• -Hypromellosum, saccharum (1.18 mg (50/12.5/200 mg), 1.55 mg (100/25/200 mg), 1.91 mg (150/37.5/200 mg)), E 171, E 172 (flavum), E 172 (rubrum), magnesii stearas, polysorbatum 80, glycerolum (85%) (E 422).
• +Hypromellosum, saccharum (1.18 mg (50/12.5/200 mg), 1.55 mg (100/25/200 mg), 1.91 mg (150/37.5/200 mg)), E 171, E 172 (flavum), E 172 (rubrum), magnesii stearas, polysorbatum 80, glycerolum (85 %) (E 422).
• -Hypromellosum, saccharum (1.35 mg (75/18.75/200 mg), 1.62 mg (125/31.25/200 mg), 2.26 mg (200/50/200 mg)), E 171, E 172 (rubrum), magnesii stearas, polysorbatum 80, glycerolum (85%) (E 422).
• +Hypromellosum, saccharum (1.35 mg (75/18.75/200 mg), 1.62 mg (125/31.25/200 mg), 2.26 mg (200/50/200 mg)), E 171, E 172 (rubrum), magnesii stearas, polysorbatum 80, glycerolum (85 %) (E 422).
• -Die optimale tägliche Dosierung muss bei jedem Patienten durch sorgfältige Titrierung ermittelt werden. Die Tagesdosis sollte vorzugsweise unter Verwendung einer der verfügbaren Tablettenstärken optimiert werden. Patienten sollten angewiesen werden, pro Verabreichung stets nur eine Filmtablette Stalevo einzunehmen. Erfahrungen mit Tagesdosen von über 200 mg Carbidopa sind begrenzt. Die empfohlene Tageshöchstdosis Entacapon beträgt 2'000 mg. Dies entspricht für die Tablettenstärken bis 150 mg/37.5 mg/200 mg einer Tageshöchstdosis von 10 Stalevo Filmtabletten, und für die Tablettenstärke 200 mg/50 mg/200 mg einer Tageshöchstdosis von 7 Stalevo Filmtabletten. Bei Patienten, die weniger als 70-100 mg Carbidopa pro Tag erhalten, treten mit grösserer Wahrscheinlichkeit Übelkeit und Erbrechen auf.
• +Die optimale tägliche Dosierung muss bei jedem Patienten durch sorgfältige Titrierung ermittelt werden. Die Tagesdosis sollte vorzugsweise unter Verwendung einer der verfügbaren Tablettenstärken optimiert werden. Patienten sollten angewiesen werden, pro Verabreichung stets nur eine Filmtablette Stalevo einzunehmen. Erfahrungen mit Tagesdosen von über 200 mg Carbidopa sind begrenzt. Die empfohlene Tageshöchstdosis Entacapon beträgt 2'000 mg. Dies entspricht für die Tablettenstärken bis 150 mg/37.5 mg/200 mg einer Tageshöchstdosis von 10 Stalevo Filmtabletten, und für die Tablettenstärke 200 mg/50 mg/200 mg einer Tageshöchstdosis von 7 Stalevo Filmtabletten. Bei Patienten, die weniger als 70–100 mg Carbidopa pro Tag erhalten, treten mit grösserer Wahrscheinlichkeit Übelkeit und Erbrechen auf.
• -c.Wenn eine Behandlung mit Stalevo bei Patienten begonnen wird, die derzeit mit Entacapon und Levodopa/Benserazid mit normaler Wirkstoff-Freisetzung behandelt werden, sollte Levodopa/Benserazid am Vorabend abgesetzt und die Behandlung mit Stalevo Filmtabletten am nächsten Morgen begonnen werden. Anfangs sollte eine Stalevo-Dosis gewählt werden, die entweder die gleiche Menge Levodopa enthält oder etwas mehr (5-10%) Levodopa zuführt.
• +c.Wenn eine Behandlung mit Stalevo bei Patienten begonnen wird, die derzeit mit Entacapon und Levodopa/Benserazid mit normaler Wirkstoff-Freisetzung behandelt werden, sollte Levodopa/Benserazid am Vorabend abgesetzt und die Behandlung mit Stalevo Filmtabletten am nächsten Morgen begonnen werden. Anfangs sollte eine Stalevo-Dosis gewählt werden, die entweder die gleiche Menge Levodopa enthält oder etwas mehr (5–10 %) Levodopa zuführt.
• -Entacapon verstärkt die Wirkungen von Levodopa. Es kann deshalb insbesondere bei Patienten mit Dyskinesie erforderlich sein, die Levodopa-Dosis um 10 bis 30% innert den ersten Tagen bis Wochen nach Therapiebeginn zu reduzieren. Die Tagesdosis von Levodopa kann durch Verlängerung der Dosisintervalle reduziert werden und/oder durch Verminderung der Levodopa-Einzeldosis, entsprechend dem klinischen Zustand des Patienten.
• +Entacapon verstärkt die Wirkungen von Levodopa. Es kann deshalb insbesondere bei Patienten mit Dyskinesie erforderlich sein, die Levodopa-Dosis um 10 bis 30 % innert den ersten Tagen bis Wochen nach Therapiebeginn zu reduzieren. Die Tagesdosis von Levodopa kann durch Verlängerung der Dosisintervalle reduziert werden und/oder durch Verminderung der Levodopa-Einzeldosis, entsprechend dem klinischen Zustand des Patienten.
• -·Die gleichzeitige Anwendung von Stalevo und eines nicht-selektiven Monoaminoxidase-Hemmers (MAO-A und MAO-B), z.B. Phenelzin oder Tranylcypromin, ist kontraindiziert. Auf ähnliche Weise ist die gleichzeitige Anwendung eines selektiven MAO-A-Hemmers und eines selektiven MAO-B-Hemmers in Kombination mit Stalevo kontraindiziert (s. «Interaktionen). Stalevo kann jedoch in Kombination mit Selegilin (ein selektiver MAO-B-Hemmer) angewendet werden, doch sollte die tägliche Selegilindosis 10 mg nicht überschreiten.
• +·Die gleichzeitige Anwendung von Stalevo und eines nicht-selektiven Monoaminoxidase-Hemmers (MAO-A und MAO-B), z.B. Phenelzin oder Tranylcypromin, ist kontraindiziert. Auf ähnliche Weise ist die gleichzeitige Anwendung eines selektiven MAO-A-Hemmers und eines selektiven MAO-B-Hemmers in Kombination mit Stalevo kontraindiziert (s. «Interaktionen»). Stalevo kann jedoch in Kombination mit Selegilin (ein selektiver MAO-B-Hemmer) angewendet werden, doch sollte die tägliche Selegilindosis 10 mg nicht überschreiten.
• -Aufgrund der Wirkungsweise von Entacapon kann Stalevo in den Metabolismus solcher Arzneimittel eingreifen, die eine Catechol-Grupppe aufweisen, und auf diese Weise deren Wirkung potenzieren. Daher sollte Stalevo mit besonderer Vorsicht an Patienten verabreicht werden, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die von COMT verstoffwechselt werden oder die Catecholamine freisetzen, z.B. Isoprenalin, Ephedrin, Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin, Dobutamin, Alpha-Methyldopa und Apomorphin (s. «Interaktionen»).
• +Aufgrund der Wirkungsweise von Entacapon kann Stalevo in den Metabolismus solcher Arzneimittel eingreifen, die eine Catechol-Gruppe aufweisen, und auf diese Weise deren Wirkung potenzieren. Daher sollte Stalevo mit besonderer Vorsicht an Patienten verabreicht werden, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die von COMT verstoffwechselt werden oder die Catecholamine freisetzen, z.B. Isoprenalin, Ephedrin, Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin, Dobutamin, Alpha-Methyldopa und Apomorphin (s. «Interaktionen»).
• -Zwischen der Einnahme von Stalevo und Eisenpräparaten sollte ein zeitlicher Abstand von 2-3 Stunden liegen, da Levodopa und Entacapon im Magendarmtrakt Chelatkomplexe mit Eisen bilden können (s. «Interaktionen»).
• +Zwischen der Einnahme von Stalevo und Eisenpräparaten sollte ein zeitlicher Abstand von 2–3 Stunden liegen, da Levodopa und Entacapon im Magendarmtrakt Chelatkomplexe mit Eisen bilden können (s. «Interaktionen»).
• -Dieses Arzneimittel enthält bis zu 25.94 mg Natrium bei Verabreichung der Tageshöchstdosis von Stalevo. Dies entspricht 1.3% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• +Dieses Arzneimittel enthält bis zu 25.94 mg Natrium bei Verabreichung der Tageshöchstdosis von Stalevo. Dies entspricht 1.3 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Entacapon 200 mg und Bromocriptin 5 mg ergab im Vergleich zur alleinigen Gabe von Bromocriptin einen Anstieg von Cmax und AUC0-t (38%; 19%). Auf das Auftreten möglicher Nebenwirkungen sollte daher geachtet werden.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Entacapon 200 mg und Bromocriptin 5 mg ergab im Vergleich zur alleinigen Gabe von Bromocriptin einen Anstieg von Cmax und AUC0-t (38 %; 19 %). Auf das Auftreten möglicher Nebenwirkungen sollte daher geachtet werden.
• -Aufgrund der Affinität von Entacapon für Cytochrom P450 2C9 in vitro (s. «Pharmakokinetik») interagiert Stalevo möglicherweise mit Arzneimitteln, die über dieses Isoenzym verstoffwechselt werden, wie zum Beispiel S-Warfarin und S-Phenprocoumon. In zahlreichen Studien mit gesunden Probanden hat Entacapon die Plasmaspiegel von S-Warfarin nicht beeinflusst, während sich die Area Under the Curve (AUC) bei R-Warfarin um 18% [90% Vertrauensintervall: 11-26%] erhöhte. Die International Normalized Ratio (INR) erhöhte sich um durchschnittlich 13% [90% Vertrauensintervall: 6-19%]. Daher wird bei Patienten, die Cumarinderivate erhalten, eine Überprüfung des INR empfohlen, bevor Stalevo verabreicht wird.
• +Aufgrund der Affinität von Entacapon für Cytochrom P450 2C9 in vitro (s. «Pharmakokinetik») interagiert Stalevo möglicherweise mit Arzneimitteln, die über dieses Isoenzym verstoffwechselt werden, wie zum Beispiel S-Warfarin und S-Phenprocoumon. In zahlreichen Studien mit gesunden Probanden hat Entacapon die Plasmaspiegel von S-Warfarin nicht beeinflusst, während sich die Area Under the Curve (AUC) bei R-Warfarin um 18 % [90 % Vertrauensintervall: 11–26 %] erhöhte. Die International Normalized Ratio (INR) erhöhte sich um durchschnittlich 13 % [90 % Vertrauensintervall: 6–19 %]. Daher wird bei Patienten, die Cumarinderivate erhalten, eine Überprüfung des INR empfohlen, bevor Stalevo verabreicht wird.
• -Da Levodopa mit bestimmten Aminosäuren konkurriert, kann die Resorption von Stalevo bei manchen Patienten, die viel Eiweiss mit der Nahrung zu sich nehmen, beeinträchtigt sein. Levodopa und Entacapon können mit Eisen im Gastrointestinaltrakt Chelate bilden. Daher sollte bei der Einnahme von Stalevo und eisenhaltigen Präparaten ein zeitlicher Abstand von mindestens 2-3 Stunden eingehalten werden (s. « Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Stalevo kann Patienten mit Parkinson-Krankheit, die Vitaminpräparate mit Pyridoxin-Hydrochlorid (Vitamin B6) einnehmen, verabreicht werden.
• +Da Levodopa mit bestimmten Aminosäuren konkurriert, kann die Resorption von Stalevo bei manchen Patienten, die viel Eiweiss mit der Nahrung zu sich nehmen, beeinträchtigt sein. Levodopa und Entacapon können mit Eisen im Gastrointestinaltrakt Chelate bilden. Daher sollte bei der Einnahme von Stalevo und eisenhaltigen Präparaten ein zeitlicher Abstand von mindestens 2–3 Stunden eingehalten werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Stalevo kann Patienten mit Parkinson-Krankheit, die Vitaminpräparate mit Pyridoxin-Hydrochlorid (Vitamin B6) einnehmen, verabreicht werden.
• -Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen von Stalevo sind Dyskinesien, die bei etwa 19% der Patienten auftreten; gastrointestinale Symptome einschliesslich Übelkeit und Diarrhö bei jeweils etwa 15% bzw. 12% der Patienten; Muskel-, muskuloskelettale und Bindegewebsschmerzen bei etwa 12% der Patienten und eine unbedenkliche rötlich-braune Verfärbung des Urins (Chromaturia) bei etwa 10% der Patienten. In klinischen Studien mit Stalevo oder Entacapon in Kombination mit Levodopa/Dopa-Decarboxylasehemmer (DDC-Hemmer) wurden als schwerwiegende Ereignisse gastrointestinale Blutungen (gelegentlich) und Angioödem (selten) beobachtet. Schwere Hepatitis mit vorwiegend cholestatischen Erscheinungen, Rhabdomyolyse und ein malignes neuroleptisches Syndrom können bei der Behandlung mit Stalevo auftreten, obwohl die Auswertung klinischer Studiendaten keine entsprechenden Fälle ergeben hat.
• +Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen von Stalevo sind Dyskinesien, die bei etwa 19 % der Patienten auftreten; gastrointestinale Symptome einschliesslich Übelkeit und Diarrhö bei jeweils etwa 15 % bzw. 12 % der Patienten; Muskel-, muskuloskelettale und Bindegewebsschmerzen bei etwa 12 % der Patienten und eine unbedenkliche rötlich-braune Verfärbung des Urins (Chromaturia) bei etwa 10 % der Patienten. In klinischen Studien mit Stalevo oder Entacapon in Kombination mit Levodopa/Dopa-Decarboxylasehemmer (DDC-Hemmer) wurden als schwerwiegende Ereignisse gastrointestinale Blutungen (gelegentlich) und Angioödem (selten) beobachtet. Schwere Hepatitis mit vorwiegend cholestatischen Erscheinungen, Rhabdomyolyse und ein malignes neuroleptisches Syndrom können bei der Behandlung mit Stalevo auftreten, obwohl die Auswertung klinischer Studiendaten keine entsprechenden Fälle ergeben hat.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind entsprechend ihrer Häufigkeit aufgeführt, wobei die am häufigsten auftretende unerwünschte Wirkung zuerst genannt wird. Folgende Häufigkeitsangaben wurden verwendet: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100 <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000 <1/100), «selten» (≥1/10'000 <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar, da anhand von klinischen oder epidemiologischen Studien keine valide Schätzung erfolgen kann).
• +Die unerwünschten Wirkungen sind entsprechend ihrer Häufigkeit aufgeführt, wobei die am häufigsten auftretende unerwünschte Wirkung zuerst genannt wird. Folgende Häufigkeitsangaben wurden verwendet: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100< 1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000< 1/100), «selten» (≥1/10'000< 1/1'000), «sehr selten» (< 1/10'000), «nicht bekannt» (Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar, da anhand von klinischen oder epidemiologischen Studien keine valide Schätzung erfolgen kann).
• -Sehr häufig: Dyskinesie *(19%)
• -Häufig: Verstärkung der Parkinson-Symptome (z.B. Bradykinesie)*, Tremor, «On-off»-Phänomen, Dystonie, mentale Beeinträchtigung (z.B. Gedächtnisstörungen, Demenz), Schläfrigkeit, Benommenheit/ Schwindel*, Kopfschmerzen
• +Sehr häufig: Dyskinesie *(19 %)
• +Häufig: Verstärkung der Parkinson-Symptome (z.B. Bradykinesie)*, Tremor, «On-off»-Phänomen, Dystonie, mentale Beeinträchtigung (z.B. Gedächtnisstörungen, Demenz), Schläfrigkeit, Benommenheit/Schwindel*, Kopfschmerzen
• -Sehr häufig: Diarrhö (15%)*, Übelkeit(12%)*
• +Sehr häufig: Diarrhö (15 %)*, Übelkeit (12 %)*
• -Nicht bekannt: Hepatitis mit vorwiegend cholestatischen Erscheinungen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)*
• +Nicht bekannt: Hepatitis mit vorwiegend cholestatischen Erscheinungen (s. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen)*
• -Sehr häufig: Muskel-, muskuloskelettale und Bindegewebsschmerzen (12%)
• +Sehr häufig: Muskel-, muskuloskelettale und Bindegewebsschmerzen (12 %)
• -Sehr häufig: Verfärbung des Urins (10%)*
• -Häufig: Harnwegsinfektionen
• +Sehr häufig: Verfärbung des Urins (10 %)*, Harnwegsinfektionen
• -* Unerwünschte Reaktionen, die vorwiegend Entacapon zugeordnet werden oder häufiger (Differenz der Häufigkeit mindestens 1% gemäss Daten aus den klinischen Studien) unter Entacapon als unter Levodopa/DDC-Hemmer allein auftreten.
• -** Die Inzidenzraten zum Myokardinfarkt und anderen Symptomen der koronaren Herzkrankheit (0.43% bzw. 1.54%) basieren auf den Daten von 13 doppelblinden Studien, bei welchen 2082 Patienten mit motorischen end-of-dose-Fluktuationen Entacapon erhielten.
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschterWirkungen
• -Unerwünschte Wirkungen, die vorwiegend Entacapon zugeordnet werden oder häufiger unter Entacapon als unter Levodopa/DDC-Hemmer allein auftreten, sind in der Liste oben mit einem Stern (*) gekennzeichnet. Einige dieser unerwünschten Wirkungen hängen mit der erhöhten dopaminergen Aktivität zusammen (z.B. Dyskinesie, Übelkeit und Erbrechen) und treten meistens zu Beginn der Behandlung auf. Die Verringerung der Levodopa-Dosis vermindert häufig den Schweregrad und die Häufigkeit dieser unerwünschten Wirkungen. Wenige unerwünschte Wirkungen gehen direkt auf den Wirkstoff Entacapon zurück, dazu gehören Diarrhö und rötlich-braune Verfärbung des Urins. Entacapon kann in einigen Fällen auch zu einer Verfärbung z.B. der Haut, der Nägel, der Haare und des Schweisses führen. Weitere unerwünschte Wirkungen, die in Liste oben mit einem Stern (*) markiert sind, traten in den klinischen Studien häufiger unter Entacapon als unter Levodopa/DDC-Hemmer allein auf (Differenz der Häufigkeit mindestens 1%) oder basieren auf Einzelfallberichten unerwünschter Ereignisse nach der Markteinführung von Entacapon.
• +*Unerwünschte Reaktionen, die vorwiegend Entacapon zugeordnet werden oder häufiger (Differenz der Häufigkeit mindestens 1 % gemäss Daten aus den klinischen Studien) unter Entacapon als unter Levodopa/DDC-Hemmer allein auftreten.
• +**Die Inzidenzraten zum Myokardinfarkt und anderen Symptomen der koronaren Herzkrankheit (0.43 % bzw. 1.54 %) basieren auf den Daten von 13 doppelblinden Studien, bei welchen 2082 Patienten mit motorischen end-of-dose-Fluktuationen Entacapon erhielten.
• +Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• +Unerwünschte Wirkungen, die vorwiegend Entacapon zugeordnet werden oder häufiger unter Entacapon als unter Levodopa/DDC-Hemmer allein auftreten, sind in der Liste oben mit einem Stern (*) gekennzeichnet. Einige dieser unerwünschten Wirkungen hängen mit der erhöhten dopaminergen Aktivität zusammen (z.B. Dyskinesie, Übelkeit und Erbrechen) und treten meistens zu Beginn der Behandlung auf. Die Verringerung der Levodopa-Dosis vermindert häufig den Schweregrad und die Häufigkeit dieser unerwünschten Wirkungen. Wenige unerwünschte Wirkungen gehen direkt auf den Wirkstoff Entacapon zurück, dazu gehören Diarrhö und rötlich-braune Verfärbung des Urins. Entacapon kann in einigen Fällen auch zu einer Verfärbung z.B. der Haut, der Nägel, der Haare und des Schweisses führen. Weitere unerwünschte Wirkungen, die in Liste oben mit einem Stern (*) markiert sind, traten in den klinischen Studien häufiger unter Entacapon als unter Levodopa/DDC-Hemmer allein auf (Differenz der Häufigkeit mindestens 1 %) oder basieren auf Einzelfallberichten unerwünschter Ereignisse nach der Markteinführung von Entacapon.
• -Impulskontrollstörungen: Spielsucht/pathologisches Spielen, gesteigerte Libido, Hypersexualität, zwanghaftes Geld ausgeben oder Kaufsucht sowie Essanfälle und Esssucht können bei Patienten auftreten, die mit Dopamin-Agonisten und/oder anderen dopaminergen Arzneimittel, die Levodopa enthalten, einschliesslich Stalevo, behandelt werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Verabreichung von Entacapon in Kombination mit Levodopa wurde mit einzelnen Fällen übermässiger Schläfrigkeit am Tag und mit Episoden plötzlichen Einschlafens in Zusammenhang gebracht (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen»).
• +Impulskontrollstörungen: Spielsucht/pathologisches Spielen, gesteigerte Libido, Hypersexualität, zwanghaftes Geld ausgeben oder Kaufsucht sowie Essanfälle und Esssucht können bei Patienten auftreten, die mit Dopamin-Agonisten und/oder anderen dopaminergen Arzneimittel, die Levodopa enthalten, einschliesslich Stalevo, behandelt werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Verabreichung von Entacapon in Kombination mit Levodopa wurde mit einzelnen Fällen übermässiger Schläfrigkeit am Tag und mit Episoden plötzlichen Einschlafens in Zusammenhang gebracht (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen»).
• - Entacapon mit Levodopa/DDC-Hemmer (n=85) Placebo mit Levodopa/DDC-Hemmer (n=86) Differenz
• + Entacapon mit Levodopa/DDC-Hemmer (n = 85) Placebo mit Levodopa/DDC-Hemmer (n = 86) Differenz
• -Woche 8-24* 10.7 ± 2.2 9.4 ± 2.6 1 h 20 min (8.3%) VI 95% 45 min, 1 h 56 min
• +Woche 8–24* 10.7 ± 2.2 9.4 ± 2.6 1 h 20 min (8.3 %) VI 95 % 45 min, 1 h 56 min
• - Entacapon (n=103) Placebo (n=102) Differenz
• + Entacapon (n = 103) Placebo (n = 102) Differenz
• -Woche 8-24** (%) 66.8 ± 14.5 62.8 ± 16.80 4.5% (0 h 35 min) VI 95% 0.93%, 7.97%
• +Woche 8–24** (%) 66.8 ± 14.5 62.8 ± 16.80 4.5 % (0 h 35 min) VI 95 % 0.93 %, 7.97 %
• -Die prozentuale Veränderung ausgehend von der Baseline, gemessen an der OFF-Zeit betrug -24% in der mit Entacapon behandelten Gruppe und 0% in der Placebogruppe in Studie I. Die entsprechenden Werte der Studie II betrugen -18% und -5%.
• +Die prozentuale Veränderung ausgehend von der Baseline, gemessen an der OFF-Zeit betrug -24 % in der mit Entacapon behandelten Gruppe und 0 % in der Placebogruppe in Studie I. Die entsprechenden Werte der Studie II betrugen -18 % und -5 %.
• -Es gibt beträchtliche inter- und intra-individuelle Unterschiede bei der Resorption von Levodopa, Carbidopa und Entacapon. Sowohl Levodopa als auch Entacapon werden schnell resorbiert und eliminiert. Carbidopa wird etwas langsamer resorbiert und eliminiert als Levodopa. Wenn es allein, ohne die anderen beiden Wirkstoffe, verabreicht wird, beträgt die Bioverfügbarkeit von Levodopa 15-33%, von Carbidopa 40-70% und von Entacapon 35% nach oraler Verabreichung von 200 mg. Nahrungsmittel, die reich an grossen, neutralen Aminosäuren sind, können die Resorption von Levodopa verzögern und verringern. Die Nahrung beeinflusst die Resorption von Entacapon nur unwesentlich. Der Nahrungseinfluss auf die Absorption der Wirkstoffe aus den Stalevo Filmtabletten wurde nicht untersucht.
• -Das Verteilungsvolumen sowohl von Levodopa (Vd 0.36-1.6 l/kg) als auch von Entacapon (Vd 0.27 l/kg) ist relativ klein. Für Carbidopa liegen keine Daten vor.
• +Es gibt beträchtliche inter- und intra-individuelle Unterschiede bei der Resorption von Levodopa, Carbidopa und Entacapon. Sowohl Levodopa als auch Entacapon werden schnell resorbiert und eliminiert. Carbidopa wird etwas langsamer resorbiert und eliminiert als Levodopa. Wenn es allein, ohne die anderen beiden Wirkstoffe, verabreicht wird, beträgt die Bioverfügbarkeit von Levodopa 15–33 %, von Carbidopa 40–70 % und von Entacapon 35 % nach oraler Verabreichung von 200 mg. Nahrungsmittel, die reich an grossen, neutralen Aminosäuren sind, können die Resorption von Levodopa verzögern und verringern. Die Nahrung beeinflusst die Resorption von Entacapon nur unwesentlich. Der Nahrungseinfluss auf die Absorption der Wirkstoffe aus den Stalevo Filmtabletten wurde nicht untersucht.
• +Das Verteilungsvolumen sowohl von Levodopa (Vd 0.36–1.6 l/kg) als auch von Entacapon (Vd 0.27 l/kg) ist relativ klein. Für Carbidopa liegen keine Daten vor.
• -Tabelle 2. Pharmakokinetische Eigenschaften von Levodopa als Stalevo Filmtabletten in unterschiedlicher Dosisstärke bei gesunden älteren Probanden (Durchschnittswert±Standardabweichung; n= Anzahl Probanden finalisiert)
• +Tabelle 2. Pharmakokinetische Eigenschaften von Levodopa als Stalevo Filmtabletten in unterschiedlicher Dosisstärke bei gesunden älteren Probanden (Durchschnittswert ± Standardabweichung; n = Anzahl Probanden finalisiert)
• -12.5 - 50 - 200 mg 1044 ± 314 437 ± 154 1.1 ± 0.5 41
• -25 - 100 - 200 mg 2906 ± 715 975 ± 247 1.4 ± 0.6 40
• -37.5 - 150 - 200 mg 3773 ± 1118 1272 ± 329 1.5 ± 0.9 39
• +12.5–50–200 mg 1044 ± 314 437 ± 154 1.1 ± 0.5 41
• +25–100–200 mg 2906 ± 715 975 ± 247 1.4 ± 0.6 40
• +37.5–150–200 mg 3773 ± 1118 1272 ± 329 1.5 ± 0.9 39
• -Levodopa bindet lediglich bis zu etwa 10-30% an Plasmaproteine und Carbidopa etwa zu 36%.
• -Entacapon wird zu 98% an Plasmaproteine, vor allem Albumin, gebunden. Im menschlichen Plasma beträgt im therapeutischen Konzentrationsbereich der ungebundene Anteil ca. 2%. Obwohl Entacapon stark an Proteine gebunden wird, haben in vitro Studien keine signifikante Verdrängung anderer stark gebundener Arzneimittel (z.B. Warfarin, Salicylsäure, Phenylbutazon oder Diazepam) gezeigt. Ebensowenig wurde es von einer dieser Substanzen in therapeutischen oder höheren Konzentrationen in signifikantem Ausmass verdrängt. Da Entacapon an der gleichen Stelle wie Ibuprofen, Naproxen und Diazepam an Albumin gebunden wird, könnte Entacapon bei hohen Dosen dieser Substanzen aus der Bindung verdrängt werden.
• +Levodopa bindet lediglich bis zu etwa 10–30 % an Plasmaproteine und Carbidopa etwa zu 36 %.
• +Entacapon wird zu 98 % an Plasmaproteine, vor allem Albumin, gebunden. Im menschlichen Plasma beträgt im therapeutischen Konzentrationsbereich der ungebundene Anteil ca. 2 %. Obwohl Entacapon stark an Proteine gebunden wird, haben in vitro Studien keine signifikante Verdrängung anderer stark gebundener Arzneimittel (z.B. Warfarin, Salicylsäure, Phenylbutazon oder Diazepam) gezeigt. Ebensowenig wurde es von einer dieser Substanzen in therapeutischen oder höheren Konzentrationen in signifikantem Ausmass verdrängt. Da Entacapon an der gleichen Stelle wie Ibuprofen, Naproxen und Diazepam an Albumin gebunden wird, könnte Entacapon bei hohen Dosen dieser Substanzen aus der Bindung verdrängt werden.
• -Carbidopa wird zu zwei Hauptmetaboliten abgebaut (α-methyl-3-methoxy-4-hydroxyphenylpropionsäure und α-methyl-3,4-dihydroxyphenylpropionsäure), die als Glucuronide und unkonjugierte Substanzen mit dem Urin ausgeschieden werden. Unverändertes Carbidopa macht 30% der gesamten Ausscheidung über den Urin aus.
• -Entacapon wird vor der Ausscheidung nahezu vollständig abgebaut, nur etwa 0.2% werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Der wichtigste Stoffwechselweg ist die Glucuronidierung von Entacapon und seines aktiven Metaboliten, des cis-Isomers, welches etwa 5% der Gesamtmenge im Plasma ausmacht. 10-20% einer Entacapon-Dosis wird über den Urin und 80-90% über die Galle mit den Faeces ausgeschieden. Von den Abbauprodukten von Entacapon, die im Urin nachweisbar sind, werden lediglich etwa 1% durch Oxidation gebildet.
• +Carbidopa wird zu zwei Hauptmetaboliten abgebaut (α-methyl-3-methoxy-4-hydroxyphenylpropionsäure und α-methyl-3,4-dihydroxyphenylpropionsäure), die als Glucuronide und unkonjugierte Substanzen mit dem Urin ausgeschieden werden. Unverändertes Carbidopa macht 30 % der gesamten Ausscheidung über den Urin aus.
• +Entacapon wird vor der Ausscheidung nahezu vollständig abgebaut, nur etwa 0.2 % werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Der wichtigste Stoffwechselweg ist die Glucuronidierung von Entacapon und seines aktiven Metaboliten, des cis-Isomers, welches etwa 5 % der Gesamtmenge im Plasma ausmacht. 10–20 % einer Entacapon-Dosis wird über den Urin und 80–90 % über die Galle mit den Faeces ausgeschieden. Von den Abbauprodukten von Entacapon, die im Urin nachweisbar sind, werden lediglich etwa 1 % durch Oxidation gebildet.
• -Die Gesamtclearance für Levodopa bewegt sich im Bereich von 0.55-1.38 l/kg/h und für Entacapon im Bereich von 0.70 l/kg/h. Die Eliminationshalbwertzeit (t½) beträgt jeweils 0.6-1.3 Stunden für Levodopa, 2-3 Stunden für Carbidopa und 0.4-0.7 Stunden für Entacapon.
• +Die Gesamtclearance für Levodopa bewegt sich im Bereich von 0.55–1.38 l/kg/h und für Entacapon im Bereich von 0.70 l/kg/h. Die Eliminationshalbwertzeit (t½) beträgt jeweils 0.6–1.3 Stunden für Levodopa, 2–3 Stunden für Carbidopa und 0.4–0.7 Stunden für Entacapon.
• -Es wurden insgesamt 5 Bioäquivalenzstudien mit verschiedenen Dosierungen Stalevo versus korrespondierenden Dosierungen Levodopa/Carbidopa Tabletten in Kombination mit Entacapon Tabletten durchgeführt. Eine dieser Studien wurde mit jüngeren Probanden (20-40 Jahre alt) und vier mit älteren Probanden (45-77 Jahre alt) durchgeführt. Eine Analyse drei dieser Bioäquivalenzstudien zeigte vergleichbare Werte für Probanden zwischen 45 und 60 Jahren und älteren Probanden zwischen 60 und 75 Jahren: Die AUC von Carbidopa zeigte keine relevanten altersabhängigen Änderungen. Die AUC von Levodopa war in zwei von drei Studien bei den Probanden über 60 Jahren im Mittel 15% bis 19% höher als bei den jüngeren Probanden, die AUC von Entacapon war in zwei Studien jeweils im Mittel 11% bzw. 28% höher bei den Probanden über 60 Jahren.
• +Es wurden insgesamt 5 Bioäquivalenzstudien mit verschiedenen Dosierungen Stalevo versus korrespondierenden Dosierungen Levodopa/Carbidopa Tabletten in Kombination mit Entacapon Tabletten durchgeführt. Eine dieser Studien wurde mit jüngeren Probanden (20–40 Jahre alt) und vier mit älteren Probanden (45–77 Jahre alt) durchgeführt. Eine Analyse drei dieser Bioäquivalenzstudien zeigte vergleichbare Werte für Probanden zwischen 45 und 60 Jahren und älteren Probanden zwischen 60 und 75 Jahren: Die AUC von Carbidopa zeigte keine relevanten altersabhängigen Änderungen. Die AUC von Levodopa war in zwei von drei Studien bei den Probanden über 60 Jahren im Mittel 15 % bis 19 % höher als bei den jüngeren Probanden, die AUC von Entacapon war in zwei Studien jeweils im Mittel 11 % bzw. 28 % höher bei den Probanden über 60 Jahren.
• -Die Bioverfügbarkeit von Levodopa ist bei Frauen bedeutend höher als bei Männern. In pharmakokinetischen Studien mit Stalevo war die Bioverfügbarkeit von Levodopa bei Frauen grösser (im Mittel 40% für AUC und 30% für Cmax) als bei Männern, während bei Carbidopa und Entacapon kein Unterschied zwischen den Geschlechtern besteht.
• +Die Bioverfügbarkeit von Levodopa ist bei Frauen bedeutend höher als bei Männern. In pharmakokinetischen Studien mit Stalevo war die Bioverfügbarkeit von Levodopa bei Frauen grösser (im Mittel 40 % für AUC und 30 % für Cmax) als bei Männern, während bei Carbidopa und Entacapon kein Unterschied zwischen den Geschlechtern besteht.
• -Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Bei Raumtemperatur (15–25 °C) lagern.
• +Ausser Reichweitevon Kindern aufbewahren.
• -Stalevo 50/12.5/200 mg: Packungen zu 30 und 100 Filmtabletten. [B]
• -Stalevo 75/18.75/200 mg: Packungen zu 30 und 100 Filmtabletten. [B]
• -Stalevo 100/25/200 mg: Packungen zu 30 und 100 Filmtabletten. [B]
• -Stalevo 125/31.25/200 mg: Packungen zu 30 und 100 Filmtabletten. [B]
• -Stalevo 150/37.5/200 mg: Packungen zu 30 und 100 Filmtabletten. [B]
• -Stalevo 200/50/200 mg: Packungen zu 30 und 100 Filmtabletten. [B]
• +Stalevo 50/12.5/200 mg: Packungen zu 30 und 100 Filmtabletten [B].
• +Stalevo 75/18.75/200 mg: Packungen zu 30 und 100 Filmtabletten [B].
• +Stalevo 100/25/200 mg: Packungen zu 30 und 100 Filmtabletten [B].
• +Stalevo 125/31.25/200 mg: Packungen zu 30 und 100 Filmtabletten [B].
• +Stalevo 150/37.5/200 mg: Packungen zu 30 und 100 Filmtabletten [B].
• +Stalevo 200/50/200 mg: Packungen zu 30 und 100 Filmtabletten [B].
• -Orion Pharma AG, 6300 Zug
• +Orion Pharma AG, 6300 Zug.
• -November 2019.
• +Dezember 2023.