• -Die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen wird nicht empfohlen, da die Sicherheit und Wirksamkeit in dieser Altersgruppe nicht untersucht wurde.
• +Faslodex ist nicht indiziert bei Kindern und Jugendlichen.
• -Fulvestrant wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Bei Patientinnen mit einer Leberinsuffizienz Child-Pugh A und B wird keine Dosisanpassung empfohlen. Faslodex sollte nur mit Vorsicht bei diesen Patientinnen angewendet werden (siehe «Pharmakokinetik»). Die Anwendung von Fulvestrant wurde bei Patientinnen mit einer Leberinsuffizienz Child-Pugh C nicht untersucht und ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).
• +Fulvestrant wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Bei Patientinnen mit einer Leberinsuffizienz Child-Pugh A und B wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»). Faslodex sollte bei diesen Patientinnen nur mit Vorsicht angewendet werden. Die Anwendung von Fulvestrant wurde bei Patientinnen mit einer Leberinsuffizienz Child-Pugh C nicht untersucht und ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).
• -In klinischen Studien bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom wurde Faslodex einigen Patientinnen mit Erhöhung der Transaminasen verabreicht (ALT höher als der obere Grenzwert des normalen Referenzbereichs, aber niedriger als das Doppelte des oberen Grenzwertes). Es bestand kein eindeutiger Zusammenhang zwischen der Fulvestrant-Clearance und der Erhöhung der Transaminasen. Das Sicherheitsprofil bei Patientinnen mit Erhöhung der Transaminasen war mit demjenigen von Patientinnen mit normalen Leberwerten vergleichbar.
• +In klinischen Studien bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom wurde Faslodex einigen Patientinnen mit erhöhten Transaminasen verabreicht (ALT höher als der obere Grenzwert des normalen Referenzbereichs, aber niedriger als das Doppelte des oberen Grenzwertes). Es bestand kein eindeutiger Zusammenhang zwischen der Fulvestrant-Clearance und der Transaminasenerhöhung. Das Sicherheitsprofil bei Patientinnen mit erhöhten Transaminasen war mit jenem bei Patientinnen mit normalen Leberwerten vergleichbar.
• -Keines der wichtigeren Cytochrom P450 (CYP) Isoenzyme wird in vitro durch Fulvestrant signifikant gehemmt. Die Ergebnisse aus einer klinischen Studie zur Pharmakokinetik, in der Fulvestrant zusammen mit Midazolam verabreicht wurde, deuten ebenfalls darauf hin, dass therapeutische Dosierungen von Fulvestrant keine hemmende Wirkung auf CYP 3A4 haben. Eine klinische Studie mit Rifampicin hat keine Veränderung der Fulvestrant-Clearance infolge der Induktion von CYP 3A4 gezeigt. Resultate einer klinischen Studie mit Ketoconazol, einem potenten CYP 3A4-Hemmer zeigte ebenfalls keine klinisch relevante Veränderung der Fulvestrant-Clearance.
• -Aufgrund der strukturellen Ähnlichkeiten von Fulvestrant und Östradiol, kann Fulvestrant mit den in den in Immunoassays verwendeten Antikörpern kreuzreagieren und zu falsch erhöhten Östradiol Messwerten führen.
• +Keines der relevanteren Cytochrom P450 (CYP) Isoenzyme wird in vitro durch Fulvestrant signifikant gehemmt. Die Ergebnisse aus einer klinischen Studie zur Pharmakokinetik, in der Fulvestrant zusammen mit Midazolam verabreicht wurde, deuten ebenfalls darauf hin, dass therapeutische Dosierungen von Fulvestrant keine hemmende Wirkung auf CYP 3A4 haben. Eine klinische Studie mit Rifampicin hat keine Veränderung der Fulvestrant-Clearance infolge der Induktion von CYP 3A4 gezeigt. Resultate einer klinischen Studie mit Ketoconazol, einem potenten CYP 3A4-Inhibitor, zeigte ebenfalls keine klinisch relevante Veränderung der Fulvestrant-Clearance.
• +Aufgrund der strukturellen Ähnlichkeiten von Fulvestrant und Östradiol kann Fulvestrant mit den in den in Immunoassays verwendeten Antikörpern kreuzreagieren und zu falsch erhöhten Östradiol-Messwerten führen.
• -Wie bei einem wirksamen Antiöstrogen zu erwarten, haben Tierstudien eine Reproduktionstoxizität gezeigt. In Dosierungen, vergleichbar mit der klinischen Dosierung, beeinflusste Faslodex in Tierstudien entsprechend seiner antiöstrogenen Wirkung die Fortpflanzung und embryonale/fetale Entwicklung. In der Milch der Ratte wird Fulvestrant in erheblich höheren Konzentrationen als im Rattenplasma gefunden. Das mögliche Risiko für den Menschen ist unbekannt. Faslodex sollte daher bei schwangeren und stillenden Frauen nicht angewendet werden.
• +Wie bei einem wirksamen Antiöstrogen zu erwarten, haben Tierstudien eine Reproduktionstoxizität gezeigt. In Dosierungen, vergleichbar mit der klinischen Dosierung beeinflusste Faslodex in Tierstudien entsprechend seiner antiöstrogenen Wirkung die Fortpflanzung und embryonale/fetale Entwicklung. In der Milch der Ratte wird Fulvestrant in erheblich höheren Konzentrationen als im Rattenplasma gefunden. Das mögliche Risiko für den Menschen ist unbekannt. Faslodex sollte daher bei schwangeren und stillenden Frauen nicht angewendet werden.
• -Bei ungefähr 47% der Patientinnen traten unerwünschte Wirkungen auf; es brachen jedoch lediglich 0,9% der Patientinnen die Therapie aufgrund einer unerwünschten Wirkung während der klinischen Prüfungen ab. Die am häufigsten angegebenen unerwünschten Wirkungen sind Hitzewallungen, Übelkeit und Reaktionen an der Injektionsstelle, die normalerweise leichter Art sind.
• -Die in den klinischen Prüfungen beobachteten unerwünschten Wirkungen mit Faslodex 500 mg sind nachfolgend zusammengefasst:
• -Infektionen
• -Häufig: Urogenitale Infektionen, gewöhnlich leicht.
• -Immunsystem
• -Häufig: Hypersensibilitätsreaktionen, einschliesslich Angioödem und Urtikaria.
• -Nervensystem
• -Häufig: Kopfschmerzen (meistens leicht), Schwindel.
• -Gelegentlich: Cerebraler Insult.
• -Kardiovaskuläres System
• -Häufig: Hitzewallungen, tiefe Venenthrombosen.
• -Atmungsorgane
• +Bei ungefähr 47% der Patientinnen traten unerwünschte Wirkungen auf; es brachen jedoch lediglich 0,9% der Patientinnen die Therapie aufgrund einer unerwünschten Wirkung während der klinischen Studien ab. Die am häufigsten angegebenen unerwünschten Wirkungen sind Hitzewallungen, Übelkeit und Reaktionen an der Injektionsstelle, die normalerweise leichter Art sind.
• +Die nachfolgenden Angaben basieren auf Sicherheitsdaten von insgesamt 788 Patientinnen, welche in fünf Phase II/III-Studien gegenüber einer Fulvestrant-Dosis von 500 mg exponiert waren (siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Häufig: urogenitale Infektionen (gewöhnlich leicht).
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Häufig: reduzierte Thrombozytenzahl.
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Sehr häufig: Hypersensitivitätsreaktionen (14%).
• +Häufig: Urtikaria, Angioödem.
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Häufig: Anorexie (normalerweise leicht).
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Häufig: Kopfschmerzen (meist leicht), Schwindel.
• +Gefässerkrankungen
• +Sehr häufig: Hitzewallungen (13%).
• +Häufig: tiefe Venenthrombosen.
• +Gelegentlich: Lungenembolie, zerebrovaskulärer Insult.
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gelegentlich: Lungenembolie.
• -Gastrointestinale Störungen
• -Sehr häufig: Nausea (10,2%).
• -Häufig: Erbrechen, Diarrhoe, Anorexie (normalerweise leicht).
• -Leber und Galle
• -Sehr häufig: Erhöhung der Leberenzyme (ALT 16,7%, AST 18,8%, ALP 18,4%) mehrheitlich <2× oberer Normalwert.
• -Häufig: Erhöhung des Bilirubins
• -Gelegentlich: Erhöhung der Gamma-GT Werte, Hepatitis, Leberversagen.
• -Haut
• -Häufig: Hautausschlag, Rash (gewöhnlich leicht), Juckreiz.
• -Muskelskelettsystem
• -Häufig: Knochenschmerzen, Arthritis.
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (18%) einschliesslich Ischiasbeschwerden, Neuralgien, neuropathische Schmerzen und periphere Neuropathie, Asthenie (14,3%).
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Sehr häufig: Nausea (10%).
• +Häufig: Erbrechen, Diarrhoe.
• +Affektionen der Leber und Gallenblase
• +Sehr häufig: Erhöhung der Leberenzyme (mehrheitlich <2× obere Grenze des Normbereiches): AST 19%, ALP 18%, ALT 17%.
• +Häufig: Bilirubinerhöhung.
• +Gelegentlich: Erhöhung der Gamma-GT, Hepatitis, Leberversagen.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Sehr häufig: Rash (gewöhnlich leicht) (11%).
• +Häufig: Pruritus.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Sehr häufig: Schmerzen des Muskel-Skelett-Systems (32%; insbesondere Arthralgien).
• +Häufig: Arthritis.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (18%; wie vorübergehende leichte Schmerzen, Entzündung, Neuralgien sowie neuropathische oder ischiadiforme Schmerzen), Asthenie (14%).
• -Beim Menschen liegen keine Erfahrungen mit einer Überdosierung vor. Tierstudien weisen darauf hin, dass sich unter höheren Fulvestrantdosen keine anderen Wirkungen zeigen als solche, die direkt oder indirekt in Zusammenhang mit der antiöstrogenen Wirkung stehen. Falls eine Überdosierung eintritt, soll die Behandlung symptomatisch erfolgen.
• +Beim Menschen liegen keine Erfahrungen mit einer Überdosierung vor. Tierstudien deuten darauf hin, dass sich unter höheren Fulvestrantdosen keine anderen Wirkungen zeigen als solche, die direkt oder indirekt in Zusammenhang mit der antiöstrogenen Wirkung stehen. Falls eine Überdosierung eintritt, soll die Behandlung symptomatisch erfolgen.
• -Fulvestrant, ein synthetisches Steroid, ist ein Östrogenrezeptor-Antagonist, ohne partiell agonistische (östrogenartige) Wirkung. Es bindet kompetitiv und mit einer hohen, dem Östradiol vergleichbaren Affinität an Östrogenrezeptoren. Fulvestrant führt ferner dosisabhängig zu einer Downregulation des Östrogen- und Progesteronrezeptors.
• +Fulvestrant, ein synthetisches Steroid, ist ein Östrogenrezeptor-Antagonist ohne partiell agonistische (östrogenartige) Wirkung. Es bindet kompetitiv und mit einer hohen, dem Östradiol vergleichbaren Affinität an Östrogenrezeptoren. Fulvestrant führt ferner dosisabhängig zu einer Downregulierung des Östrogen- und Progesteronrezeptors.
• -Klinische Studien bei postmenopausalen Frauen mit primärem Mammakarzinom haben gezeigt, dass Fulvestrant das ER-Protein in ER-positiven Tumoren dosierungsabhängig signifikant reduziert. Es wurde auch eine signifikante Reduktion der Progesteron-Rezeptoren (PR) (Marker für die Östrogen-Aktivität) beobachtet. Diese Resultate sind mit den präklinischen konsistent, die zeigen, dass Fulvestrant keine intrinsische östrogene Aktivität hat.
• +Klinische Studien an postmenopausalen Frauen mit primärem Mammakarzinom haben gezeigt, dass Fulvestrant das ER-Protein in ER-positiven Tumoren dosierungsabhängig signifikant reduziert. Es wurde auch eine signifikante Reduktion der Progesteron-Rezeptoren (PR) (Marker für die Östrogen-Aktivität) beobachtet. Diese Resultate sind mit den präklinischen konsistent, die zeigen, dass Fulvestrant keine intrinsische östrogene Aktivität besitzt.
• -In der Studie CONFIRM wurden 736 postmenopausale Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom behandelt, die ein Wiederauftreten der Erkrankung während oder nach einer adjuvanten Hormontherapie oder eine Progression in der Folge einer Hormontherapie der fortgeschrittenen Erkrankung zeigten. Die Studie umfasste 423 Patientinnen, deren Erkrankung während einer Antiöstrogentherapie wieder aufgetreten oder fortgeschritten war (AE-Untergruppe), und 313 Patientinnen, deren Erkrankung während einer Aromatasehemmer-Therapie wieder aufgetreten oder fortgeschritten war (AI-Untergruppe). In dieser Studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Faslodex 500 mg versus Faslodex 250 mg verglichen. Primärer Endpunkt war die Zeit bis zur Progression (TTP). Die TTP für Faslodex 500 mg war signifikant länger als diejenige für Faslodex 250 mg, 6,5 vs. 5,5 Monate (HR = 0,80; CI 0,68–0,94; p=0,006) zu den entscheidenden sekundären Endpunkten hinsichtlich der Wirksamkeit zählten die objektive Ansprechrate (ORR), die klinische Benefitrate (CBR) und das Gesamtüberleben (OS). Die finale Überlebensanalyse bei einer Datenreife von 75% ergab, dass das mediane Gesamtüberleben unter Faslodex 500 mg 26,4 versus 22,3 Monate unter Faslodex 250 mg betrug und mit einem 19%-igen Rückgang des Sterberisikos von Faslodex 500 mg im Vergleich zu Faslodex 250 mg verbunden war [HR = 0,81; 95% CI 0,69-0,96; p = 0,016 (nominaler p-Wert ohne Multiplizitätsbereinigung)]. Die objektive Ansprechrate war ähnlich für Faslodex 500 mg und 250 mg (13,8% vs. 14,6%; Odds ratio 0,94 [95% CI 0,57, 1,55]; p=0,795).
• +In der Studie CONFIRM wurden 736 postmenopausale Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom behandelt, die ein Rezidiv der Erkrankung während oder nach einer adjuvanten Hormontherapie oder eine Progression in der Folge einer Hormontherapie der fortgeschrittenen Erkrankung zeigten. Die Studie umfasste 423 Patientinnen, deren Erkrankung während einer Antiöstrogentherapie wieder aufgetreten oder fortgeschritten war (AE-Untergruppe), und 313 Patientinnen, deren Erkrankung während einer Aromatasehemmer-Therapie wieder aufgetreten oder fortgeschritten war (AI-Untergruppe). In dieser Studie wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Faslodex 500 mg versus Faslodex 250 mg verglichen. Primärer Endpunkt war die Zeit bis zur Progression (TTP). Die TTP für Faslodex 500 mg war signifikant länger als diejenige für Faslodex 250 mg, 6,5 vs. 5,5 Monate (HR = 0,80; CI 0,68–0,94; p=0,006). Zu den entscheidenden sekundären Endpunkten hinsichtlich der Wirksamkeit zählten die objektive Ansprechrate (ORR), die klinische Benefitrate (CBR) und das Gesamtüberleben (OS). Die finale Überlebensanalyse bei einer Datenreife von 75% ergab, dass das mediane Gesamtüberleben unter Faslodex 500 mg 26,4 versus 22,3 Monate unter Faslodex 250 mg betrug und mit einem 19%-igen Rückgang des Sterberisikos von Faslodex 500 mg im Vergleich zu Faslodex 250 mg verbunden war [HR = 0,81; 95% CI 0,69-0,96; p = 0,016 (nominaler p-Wert ohne Multiplizitätsbereinigung)]. Die objektive Ansprechrate war ähnlich für Faslodex 500 mg und 250 mg (13,8% vs. 14,6%; Odds ratio 0,94 [95% CI 0,57, 1,55]; p=0,795).
• -Zwei klinische Phase III Studien wurden mit insgesamt 851 postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom und Rezidiv während oder nach adjuvanter Hormontherapie oder eine Progression unter einer Hormontherapie durchgeführt.
• +Zwei klinische Phase III Studien wurden an insgesamt 851 postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom und Rezidiv während oder nach adjuvanter Hormontherapie oder einer Progression unter einer Hormontherapie durchgeführt.
• -Die präklinischen Daten lassen vermuten, dass Fulvestrant keine stimulierende Wirkung auf das postmenopausale Endometrium hat. In einer Studie mit postmenopausalen gesunden Freiwilligen, welche täglich 20 µg Ethinylestradiol erhielten, führte eine Vorbehandlung mit 250 mg Fulvestrant im Vergleich zu Placebo zu einer signifikant verminderten Stimulierung des Endometriums. Dies zeigt, dass Fulvestrant eine starke antiöstrogene Wirkung auf das postmenopausale Endometrium ausübt.
• +Die präklinischen Daten lassen vermuten, dass Fulvestrant keine stimulierende Wirkung auf das postmenopausale Endometrium hat. In einer Studie an postmenopausalen gesunden Freiwilligen, welche täglich 20 µg Ethinylestradiol erhielten, führte eine Vorbehandlung mit 250 mg Fulvestrant im Vergleich zu Placebo zu einer signifikant verminderten Stimulierung des Endometriums. Dies zeigt, dass Fulvestrant eine starke antiöstrogene Wirkung auf das postmenopausale Endometrium ausübt.
• -Bei intramuskulärer Injektion von Faslodex beträgt die Bioverfügbarkeit 90%. Maximale Plasmaspiegel werden nach einer einmaligen Injektion nach ca. 7 Tagen erreicht. Aufgrund der langsamen Absorption vom Injektionsort bewegen sich die Plasmakonzentrationen von Fulvestrant während einem Zeitraum von mindestens 28 Tagen nach der Injektion in einem engen Bereich (Konzentrationsschwankungen bis zu einem Faktor 3). Bei der Verabreichung von Faslodex 500 mg werden innerhalb des ersten Monats der Verabreichung Konzentrationen in der Grössenordnung des Steady State erreicht.
• -Das Pharmakokinetik-Profil von Fulvestrant ist unabhängig von ethnischen Gruppen.
• -
• +Bei intramuskulärer Injektion von Faslodex beträgt die Bioverfügbarkeit 90%. Maximale Plasmaspiegel werden nach einer einmaligen Injektion nach ca. 7 Tagen erreicht. Aufgrund der langsamen Absorption vom Injektionsort bewegen sich die Plasmakonzentrationen von Fulvestrant während eines Zeitraums von mindestens 28 Tagen nach der Injektion in einem engen Bereich (Konzentrationsschwankungen bis zu einem Faktor 3). Bei der Verabreichung von Faslodex 500 mg werden innerhalb des ersten Monats der Verabreichung Konzentrationen in der Grössenordnung des Steady State erreicht.
• -Fulvestrant wird in der Leber extensiv metabolisiert. Der Metabolismus beinhaltet unter anderem Oxidation, aromatische Hydroxylierung, Konjugation mit Glukuronsäure und/oder Sulfat an den Hydroxygruppen der Positionen 2, 3 und 17 des Steroidgerüstes und Oxidation des Seitenkettensulfoxids. In Antiöstrogenmodellen sind die identifizierten Metaboliten entweder weniger wirksam oder zeigen eine ähnliche Wirksamkeit wie Fulvestrant. Studien mit menschlichen Leberpräparaten und rekombinanten menschlichen Enzymen zeigen, dass CYP 3A4 das einzige P450 Isoenzym ist, das an der Oxidation von Fulvestrant beteiligt ist, jedoch scheinen in vivo nicht-P450 abhängige Biotransformationswege zu überwiegen.
• +Fulvestrant wird in der Leber extensiv metabolisiert. Der Metabolismus beinhaltet unter anderem Oxidation, aromatische Hydroxylierung, Konjugation mit Glukuronsäure und/oder Sulfat an den Hydroxygruppen der Positionen 2, 3 und 17 des Steroidgerüstes sowie Oxidation des Seitenkettensulfoxids. In Antiöstrogenmodellen sind die identifizierten Metaboliten entweder weniger aktiv oder zeigen eine ähnliche pharmakologische Aktivität wie Fulvestrant. Studien an menschlichen Leberpräparaten und rekombinanten menschlichen Enzymen zeigen, dass CYP 3A4 das einzige P450 Isoenzym ist, das an der Oxidation von Fulvestrant beteiligt ist, jedoch scheinen in vivo nicht-P450 abhängige Biotransformationswege zu überwiegen.
• -Niereninsuffizienz: Bei Patientinnen mit einer Kreatinin-Clearance >30 ml/min ist die Clearance von Fulvestrant unverändert. Bei Patientinnen mit einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min liegen keine Daten zur Pharmakokinetik vor.
• -Leberinsuffizienz: Bei Probanden mit einer Leberinsuffizienz Child Pugh A respektive B war die mittlere Clearance um 30% respektive um 50% reduziert. Patientinnen mit einer Leberinsuffizienz Child-Pugh C wurden nicht untersucht.
• +Niereninsuffizienz: Bei Patientinnen mit einer Kreatinin–Clearance >30 ml/min ist die Clearance von Fulvestrant unverändert. Bei Patientinnen mit einer Kreatinin–Clearance <30 ml/min liegen keine Daten zur Pharmakokinetik vor.
• +Leberinsuffizienz: Bei Probanden mit einer Leberinsuffizienz Child Pugh A bzw. B war die mittlere Clearance um 30% respektive um 50% reduziert. Patientinnen mit einer Leberinsuffizienz Child-Pugh C wurden nicht untersucht.
• +Ethnizität: Das Pharmakokinetik-Profil von Fulvestrant ist unabhängig von ethnischen Gruppen.
• +
• -Fulvestrant wurde von allen Tierarten, bei denen es geprüft wurde, gut vertragen. In Toxizitätsstudien mit intramuskulärer Mehrfachdosierung bei Ratten und Hunden waren die meisten der beobachteten Effekte auf die antiöstrogene Wirkung von Fulvestrant zurückzuführen, insbesondere soweit sie das weibliche Fortpflanzungssystem, aber auch die anderen hormonempfindlichen Organe bei beiden Geschlechtern betrafen. In Studien mit Hunden wurden nach oraler und intravenöser Verabreichung hoher Dosen (Cmax >15-fach) Auswirkungen auf das Herz-Kreislaufsystem beobachtet (leichte Erhöhung des S-T-Segments im EKG [oral] und Sinusstillstand bei einem Hund [intravenös]).
• +Fulvestrant wurde von allen Tierarten, bei denen es geprüft wurde, gut vertragen. In Toxizitätsstudien mit intramuskulärer Mehrfachdosierung bei Ratten und Hunden waren die meisten der beobachteten Effekte auf die antiöstrogene Wirkung von Fulvestrant zurückzuführen, insbesondere soweit sie das weibliche Reproduktionssystem, aber auch die anderen hormonempfindlichen Organe bei beiden Geschlechtern betrafen. In Studien an Hunden wurden nach oraler und intravenöser Verabreichung hoher Dosen (Cmax >15-fach) Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System beobachtet (leichte Erhöhung des S-T-Segments im EKG [oral] und Sinusstillstand bei einem Hund [intravenös]).
• -Bei Ratten führte Fulvestrant bei einer Dosierung von 0,01 mg/kg/Tag zu einer reversiblen Verminderung der weiblichen Fertilität und der Überlebensrate der Embryonen und bei höheren Dosierungen zu Dystokie und zu vermehrtem Auftreten fetaler Missbildungen, einschliesslich Tarsalflexuren. Bei Kaninchen, die Fulvestrant in Dosierungen ≥1 mg/kg/Tag erhielten, konnte die Trächtigkeit nicht aufrecht erhalten werden und in Dosierungen von bis zu 0,25 mg/kg/Tag wurden eine Zunahme des Plazentagewichts und Verluste nach der Implantation beobachtet, aber keine Auswirkungen auf die Entwicklung der Feten.
• +Bei Ratten führte Fulvestrant bei einer Dosierung von 0,01 mg/kg/Tag zu einer reversiblen Verminderung der weiblichen Fertilität und der Überlebensrate der Embryonen, bei höheren Dosierungen zu Dystokie und zu vermehrtem Auftreten fetaler Missbildungen, einschliesslich Tarsalflexuren. Bei Kaninchen, die Fulvestrant in Dosierungen ≥1 mg/kg/Tag erhielten, konnte die Trächtigkeit nicht aufrecht erhalten werden, und in Dosierungen von bis zu 0,25 mg/kg/Tag wurden eine Zunahme des Plazentagewichts und Verluste nach der Implantation beobachtet, aber keine Auswirkungen auf die Entwicklung der Feten.
• -Fulvestrant hat kein genotoxisches Potential gezeigt.
• +Fulvestrant zeigte kein genotoxisches Potential.
• -Eine Karzinogenitätsstudie über 2 Jahre (intramuskuläre Verabreichung) zeigte bei weiblichen Ratten bei sehr hohen Dosen von 10 mg/Ratte/15 Tage eine erhöhte Inzidenz von gutartigen Granulosazelltumoren der Ovarien. In einer zweijährigen Onkogenitätsstudie an Mäusen war die orale Verabreichung bei Dosen von 150 und 500 mg/kg/Tag mit einem erhöhten Auftreten von benignen und malignen Keimstrang-Stromatumoren des Ovars assoziiert. Der No Observed Effect Level (NOEL) für diese Befunde lag bei 10 mg/Ratte/30 Tage bei der Ratte bzw. bei 20 mg/kg/Tag bei der Maus. Die Induktion solcher Tumore entspricht den pharmakologisch ausgelösten, durch endokrine Feedbackmechanismen bedingten Veränderungen der Gonadotropinkonzentrationen durch das Antiöstrogen bei Tieren mit Zyklus. Daher werden diese Befunde nicht als relevant für die Anwendung von Fulvestrant bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom angesehen.
• +Eine Karzinogenitätsstudie über 2 Jahre (intramuskuläre Verabreichung) zeigte bei weiblichen Ratten bei sehr hohen Dosen von 10 mg/Ratte/15 Tage eine erhöhte Inzidenz gutartiger Granulosazelltumoren der Ovarien. In einer zweijährigen Onkogenitätsstudie an Mäusen war die orale Verabreichung bei Dosen von 150 und 500 mg/kg/Tag mit einem erhöhten Auftreten benigner und maligner Keimstrang-Stromatumoren des Ovars assoziiert. Der No Observed Effect Level (NOEL) für diese Befunde lag bei 10 mg/Ratte/30 Tage bei der Ratte bzw. bei 20 mg/kg/Tag bei der Maus. Die Induktion solcher Tumore entspricht den pharmakologisch ausgelösten, durch endokrine Feedbackmechanismen bedingten Veränderungen der Gonadotropinkonzentrationen durch das Antiöstrogen bei Tieren mit Zyklus. Daher werden diese Befunde nicht als relevant für die Anwendung von Fulvestrant bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom angesehen.
• -Die Originalverpackung enthält eine oder zwei 5 ml Fertigspritzen aus Glas mit einem Stempel aus Polystyrol in einer Schale zusammen mit je einer Nadel mit Sicherheitssystem (SafetyGlideTM). Die Fertigspritze enthält eine klare, farblose bis gelbe, visköse Lösung.
• +Die Originalverpackung enthält zwei 5 ml Fertigspritzen aus Glas mit einem Stempel aus Polystyrol in einer Blisterpackung zusammen mit je einer Nadel mit Sicherheitssystem (SafetyGlideTM). Die Fertigspritze enthält eine klare, farblose bis gelbe, visköse Lösung.
• -Nehmen Sie die Fertigspritze aus der Schale und prüfen Sie, ob sie nicht beschädigt ist.
• +Nehmen Sie die Fertigspritze aus der Blisterpackung und stellen Sie sicher, dass diese nicht beschädigt ist.
• -Abbildung 1
• -(image)
• -Halten Sie die Spritze aufrecht am strukturierten Teil (C) mit der einen Hand. Mit der anderen Hand fassen Sie die Verschlusskappe (A) und bewegen diese vor und zurück bis die Verschlusskappe sich löst und abgezogen werden kann. Nicht drehen (siehe Abbildung 1).
• -Abbildung 2
• -(image)
• -Entfernen Sie die Verschlusskappe (A) mit einem leichten Zug nach oben. Zur Erhaltung der Sterilität berühren Sie nicht den Nadelanschluss (B) (siehe Abbildung 2).
• -Abbildung 3
• -(image)
• -Verbinden Sie die Injektionsnadel mit dem Nadelanschluss (Luer-Lok) und drehen Sie solange, bis beide Teile fest miteinander verbunden sind.
• -Prüfen Sie, ob die Nadel fest mit dem Luer-Anschluss verbunden ist, bevor Sie die Schutzabdeckung gerade von der Spritze abziehen, ohne die Nadelspitze zu beschädigen.
• -Führen Sie die gefüllte Spritze zur Applikationsstelle.
• -Entfernen Sie die überschüssige Luft aus der Spritze.
• -Abbildung 4
• -(image)
• -Verabreichen Sie die Lösung langsam (1-2 Min/Injektion) intramuskulär ins Gesäss (Glutealbereich).
• -Als Hilfe für den Anwender ist die Abschrägung der Nadelöffnung dem Hebelarm zugewandt, wie in Abbildung 4 gezeigt.
• -Abbildung 5
• -(image)
• -Aktivieren Sie sofort nach dem Herausziehen der Nadel das Sicherheitssystem mit einem Fingerdruck nach vorne (siehe Abb. 5).
• -Hinweis: Aktivieren Sie das Sicherheitssystem immer mit der Nadelspitze von sich und anderen wegweisend. Sie hören ein Klicken. Überzeugen Sie sich, dass die Nadelspitze ganz abgedeckt ist.
• +Abbildung 1 Halten Sie die Spritze aufrecht am gerippten Teil (C) mit der einen Hand. Mit der anderen Hand fassen Sie die Verschlusskappe (A) und bewegen diese vor und zurück, bis die Verschlusskappe sich löst und abgezogen werden kann. Nicht drehen (siehe Abbildung 1). (image)
• +Abbildung 2 Entfernen Sie die Verschlusskappe (A) mit einem leichten Zug nach oben. Zur Erhaltung der Sterilität berühren Sie nicht den Nadelanschluss (B) (siehe Abbildung 2). (image)
• +Abbildung 3 Verbinden Sie die Injektionsnadel mit dem Nadelanschluss (Luer-Lok) und drehen Sie solange, bis beide Teile fest miteinander verbunden sind. Prüfen Sie, ob die Nadel fest mit dem Luer-Anschluss verbunden ist, bevor Sie die Schutzabdeckung gerade von der Spritze abziehen, ohne die Nadelspitze zu beschädigen. Führen Sie die gefüllte Spritze zur Applikationsstelle. Entfernen Sie die überschüssige Luft aus der Spritze. (image)
• +Abbildung 4 Verabreichen Sie die Lösung langsam (1-2 Min/Injektion) intramuskulär ins Gesäss (Glutealbereich). Als Hilfe für den Anwender ist die Abschrägung der Nadelöffnung dem Hebelarm zugewandt, wie in Abbildung 4 gezeigt. (image)
• +Abbildung 5 Aktivieren Sie sofort nach dem Herausziehen der Nadel das Sicherheitssystem mit einem Fingerdruck nach vorne (siehe Abb. 5). Hinweis: Aktivieren Sie das Sicherheitssystem immer mit der Nadelspitze von sich und anderen wegweisend. Sie hören ein Klicken. Überzeugen Sie sich, dass die Nadelspitze ganz abgedeckt ist. (image)
• +
• -Februar 2017.
• +November 2017.