer Behandlungsdauer von jeweils 8 Wochen nachgewiesen. Vier der 5 Studien waren offen geführte Dosistitrationsstudien. Eine der Phase-2-Studien war Placebo-kontrolliert. Die unten beschriebene Phase-3-Crossover-Studie hatte einen Kontrollarm. Ungefähr die Hälfte der Patienten in diesen drei Studien (N= 192) wurden in einer offen geführten Langzeit-Erweiterungsstudie mit einer Dauer von 44 Wochen mit Renagel-Kapseln behandelt.
• -In einer Crossover-Studie mit Sevelamer und Calciumacetat wurden 84 Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse, die nach einer zweiwöchigen Phosphatbinder-Auswaschphase hyperphosphatämisch waren (Serumphosphat >1,94 mmol/l, 6,0 mg/dl) randomisiert und erhielten entweder 8 Wochen lang Renagel und anschliessend 8 Wochen lang Calciumacetat oder 8 Wochen lang Calciumacetat und anschliessend 8 Wochen lang Renagel. Die Behandlungszeiträume waren jeweils durch eine zweiwöchige Phosphatbinder-Auswaschphase voneinander getrennt. Die Anfangsdosis bestand aus einer dreimal täglichen Einnahme der Renagel- bzw. Calciumacetat-Tabletten mit den Mahlzeiten. Im Verlauf jedes 8-wöchigen Behandlungszeitraums konnte die Dosis der beiden Mittel zu drei separaten Zeitpunkten um eine Kapsel bzw. Tablette pro Mahlzeit (3 täglich) aufwärtstitriert werden, um eine Kontrolle des Serumphosphatspiegels zu erreichen. Sowohl Renagel als auch Calciumacetat bewirkten eine signifikante Senkung des mittleren Serumphosphatspiegels um ca. 0,65 mmol/l.
• +Sevelamerhydrochlorid ist ein nicht-resorbierbares, phosphatbindendes Poly(allylaminhydrochlorid)polymer, das weder Metall noch Kalzium enthält. Es verfügt über multiple Aminogruppen, die jeweils durch ein Kohlenstoffatom von dem Polymergerüst getrennt sind. Diese Amine werden teilweise im Darm protoniert und interagieren mit Phosphatmolekülen durch Ionen- und Wasserstoffbindung. Durch Bindung von Phosphat im Magen-Darm-Trakt senkt Sevelamerhydrochlorid den Phosphatspiegel im Serum.
• +Die Fähigkeit von Renagel zur Senkung der Serumphosphatspiegel bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse wurde in drei Phase-2-Studien mit einer Behandlungsdauer zwischen 2 und 12 Wochen und in zwei Phase-3-Studien mit einer Behandlungsdauer von jeweils 8 Wochen nachgewiesen. Vier der 5 Studien waren offen geführte Dosistitrationsstudien. Eine der Phase-2-Studien war Placebo-kontrolliert. Die unten beschriebene Phase-3-Crossover-Studie hatte einen Kontrollarm. Ungefähr die Hälfte der Patienten in diesen drei Studien (N= 192) wurden in einer offen geführten Langzeit-Erweiterungsstudie mit einer Dauer von 44 Wochen mit Renagel-Kapseln behandelt.
• +In einer Crossover-Studie mit Sevelamerhydrochlorid und Calciumacetat wurden 84 Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse, die nach einer zweiwöchigen Phosphatbinder-Auswaschphase hyperphosphatämisch waren (Serumphosphat >1,94 mmol/l, 6,0 mg/dl) randomisiert und erhielten entweder 8 Wochen lang Renagel und anschliessend 8 Wochen lang Calciumacetat oder 8 Wochen lang Calciumacetat und anschliessend 8 Wochen lang Renagel. Die Behandlungszeiträume waren jeweils durch eine zweiwöchige Phosphatbinder-Auswaschphase voneinander getrennt. Die Anfangsdosis bestand aus einer dreimal täglichen Einnahme der Renagel- bzw. Calciumacetat-Tabletten mit den Mahlzeiten. Im Verlauf jedes 8-wöchigen Behandlungszeitraums konnte die Dosis der beiden Mittel zu drei separaten Zeitpunkten um eine Kapsel bzw. Tablette pro Mahlzeit (3 täglich) aufwärtstitriert werden, um eine Kontrolle des Serumphosphatspiegels zu erreichen. Sowohl Renagel als auch Calciumacetat bewirkten eine signifikante Senkung des mittleren Serumphosphatspiegels um ca. 0,65 mmol/l.
• -Der durchschnittliche tägliche Verbrauch am Ende der Behandlung betrug 4,9 g Sevelamer (Bereich zwischen 0,0 und 12,6 g) bzw. 5,0 g Calciumacetat (Bereich zwischen 0,0 und 17,8 g). Während der Behandlung mit Calciumacetat kam es bei 22% der Patienten bei mindestens einer Gelegenheit zu einem Serumcalciumspiegel von ≥2,75 mmol/l, 11,0 mg/dl, verglichen mit 5% unter Sevelamer (p <0,05). Daher besteht unter Renagel ein geringeres Risiko für eine Hyperkalzämie als unter Calciumacetat.
• -In In vitro- und in Tierversuchen wurde nachgewiesen, dass Sevelamer Gallensäuren bindet. In klinischen Studien sanken die Werte für Gesamtcholesterin und LDL-Cholesterin im Mittel um 15–31%. Diese Wirkung trat nach zwei Wochen ein und wird durch Langzeitbehandlung aufrechterhalten. Triglyzeride, HDL-Cholesterin und Albumin zeigten keine Veränderungen.
• -In klinischen Studien mit Hämodialysepatienten hatte Sevelamer alleine keine regelmässige und klinisch signifikante Auswirkung auf das intakte Parathormon (iPTH) im Serum. In der 12wöchigen Studie mit Peritonealdialyse-Patienten konnten iPTH-Reduktionen ähnlich denjenigen bei Patienten, die Kalziumacetat erhielten, beobachtet werden.
• -Es liegen zur Zeit noch keine Langzeit-Daten (>1 Jahr) zu den Auswirkungen von Sevelamer auf Serumphosphat, Calzium und iPTH bei Hämodialysepatienten vor.
• +Der durchschnittliche tägliche Verbrauch am Ende der Behandlung betrug 4,9 g Sevelamerhydrochlorid (Bereich zwischen 0,0 und 12,6 g) bzw. 5,0 g Calciumacetat (Bereich zwischen 0,0 und 17,8 g). Während der Behandlung mit Calciumacetat kam es bei 22% der Patienten bei mindestens einer Gelegenheit zu einem Serumcalciumspiegel von ≥2,75 mmol/l, 11,0 mg/dl, verglichen mit 5% unter Sevelamerhydrochlorid (p <0,05). Daher besteht unter Renagel ein geringeres Risiko für eine Hyperkalzämie als unter Calciumacetat.
• +In In vitro- und in Tierversuchen wurde nachgewiesen, dass Sevelamerhydrochlorid Gallensäuren bindet. In klinischen Studien sanken die Werte für Gesamtcholesterin und LDL-Cholesterin im Mittel um 15–31%. Diese Wirkung trat nach zwei Wochen ein und wird durch Langzeitbehandlung aufrechterhalten. Triglyzeride, HDL-Cholesterin und Albumin zeigten keine Veränderungen.
• +In klinischen Studien mit Hämodialysepatienten hatte Sevelamerhydrochlorid alleine keine regelmässige und klinisch signifikante Auswirkung auf das intakte Parathormon (iPTH) im Serum. In der 12wöchigen Studie mit Peritonealdialyse-Patienten konnten iPTH-Reduktionen ähnlich denjenigen bei Patienten, die Kalziumacetat erhielten, beobachtet werden.
• +Es liegen zur Zeit noch keine Langzeit-Daten (>1 Jahr) zu den Auswirkungen von Sevelamerhydrochlorid auf Serumphosphat, Calzium und iPTH bei Hämodialysepatienten vor.
• -Eine Massenbilanz-Studie unter Verwendung von 14C-Sevelamerhydrochlorid bei 16 gesunden Probanden zeigte, dass Sevelamer nicht systemisch resorbiert wird.
• +Eine Massenbilanz-Studie unter Verwendung von 14C-Sevelamerhydrochlorid bei 16 gesunden Probanden zeigte, dass Sevelamerhydrochlorid nicht systemisch resorbiert wird.
• -In einer Studie an Ratten, in der Sevelamer in einer Dosierung angewendet wurde, die dem 15–30fachen der menschlichen Dosierung entspricht, wurde ein Anstieg der Serumkupferwerte festgestellt. Dies wurde weder in einer Studie an Hunden noch in klinischen Prüfungen bestätigt.
• +In einer Studie an Ratten, in der Sevelamerhydrochlorid in einer Dosierung angewendet wurde, die dem 15–30fachen der menschlichen Dosierung entspricht, wurde ein Anstieg der Serumkupferwerte festgestellt. Dies wurde weder in einer Studie an Hunden noch in klinischen Prüfungen bestätigt.
• -In Reproduktionsstudien wurden für die untersuchten Dosen (bis zu 1 g/kg/Tag bei Kaninchen und bis zu 4,5 g/kg/Tag bei Ratten) keine Anzeichen dafür festgestellt, dass Sevelamer zu Embryoletalität, Foetotoxizität oder Teratogenität führt. In den Föten weiblicher Ratten, denen die 8–20-fache Dosis der maximalen Humandosis von 200 mg/kg verabreicht worden war, wurden an verschiedenen Stellen Defizite in der Skelettknochenbildung festgestellt. Dabei könnte es sich um Sekundäreffekte einer Verarmung an Vitamin D und/oder Vitamin K bei diesen hohen Dosen handeln.
• +In Reproduktionsstudien wurden für die untersuchten Dosen (bis zu 1 g/kg/Tag bei Kaninchen und bis zu 4,5 g/kg/Tag bei Ratten) keine Anzeichen dafür festgestellt, dass Sevelamerhydrochlorid zu Embryoletalität, Foetotoxizität oder Teratogenität führt. In den Föten weiblicher Ratten, denen die 8–20-fache Dosis der maximalen Humandosis von 200 mg/kg verabreicht worden war, wurden an verschiedenen Stellen Defizite in der Skelettknochenbildung festgestellt. Dabei könnte es sich um Sekundäreffekte einer Verarmung an Vitamin D und/oder Vitamin K bei diesen hohen Dosen handeln.
• -September 2011.
• +April 2017.