• -Das Inhalationsgas enthält als:
• -Wirkstoff: Stickstoffmonoxid (NO).
• -Hilfsstoff: Stickstoff.
• +Wirkstoffe
• +Stickstoffmonoxid (NO)
• +Hilfsstoffe
• +Stickstoff
• -INOmax, 400 ppm mol/mol Stickstoffmonoxid: Inhalationsgas in 2-Liter und 10-Liter Druckgasbehälter.
• -INOmax, 800 ppm mol/mol Stickstoffmonoxid: Inhalationsgas in 2-Liter und 10-Liter Druckgasbehälter.
• +INOmax, 400 ppm mol/mol Stickstoffmonoxid: Gas zur medizinischen Anwendung, druckverdichtet in 2-Liter und 10-Liter Druckgasbehälter.
• +INOmax, 800 ppm mol/mol Stickstoffmonoxid: Gas zur medizinischen Anwendung, druckverdichtet in 2-Liter und 10-Liter Druckgasbehälter.
• -Die Verordnung von Stickstoffmonoxid muss von einem Arzt überwacht werden, der über Erfahrung in der intensivmedizinischen Betreuung von Neugeborenen verfügt. Die Verordnung sollte auf solche Neugeborenenstationen beschränkt werden, die in der Anwendung und Überwachung eines Stickstoffmonoxid-Abgabesystems angemessen geschult wurden (vgl. «Art der Anwendung»). INOmax darf nur auf Verordnung eines Neonatologen abgegeben werden.
• -INOmax sollte bei beatmeten Säuglingen angewendet werden, die erwartungsgemäss >24 Stunden künstlich beatmet werden müssen. INOmax darf erst nach Optimierung der künstlichen Beatmung verabreicht werden. Dazu gehören auch die Optimierung des Atemzugvolumens/der Drücke und des Lungen-«recruitement» (Surfactant, Hochfrequenzbeatmung sowie der positive endexpiratorische Druck).
• +Die Verordnung von Stickstoffmonoxid muss von einem Arzt überwacht werden, der über Erfahrung in der intensivmedizinischen Betreuung von Neugeborenen verfügt. Die Verordnung sollte auf solche Neugeborenenstationen beschränkt werden, die in der Anwendung und Überwachung eines Stickstoffmonoxid-Abgabesystems angemessen geschult wurden (vgl. «Art der Anwendung»). INOmax darf nur auf Verordnung eines Neonatologen abgegeben werden. INOmax sollte bei beatmeten Säuglingen angewendet werden, die erwartungsgemäss > 24 Stunden künstlich beatmet werden müssen. INOmax darf erst nach Optimierung der künstlichen Beatmung verabreicht werden. Dazu gehören auch die Optimierung des Atemzugvolumens/der Drücke und des Lungen-«recruitement» (Surfactant, Hochfrequenzbeatmung sowie der positive endexpiratorische Druck).
• -Die empfohlene Höchstdosis für INOmax beträgt 20 ppm, und diese Dosis sollte nicht überschritten werden, zumal möglicherweise auch mit einer tieferen Maximaldosis der gleiche Effekt erziehlt werden kann. In den klinischen Hauptstudien lag die Anfangsdosis bei 20 ppm. Die Dosis von 20 ppm sollte rasch und nach Möglichkeit innerhalb von 4-24 Therapiestunden schrittweise auf eine Dosis von 5 ppm reduziert werden, vorausgesetzt, die arterielle Oxygenierung ist bei dieser niedrigen Dosis adäquat. Die Therapie mit inhalativem Stickstoffmonoxid sollte auf einer Dosis von 5 ppm gehalten werden, bis eine Verbesserung in der Oxygenierung des Neugeborenen eintritt, wie z.B. eine FiO2 (Fraktion des eingeatmeten Sauerstoffs) <0,60.
• -Die Behandlung kann bis zu 96 Stunden aufrechterhalten werden, oder bis die zugrundeliegende Sauerstoffdesaturierung beendet ist und das Neugeborene für die Entwöhnung von der INOmax-Therapie bereit ist. Die Dauer der Therapie variiert; typischerweise liegt sie aber unter 4 Tagen, sollte aber 14 Tage nie überschreiten. Bei ausbleibendem Ansprechen auf Stickstoffmonoxid-Inhalationsgas siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Die empfohlene Höchstdosis für INOmax beträgt 20 ppm, und diese Dosis sollte nicht überschritten werden, zumal möglicherweise auch mit einer tieferen Maximaldosis der gleiche Effekt erzielt werden kann. In den klinischen Hauptstudien lag die Anfangsdosis bei 20 ppm. Die Dosis von 20 ppm sollte rasch und nach Möglichkeit innerhalb von 4-24 Therapiestunden schrittweise auf eine Dosis von 5 ppm reduziert werden, vorausgesetzt, die arterielle Oxygenierung ist bei dieser niedrigen Dosis adäquat. Die Therapie mit inhalativem Stickstoffmonoxid sollte auf einer Dosis von 5 ppm gehalten werden, bis eine Verbesserung in der Oxygenierung des Neugeborenen eintritt, wie z.B. eine FiO2 (Fraktion des eingeatmeten Sauerstoffs) < 0,60. Die Behandlung kann bis zu 96 Stunden aufrechterhalten werden, oder bis die zugrundeliegende Sauerstoffdesaturierung beendet ist und das Neugeborene für die Entwöhnung von der INOmax-Therapie bereit ist. Die Dauer der Therapie variiert; typischerweise liegt sie aber unter 4 Tagen, sollte aber 14 Tage nie überschreiten. Bei ausbleibendem Ansprechen auf Stickstoffmonoxid, Gas zur medizinischen Anwendung, druckverdichtet siehe Abschnitt «Warnhinweise und
• +Vorsichtsmassnahmen».
• -Der Versuch einer Entwöhnung von INOmax sollte gemacht werden, wenn die Unterstützung durch das Beatmungsgerät erheblich verringert ist, oder aber nach 96 Therapiestunden. Nach einer Entscheidung zum Abbruch der Therapie mit Inhalationsstickstoffmonoxid wird die Dosis für 30 bis 60 Minuten auf 1 ppm reduziert. Wenn sich während der Verabreichung von INOmax in einer Dosis von 1 ppm keine Veränderung in der Oxygenierung ergibt, wird die FiO2 um 0,1 erhöht, die Zugabe von INOmax abgebrochen und das Neugeborene sorgfältig auf Anzeichen von Hypoxämie überwacht. Sinkt die Oxygenierung um >0,2, wird die Therapie mit INOmax in einer Dosis von 5 ppm wieder aufgenommen; ein erneuter Abbruch der INOmax-Therapie sollte nach 12 bis 24 Stunden versucht werden. Säuglinge, die nach 4 Tagen noch nicht von INOmax entwöhnt werden können, sollten einer sorgfältigen Diagnostik auf andere Krankheiten unterzogen werden.
• +Der Versuch einer Entwöhnung von INOmax sollte gemacht werden, wenn die Unterstützung durch das Beatmungsgerät erheblich verringert ist, oder aber nach 96 Therapiestunden. Nach einer Entscheidung zum Abbruch der Therapie mit Inhalationsstickstoffmonoxid wird die Dosis für 30 bis 60 Minuten auf 1 ppm reduziert. Wenn sich während der Verabreichung von INOmax in einer Dosis von 1 ppm keine Veränderung in der Oxygenierung ergibt, wird die FiO2 um 0,1 erhöht, die Zugabe von INOmax abgebrochen und das Neugeborene sorgfältig auf Anzeichen von Hypoxämie überwacht. Sinkt die Oxygenierung um > 0,2, wird die Therapie mit INOmax in einer Dosis von 5 ppm wieder aufgenommen; ein erneuter Abbruch der INOmax-Therapie sollte nach 12 bis 24 Stunden versucht werden. Säuglinge, die nach 4 Tagen noch nicht von INOmax entwöhnt werden können, sollten einer sorgfältigen Diagnostik auf andere Krankheiten unterzogen werden.
• -Das Abgabesystem muss eine konstante Konzentration von INOmax Inhalationsgas bereitstellen, unabhängig vom Beatmungsgerät. Bei einem Beatmungsgerät für Neugeborene mit konstantem Fluss kann dies durch einen niedrigen INOmax-Fluss in den Inhalationsschlauch des Beatmungsgerätekreislaufs erreicht werden. Beatmungsgeräte für Neugeborene mit intermittierendem Fluss können zu Spitzen in der Stickstoffmonoxidkonzentration führen. Das Stickstoffmonoxid-Abgabesystem für die Beatmung mit intermittierendem Fluss sollte Spitzen in der Stickstoffmonoxidkonzentration angemessen verhindern.
• -Die eingeatmete Konzentration von INOmax muss kontinuierlich im inspiratorischen Schenkel des Beatmungskreislaufs nahe am Patienten gemessen werden. An derselben Stelle müssen auch die Stickstoffdioxid (NO2)-Konzentration und der FiO2 unter Verwendung kalibrierter und zugelassener (CE-markierter) Überwachungsgeräte gemessen werden. Um die Sicherheit des Patienten zu gewährleisten, müssen für INOmax (± 2 ppm der verschriebenen Dosis) und FiO2 (± 0,05) geeignete Alarme eingestellt werden. Der Druck des INOmax-Druckgasbehälters muss angezeigt werden, damit ein frühzeitiger Ersatz des Druckgasbehälters ohne unbeabsichtigte Therapieunterbrechung möglich ist. Ersatzdruckgasbehälter müssen aus diesem Grund zur Verfügung stehen. Die INOmax-Therapie muss für die manuelle Beatmung wie zum Beispiel Absaugen, Patiententransport und Wiederbelebung zur Verfügung stehen.
• -Für den Fall eines Systemausfalls oder Stromausfalls in der Wandsteckdose sollten eine Reserve-Batterie als Stromversorgung sowie ein weiteres Stickstoffmonoxid-Abgabesystem als Reserve vorhanden sein. Das Überwachungsgerät muss an eine von der Funktion des Abgabegeräts unabhängige Stromversorgung angeschlossen sein.
• +Das Abgabesystem muss eine konstante Konzentration von INOmax Gas zur medizinischen Anwendung, druckverdichtet bereitstellen, unabhängig vom Beatmungsgerät. Bei einem Beatmungsgerät für Neugeborene mit konstantem Fluss kann dies durch einen niedrigen INOmax-Fluss in den Inhalationsschlauch des Beatmungsgerätekreislaufs erreicht werden. Beatmungsgeräte für Neugeborene mit intermittierendem Fluss können zu Spitzen in der Stickstoffmonoxidkonzentration führen. Das Stickstoffmonoxid-Abgabesystem für die Beatmung mit intermittierendem Fluss sollte Spitzen in der Stickstoffmonoxidkonzentration angemessen verhindern. Die eingeatmete Konzentration von INOmax muss kontinuierlich im inspiratorischen Schenkel des Beatmungskreislaufs nahe am Patienten gemessen werden. An derselben Stelle müssen auch die Stickstoffdioxid (NO2) - Konzentration und der FiO2 unter Verwendung kalibrierter und zugelassener (CE-markierter) Überwachungsgeräte gemessen werden. Um die Sicherheit des Patienten zu gewährleisten, müssen für INOmax (± 2 ppm der verschriebenen Dosis) und FiO2 (± 0,05) geeignete Alarme eingestellt werden. Der Druck des INOmax- Druckgasbehälters muss angezeigt werden, damit ein frühzeitiger Ersatz des Druckgasbehälters ohne unbeabsichtigte Therapieunterbrechung möglich ist. Ersatzdruckgasbehälter müssen aus diesem Grund zur Verfügung stehen. Die INOmax-Therapie muss für die manuelle Beatmung wie zum Beispiel Absaugen, Patiententransport und Wiederbelebung zur Verfügung stehen. Für den Fall eines Systemausfalls oder Stromausfalls in der Wandsteckdose sollten eine Reserve-Batterie als Stromversorgung sowie ein weiteres Stickstoffmonoxid- Abgabesystem als Reserve vorhanden sein. Das Überwachungsgerät muss an eine von der Funktion des Abgabegeräts unabhängige Stromversorgung angeschlossen sein.
• -·Verbindungen zum Druckgasbehälter und zum Patienten-Atemkreislauf des Beatmungsgeräts.
• +• Verbindungen zum Druckgasbehälter und zum Patienten-Atemkreislauf des Beatmungsgeräts.
• -·Checkliste vor der Anwendung (eine Anzahl von Schritten, die unmittelbar vor Beginn beim einzelnen Patienten erforderlich sind, um sicherzustellen, dass das System ordungsgemäss arbeitet und dass NO2 aus dem System herausgespült wird)
• -·Einstellung des Gerätes auf die korrekte Konzentration des zu verabreichenden Stickstoffmonoxids
• -·Einstellung der Überwachungsgeräte für NO, NO2 und O2 auf hohe und niedrige Alarmgrenzen
• -·Verwendung des manuellen Reserve-Abgabesytems
• -·Verfahren für korrektes Austauschen der Druckgasbehälter und des Spülsystems
• -·Alarmmeldungen zur Fehlersuche/Fehlerbehebung
• -·Kalibrierung der Überwachungsgeräte für NO, NO2 und O2
• -·Verfahren für die monatliche Überprüfung der Systemleistung.
• +• Checkliste vor der Anwendung (eine Anzahl von Schritten, die unmittelbar vor Beginn beim einzelnen Patienten erforderlich sind, um sicherzustellen, dass das System ordungsgemäss arbeitet und dass NO2 aus dem System herausgespült wird)
• +• Einstellung des Gerätes auf die korrekte Konzentration des zu verabreichenden Stickstoffmonoxids
• +• Einstellung der Überwachungsgeräte für NO, NO2 und O2 auf hohe und niedrige Alarmgrenzen
• +• Verwendung des manuellen Reserve-Abgabesytems
• +• Verfahren für korrektes Austauschen der Druckgasbehälter und des Spülsystems
• +• Alarmmeldungen zur Fehlersuche/Fehlerbehebung
• +• Kalibrierung der Überwachungsgeräte für NO, NO2 und O2
• +• Verfahren für die monatliche Überprüfung der Systemleistung.
• -Es ist bekannt, dass die MetHb-Reduktase-Aktivität von Neugeborenen im Vergleich zu Erwachsenen verringert ist. Der Methämoglobinwert muss innerhalb einer Stunde nach Beginn der INOmax-Therapie mit Hilfe eines Analysiergeräts gemessen werden, das zuverlässig zwischen fötalem Hämoglobin und Methämoglobin unterscheiden kann. Liegt er bei >2,5%, muss die INOmax-Dosis reduziert werden, und die Anwendung von reduzierenden Wirkstoffen wie Methylenblau sollte in Betracht gezogen werden. Obwohl der Methämoglobinwert gewöhnlich nicht signifikant ansteigt, wenn der erste Messwert niedrig war, sollten die Messungen des Methämoglobinwerts vorsichtshalber alle ein bis zwei Tage wiederholt werden.
• +Es ist bekannt, dass die MetHb-Reduktase-Aktivität von Neugeborenen im Vergleich zu Erwachsenen verringert ist. Der Methämoglobinwert muss innerhalb einer Stunde nach Beginn der INOmax Therapie mit Hilfe eines Analysiergeräts gemessen werden, das zuverlässig zwischen fötalem Hämoglobin und Methämoglobin unterscheiden kann. Liegt er bei > 2,5%, muss die INOmax-Dosis reduziert werden, und die Anwendung von reduzierenden Wirkstoffen wie Methylenblau sollte in Betracht gezogen werden. Obwohl der Methämoglobinwert gewöhnlich nicht signifikant ansteigt, wenn der erste Messwert niedrig war, sollten die Messungen des Methämoglobinwerts vorsichtshalber alle ein bis zwei Tage wiederholt werden.
• -Bei jedem Patienten muss unmittelbar vor Einleiten der Therapie mit Hilfe eines geeignetes Verfahrens NO2 aus dem System entleert werden. Die NO2-Konzentration muss so niedrig wie möglich gehalten werden. Sie sollte immer unter 0,5 ppm liegen. Steigt die NO2-Konzentration über 0,5 ppm, müssen das Abgabesystem auf eine Fehlfunktion untersucht, das NO2-Analysegerät rekalibriert und INOmax und/oder FiO2 wenn möglich reduziert werden. Tritt eine unerwartete Veränderung der INOmax-Konzentration auf, muss das Abgabesystem auf Fehlfunktionen untersucht und das Analysegerät rekalibriert werden.
• +Bei jedem Patienten muss unmittelbar vor Einleiten der Therapie mit Hilfe eines geeigneten Verfahrens NO2 aus dem System entleert werden. Die NO2-Konzentration muss so niedrig wie möglich gehalten werden. Sie sollte immer unter 0,5 ppm liegen. Steigt die NO2-Konzentration über 0,5 ppm, müssen das Abgabesystem auf eine Fehlfunktion untersucht, das NO2-Analysegerät rekalibriert und INOmax und/oder FiO2 wenn möglich reduziert werden. Tritt eine unerwartete Veränderung der INOmax-Konzentration auf, muss das Abgabesystem auf Fehlfunktionen untersucht und das Analysegerät rekalibriert werden.
• -Neugeborene mit bekannter Abhängigkeit von Rechts-Links-Shunt zum Beispiel bei Single-Ventricel- und Transposition oder signifikantem Links-Rechts-Shunt des Blutes.
• +Neugeborene mit bekannter Abhängigkeit von Rechts-Links-Shunt zum Beispiel bei Single-Ventricel und Transposition oder signifikantem Links-Rechts-Shunt des Blutes.
• -Die INOmax-Dosis darf nicht abrupt abgesetzt werden, weil dies zu einem Anstieg des Pulmonalarteriendrucks (PAP) und/oder einer Verschlechterung der Blutoxygenierung (PaO2) führen kann. Auch bei Neugeborenen, die scheinbar nicht auf INOmax ansprechen, kann es zu einer Verschlechterung der Oxygenierung und zu einem Anstieg des PAP kommen. Inhaliertes Stickstoffmonoxid sollte vorsichtig abgesetzt werden. Patienten, die im Verlauf ihrer Behandlung mit Inhalationsstickstoffmonoxid zu einer weiteren medizinischen Versorgung verlegt werden und die inhalatives Stickstoffmonoxid benötigen, sind auch während des Transports mit Inhalationsstickstoffmonoxid zu versorgen. Der Arzt muss über ein zusätzliches Reservesystem zur Abgabe von Stickstoffmonoxid am Bett des Patienten verfügen können.
• +Die INOmax-Dosis darf nicht abrupt abgesetzt werden, weil dies zu einem Anstieg des Pulmonalarteriendrucks (PAP) und/oder einer Verschlechterung der Blutoxygenierung (PaO2) führen kann. Auch bei Neugeborenen, die scheinbar nicht auf INOmax ansprechen, kann es zu einer Verschlechterung der Oxygenierung und zu einem Anstieg des PAP kommen. Inhaliertes Stickstoffmonoxid sollte vorsichtig abgesetzt werden. Patienten, die im Verlauf ihrer Behandlung mit Inhalationsstickstoffmonoxid zu einer weiteren medizinischen Versorgung verlegt werden und das inhalative Stickstoffmonoxid benötigen, sind auch während des Transports mit Inhalationsstickstoffmonoxid zu versorgen. Der Arzt muss über ein zusätzliches Reservesystem zur Abgabe von Stickstoffmonoxid am Bett des Patienten verfügen können.
• -Die kombinierte Anwendung mit anderen Vasodilatatoren (z.B. Sildenafil) wurde nicht umfassend untersucht. Die vorliegenden Daten legen additive Wirkungen auf den zentralen Kreislauf, den Pulmonalarteriendruck und die Leistungsfähigkeit des rechten Ventrikels nahe. Bei Anwendung von inhaliertem Stickstoffmonoxid in Kombination mit anderen Vasodilatatoren, die auf das cGMP- oder cAMP-System wirken, ist Vorsicht geboten.
• -Es besteht ein erhöhtes Risiko von Methämoglobinbildung, wenn Arzneimittel mit einer bekannten Tendenz zur Erhöhung der Methämoglobinkonzentrationen (z.B. Alkylnitrate und Sulfonamide) gleichzeitig mit Stickstoffmonoxid verabreicht werden. Daher sollten Substanzen, von denen bekannt ist, dass sie zur Erhöhung der Methämoglobinkonzentration führen, während einer Therapie mit Inhalationsstickstoffmonoxid mit Vorsicht verabreicht werden (z.B. Prilocainhaltige okklusiv-Pflaster).
• -In Gegenwart von Sauerstoff oxidiert Stickstoffmonoxid schnell zu Derivaten, die toxische Wirkungen auf das Bronchialepithel und die Alveolenkapillarmembran haben. Die dabei gebildete Hauptkomponente ist Stickstoffdioxid (NO2); während der Behandlung mit Stickstoffmonoxid sollte in einem Stickstoffmonoxiddosierungsbereich <20 ppm die NO2-Konzentration weniger als 0,5 ppm betragen. Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt die NO2-Konzentration 1 ppm übersteigt, muss die Stickstoffmonoxiddosis umgehend reduziert werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung: Überwachung der Stickstoffdioxidbildung»).
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Die Unbedenklichkeit während der Schwangerschaft und Stillzeit beim Menschen ist nicht belegt. INOmax ist nicht für Erwachsene bestimmt. Eine passive Stickstoffmonoxid-Exposition von Menschen während Schwangerschaft und Stillzeit ist zu vermeiden.
• +Die kombinierte Anwendung mit anderen Vasodilatatoren (z.B. Sildenafil) wurde nicht umfassend untersucht. Die vorliegenden Daten legen additive Wirkungen auf den zentralen Kreislauf, den Pulmonalarteriendruck und die Leistungsfähigkeit des rechten Ventrikels nahe. Bei Anwendung von inhaliertem Stickstoffmonoxid in Kombination mit anderen Vasodilatatoren, die auf das cGMPoder cAMP-System wirken, ist Vorsicht geboten.
• +Es besteht ein erhöhtes Risiko von Methämoglobinbildung, wenn Arzneimittel mit einer bekannten Tendenz zur Erhöhung der Methämoglobinkonzentrationen (z.B. Alkylnitrate und Sulfonamide) gleichzeitig mit Stickstoffmonoxid verabreicht werden. Daher sollten Substanzen, von denen bekannt ist, dass sie zur Erhöhung der Methämoglobinkonzentration führen, während einer Therapie mit Inhalationsstickstoffmonoxid mit Vorsicht verabreicht werden (z.B. Prilocainhaltige okklusiv-Pflaster). In Gegenwart von Sauerstoff oxidiert Stickstoffmonoxid schnell zu Derivaten, die toxische Wirkungen auf das Bronchialepithel und die Alveolenkapillarmembran haben. Die dabei gebildete Hauptkomponente ist Stickstoffdioxid (NO2); während der Behandlung mit Stickstoffmonoxid sollte in einem Stickstoffmonoxiddosierungsbereich < 20 ppm die NO2-Konzentration weniger als 0,5 ppm betragen. Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt die NO2-Konzentration 1 ppm übersteigt, muss die Stickstoffmonoxiddosis umgehend reduziert werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung: Überwachung der Stickstoffdioxidbildung»).
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• +Die Unbedenklichkeit während der Schwangerschaft und Stillzeit beim Menschen ist nicht belegt. INOmax ist nicht für Erwachsene bestimmt. Eine passive Stickstoffmonoxid- Exposition von Menschen während Schwangerschaft und Stillzeit ist zu vermeiden.
• -In der folgenden Tabelle werden Nebenwirkungen aufgeführt, die im Zusammenhang mit der Anwendung von INOmax entweder aus der CINRGI-Studie, an der 212 Neugeborene teilnahmen oder aus der Überwachung des Arzneimittels im Markt nach seiner Zulassung bei Neugeborenen (Lebensalter <1 Monat) berichtet wurden. Die Häufigkeiten sind gemäss folgender Konvention angegeben: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +In der folgenden Tabelle werden Nebenwirkungen aufgeführt, die im Zusammenhang mit der Anwendung von INOmax entweder aus der CINRGI-Studie, an der 212 Neugeborene teilnahmen oder aus der Überwachung des Arzneimittels im Markt nach seiner Zulassung bei Neugeborenen (Lebensalter < 1 Monat) berichtet wurden. Die Häufigkeiten sind gemäss folgender Konvention angegeben: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1'000, < 1/100), selten (≥ 1/10'000, < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Thrombozytopenie (41% in der INOmax Gruppe, resp. 46% in der Placebo Gruppe)a - Methämo-globinämiea - - -
• -Herzerkrankungen - - - - - Bradykardieb (nach abruptem Absetzen der Therapie)
• -Gefässerkrankungen - Hypotoniea,b,d - - - -
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Thrombo-zytopenie (41% in der INOmax Gruppe, resp. 46% in der Placebo Gruppe)a - Methämo-globinämiea - - -
• +Herzerkran-kungen - - - - - Bradykardieb (nach abruptem Absetzen der Therapie)
• +Gefäßerkran-kungen - Hypotoniea,b,d - - - -
• -a Im Rahmen der klinischen Studie.
• -b Im Rahmen der Überwachung des Arzneimittels im Markt.
• -c Im Rahmen der Überwachung des Arzneimittels im Markt bei medizinischem Fachpersonal nach versehentlicher Exposition.
• -d Daten aus Anwendungsbeobachtungen (Post Marketing Safety Surveillance PMSS), Wirkungen, die mit dem plötzlichen Absetzen des Arzneimittels und/oder mit Störungen des Verabreichungssystems im Zusammenhang stehen. Schnelle Rebound-Effekte wie verstärkte pulmonale Vasokonstriktion und Hypoxie nach plötzlichem Absetzen der inhalierten Stickstoffmonoxid-Therapie wurden berichtet, die zu einem Herz-Kreislauf-Kollaps führten.
• +a: Im Rahmen der klinischen Studie.
• +b: Im Rahmen der Überwachung des Arzneimittels im Markt.
• +c: Im Rahmen der Überwachung des Arzneimittels im Markt bei medizinischem Fachpersonal nach versehentlicher Exposition.
• +d: Daten aus Anwendungsbeobachtungen (Post Marketing Safety Surveillance PMSS), Wirkungen, die mit dem plötzlichen Absetzen des Arzneimittels und/oder mit Störungen des Verabreichungssystems im Zusammenhang stehen. Schnelle Rebound-Effekte wie verstärkte pulmonale Vasokonstriktion und Hypoxie nach plötzlichem Absetzen der inhalierten Stickstoffmonoxid-Therapie wurden berichtet, die zu einem Herz-Kreislauf-Kollaps führten.
• -Eine Überdosierung von INOmax manifestiert sich durch erhöhte Methämoglobin- und NO2-Werte. Erhöhte NO2-Werte können akute Lungenverletzungen verursachen. Erhöhte Methämoglobinwerte reduzieren die Fähigkeit des Blutes, Sauerstoff abzugeben. In klinischen Studien wurde bei NO2-Werten von >3 ppm oder Methämoglobinwerten von >7% die INOmax-Dosis reduziert oder die Behandlung abgebrochen.
• -Bildet sich eine Methämoglobinämie nicht von selbst nach Dosisreduktion oder Therapieabbruch zurück, kann je nach klinischer Situation mit Vitamin C intravenös, Methylenblau intravenös oder einer Bluttransfusion behandelt werden.
• +Eine Überdosierung von INOmax manifestiert sich durch erhöhte Methämoglobin- und NO2-Werte. Erhöhte NO2-Werte können akute Lungenverletzungen verursachen. Erhöhte Methämoglobinwerte reduzieren die Fähigkeit des Blutes, Sauerstoff abzugeben. In klinischen Studien wurde bei NO2-Werten von > 3 ppm oder Methämoglobinwerten von > 7% die INOmax-Dosis reduziert oder die Behandlung abgebrochen. Bildet sich eine Methämoglobinämie nicht von selbst nach Dosisreduktion oder Therapieabbruch zurück, kann je nach klinischer Situation mit Vitamin C intravenös, Methylenblau intravenös oder einer Bluttransfusion behandelt werden.
• -ATC-Code: R07AX01
• +ATC-Code
• +R07AX01
• -Untersucht wurde die Wirksamkeit von INOmax an termingerecht und fast termingerecht geborenen Neugeborenen mit hypoxisch respiratorischer Insuffizienz unterschiedlicher Ätiologie.
• -In der NINOS-Studie wurden 235 Neugeborene (≤14 Tage nach Geburt) mit hypoxisch respiratorischer Insuffizienz randomisiert und erhielten 100% O2 mit (n = 114) und ohne (n = 121) Stickstoffmonoxid. Meist lag die Anfangskonzentration bei 20 ppm, mit einer angestrebten Entwöhnung auf niedrigere Dosen innerhalb einer mittleren Expositionsdauer von 40 Stunden. In dieser randomisierten, placebo-kontrollierten Doppelblindstudie sollte festgestellt werden, ob Stickstoffmonoxid-Inhalationsgas Todesfälle und/oder die Einleitung einer extrakorporalen Membranoxygenation (ECMO) verringern würde. Bei Neugeborenen mit suboptimalem Ansprechen auf 20 ppm wurde untersucht, ob sie auf 80 ppm Stickstoffmonoxid oder Kontrollgas ansprachen. Die kombinierte Inzidenz von Todesfällen und/oder Einleitung von ECMO (der prospektiv definierte primäre Endpunkt) zeigte einen signifikanten Vorteil für die mit Stickstoffmonoxid behandelte Gruppe (46% vs. 64%; p = 0,006). Dieser Vorteil war vor allem durch einen kleineren Anteil von Patienten mit ECMO bedingt. Die Mortalität (wie auch die Morbidität) wurde dagegen nicht relevant beeinflusst. Die Daten wiesen ferner darauf hin, dass es für die höhere Stickstoffmonoxiddosis keine zusätzliche Vorteile gibt. Die gemeldeten unerwünschten Ereignisse traten in beiden Gruppen in ähnlichen Inzidenzraten auf. Die zur Verlaufskontrolle durchgeführten Folgeuntersuchungen im Alter von 18-24 Monaten waren in beiden Gruppen hinsichtlich der geistigen, motorischen, audiologischen und neurologischen Bewertung vergleichbar.
• -In der CINRGI-Studie wurden 186 termingerecht und fast termingerecht geborenen Neugeborene (≤4 Tage nach Geburt) mit hypoxisch respiratorischer Insuffizienz entweder auf INOmax (n = 97) oder auf Stickstoffgas (Placebo; n = 89) mit einer Anfangsdosis von 20 ppm randomisiert, wobei die Dosis innerhalb von 4-24 Stunden auf 5 ppm verringert wurde; die mittlere Expositionsdauer betrug 44 Stunden. Der prospektiv definierte primäre Endpunkt war die Durchführung von ECMO. In der INOmax-Gruppe benötigten signifikant weniger Neugeborene ECMO als in der Kontrollgruppe (31% vs. 57%; p <0,001). Die INOmax-Gruppe wies eine signifikant verbesserte Oxygenierung auf, gemessen anhand von PaO2, OI und alveolarem-arteriellem Gradienten (p <0,001 für alle Parameter). Aber auch hier wurden die sekundären Endpunkte Mortalität und Morbidität nicht signifikant beeinflusst.
• -Von den 97 mit INOmax behandelten Patienten wurde das Prüfmedikament bei 2 (2%) wegen Methämoglobinspiegeln >4% abgesetzt. Häufigkeit und Anzahl unerwünschter Ereignisse waren in beiden Studiengruppen vergleichbar.
• +Untersucht wurde die Wirksamkeit von INOmax an termingerecht und fast termingerecht geborenen Neugeborenen mit hypoxisch respiratorischer Insuffizienz unterschiedlicher Ätiologie. In der NINOS Studie wurden 235 Neugeborene (≤ 14 Tage nach Geburt) mit hypoxisch respiratorischer Insuffizienz randomisiert und erhielten 100% O2 mit (n = 114) und ohne (n = 121) Stickstoffmonoxid. Meist lag die Anfangskonzentration bei 20 ppm, mit einer angestrebten Entwöhnung auf niedrigere Dosen innerhalb einer mittleren Expositionsdauer von 40 Stunden. In dieser randomisierten, placebo-kontrollierten Doppelblindstudie sollte festgestellt werden, ob Stickstoffmonoxid, Gas zur medizinischen Anwendung, druckverdichtet Todesfälle und/oder die Einleitung einer extrakorporalen Membranoxygenation (ECMO) verringern würde. Bei Neugeborenen mit suboptimalem Ansprechen auf 20 ppm wurde untersucht, ob sie auf 80 ppm Stickstoffmonoxid oder Kontrollgas ansprachen. Die kombinierte Inzidenz von Todesfällen und/oder Einleitung von ECMO (der prospektiv definierte primäre Endpunkt) zeigte einen signifikanten Vorteil für die mit Stickstoffmonoxid behandelte Gruppe (46% vs. 64%; p = 0,006). Dieser Vorteil war vor allem durch einen kleineren Anteil von Patienten mit ECMO bedingt. Die Mortalität (wie auch die Morbidität) wurde dagegen nicht relevant beeinflusst. Die Daten wiesen ferner darauf hin, dass es für die höhere Stickstoffmonoxiddosis keine zusätzlichen Vorteile gibt. Die gemeldeten unerwünschten Ereignisse traten in beiden Gruppen in ähnlichen Inzidenzraten auf. Die zur Verlaufskontrolle durchgeführten Folgeuntersuchungen im Alter von 18-24 Monaten waren in beiden Gruppen hinsichtlich der geistigen, motorischen, audiologischen und neurologischen Bewertung vergleichbar.
• +In der CINRGI-Studie wurden 186 termingerecht und fast termingerecht geborenen Neugeborene (≤ 4 Tage nach Geburt) mit hypoxisch respiratorischer Insuffizienz entweder auf INOmax (n = 97) oder auf Stickstoffgas (Placebo; n = 89) mit einer Anfangsdosis von 20 ppm randomisiert, wobei die Dosis innerhalb von 4 - 24 Stunden auf 5 ppm verringert wurde; die mittlere Expositionsdauer betrug 44 Stunden. Der prospektiv definierte primäre Endpunkt war die Durchführung von ECMO. In der INOmax-Gruppe benötigten signifikant weniger Neugeborene ECMO als in der Kontrollgruppe (31% vs. 57%; p < 0,001). Die INOmax-Gruppe wies eine signifikant verbesserte Oxygenierung auf, gemessen anhand von PaO2, OI und alveolarem-arteriellem Gradienten (p < 0,001 für alle Parameter). Aber auch hier wurden die sekundären Endpunkte Mortalität und Morbidität nicht signifikant beeinflusst.
• +Von den 97 mit INOmax behandelten Patienten wurde das Prüfmedikament bei 2 (2%) wegen Methämoglobinspiegeln > 4% abgesetzt. Häufigkeit und Anzahl unerwünschter Ereignisse waren in beiden Studiengruppen vergleichbar.
• -Die Methämoglobin-Disposition ist an Neugeborenen mit respiratorischer Insuffizienz in Abhängigkeit von der Zeit und Stickstoffmonoxidexpositionskonzentration untersucht worden. Die Methämoglobinkonzentrationen erhöhen sich in den ersten 8 Stunden nach der Stickstoffmonoxidexposition. Die mittleren Methämoglobinwerte blieben in der Placebogruppe und in den 5 ppm- und 20 ppm-INOmax-Gruppen unter 1%. In der 80 ppm-INOmax-Gruppe erreichen sie allerdings circa 5%. Methämoglobinwerte von >7% traten nur bei Patienten der 80 ppm-Gruppe auf, dort aber bei 35% der Gruppe. Die Durchschnittszeit bis zum Erreichen des Methämoglobinspitzenwertes lag bei diesen 13 Patienten bei 10 ± 9 (SD) Stunden (median 8 Stunden), bei einem Patienten stiegen die Werte erst nach 40 Stunden auf über 7% an.
• -Nitrat ist der mit dem Urin ausgeschiedene Hauptmetabolit von Stickstoffmonoxid. Er steht für >70% der inhalierten Stickstoffmonoxiddosis. Das Nitrat im Plasma wird über die Nieren ausgeschieden. Die Ausscheidungsrate liegt knapp unter der glomerulären Filtrationsrate.
• +Die Methämoglobin Disposition ist an Neugeborenen mit respiratorischer Insuffizienz in Abhängigkeit von der Zeit und Stickstoffmonoxidexpositionskonzentration untersucht worden. Die Methämoglobinkonzentrationen erhöhen sich in den ersten 8 Stunden nach der Stickstoffmonoxidexposition. Die mittleren Methämoglobinwerte blieben in der Placebogruppe und in den 5 ppm- und 20 ppm-INOmax-Gruppen unter 1%. In der 80 ppm-INOmax-Gruppe erreichen sie allerdings circa 5%. Methämoglobinwerte von > 7% traten nur bei Patienten der 80 ppm-Gruppe auf, dort aber bei 35% der Gruppe. Die Durchschnittszeit bis zum Erreichen des Methämoglobinspitzenwertes lag bei diesen 13 Patienten bei 10 ± 9 (SD) Stunden (median 8 Stunden), bei einem Patienten stiegen die Werte erst nach 40 Stunden auf über 7% an.
• +Nitrat ist der mit dem Urin ausgeschiedene Hauptmetabolit von Stickstoffmonoxid. Er steht für > 70% der inhalierten Stickstoffmonoxiddosis. Das Nitrat im Plasma wird über die Nieren ausgeschieden. Die Ausscheidungsrate liegt knapp unter der glomerulären Filtrationsrate.
• -Es ist gibt keine Hinweise auf einen karzinogenen Effekt bei einer Inhalationsexposition bis zur empfohlenen Dosis (20 ppm) in Ratten während 20 Stunden pro Tag für bis zu 2 Jahre.
• +Es gibt keine Hinweise auf einen karzinogenen Effekt bei einer Inhalationsexposition bis zur empfohlenen Dosis (20 ppm) in Ratten während 20 Stunden pro Tag für bis zu 2 Jahre.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweis
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Etikett mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Besondere Lagerungshinweise
• +Nicht über 55°C lagern.
• -Druckgasbehälter im Inneren in gut belüfteten Räumen oder draussen in belüfteten Bauten bei Raumtemperatur (15-30 °C) aufbewahren, wo sie vor Regen und direkter Sonneneinstrahlung geschützt sind.
• +Druckgasbehälter im Inneren in gut belüfteten Räumen oder draussen in belüfteten Bauten aufbewahren, wo sie vor Regen und direkter Sonneneinstrahlung geschützt sind.
• -Die Druckgasbehälter sind in einem gut belüfteten, sauberen und verschlossenen Ort, der nur für die Aufbewahrung medizinischer Gase bestimmt ist, bei Raumtemperatur (15-30 °C) zu lagern. Im Inneren dieses Aufbewahrungsortes sollte ein spezieller Raum für die Lagerung von Stickstoffmonoxid-Druckgasbehältern vorgesehen sein.
• +Nicht über 55°C lagern.
• +Die Druckgasbehälter sind in einem gut belüfteten, sauberen und verschlossenen Ort, der nur für die Aufbewahrung medizinischer Gase bestimmt ist, zu lagern. Im Inneren dieses Aufbewahrungsortes sollte ein spezieller Raum für die Lagerung von Stickstoffmonoxid-Druckgasbehältern vorgesehen sein.
• -Die Druckgasbehälter sind an einem dafür eingerichteten Ort bei Raumtemperatur (15-30 °) aufzustellen, der mit entsprechendem Material ausgestattet ist, um die Druckgasbehälter aufrecht stehend zu befestigen.
• +Nicht über 55°C lagern.
• +Die Druckgasbehälter sind an einem dafür eingerichteten Ort aufzustellen, der mit entsprechendem Material ausgestattet ist, um die Druckgasbehälter aufrecht stehend zu befestigen.
• -·der einwandfreie Zustand des Materials muss vor Gebrauch überprüft werden
• -·die Druckgasbehälter müssen so verstaut und befestigt werden, damit ein Umfallen verhindert wird
• -·Das Ventil muss bei Gebrauch vollständig geöffnet sein, aber darf nicht gewaltsam geöffnet werden
• -·ein defektes Ventil darf weder benutzt noch eigenständig repariert werden. Es muss an den Lieferanten zurückgegeben werden.
• -·ein Druckgasbehälter, dessen Ventil nicht durch eine Kappe oder eine Hülle geschützt ist, darf nicht verwendet werden
• -·zu verwenden sind eine spezielle Verbindung mit einem 30 mm-Gewinde für den medizinischen Gebrauch (entsprechend ISO 5145) sowie ein Druckregler, der einen Druck von mindestens dem 1,5-Fachen des maximalen Betriebsdrucks (155 Bar) des Druckgasbehälters zulässt.
• -·der Druckregler sollte vor jedem neuen Gebrauch mit der Stickstoff-Stickstoffmonoxid-Mischung gespült werden, um eine Inhalation von NO2 zu vermeiden
• -·ein Druckregler darf nicht mit einer Zange angezogen werden, weil dadurch die Dichtung zerstört werden kann.
• +• Der einwandfreie Zustand des Materials muss vor Gebrauch überprüft werden.
• +• Die Druckgasbehälter müssen so verstaut und befestigt werden, damit ein Umfallen verhindert wird.
• +• Das Ventil muss bei Gebrauch vollständig geöffnet sein, aber darf nicht gewaltsam geöffnet werden.
• +• Ein defektes Ventil darf weder benutzt noch eigenständig repariert werden. Es muss an den Lieferanten zurückgegeben werden.
• +• Ein Druckgasbehälter, dessen Ventil nicht durch eine Kappe oder eine Hülle geschützt ist, darf nicht verwendet werden.
• +• Zu verwenden sind eine spezielle Verbindung mit einem 30 mm-Gewinde für den medizinischen Gebrauch (entsprechend ISO 5145) sowie ein Druckregler, der einen Druck von mindestens dem 1,5 Fachen des maximalen Betriebsdrucks (155 Bar) des Druckgasbehälters zulässt.
• +• Der Druckregler sollte vor jedem neuen Gebrauch mit der Stickstoff-Stickstoffmonoxid-Mischung gespült werden, um eine Inhalation von NO2 zu vermeiden.
• +• Ein Druckregler darf nicht mit einer Zange angezogen werden, weil dadurch die Dichtung zerstört werden kann.
• -1.Vom Gasdruckbehälterventil zum Befeuchter (Trockengas) und
• -2.vom Befeuchter zum Ausgang (feuchtes Gas, das NO2 enthalten kann).
• -Tests zeigen, dass trockene NO-Gemische mit den meisten Materialien verwendet werden können. Die Anwesenheit von Stickstoffoxid und Feuchtigkeit verursacht jedoch eine aggressive Atmosphäre. Unter den metallischen Werkstoffen kann nur Edelstahl empfohlen werden. Zu den untersuchten Polymeren, die für Stickoxid-Verabreichungssysteme verwendet werden können, gehören Polyethylen (PE) und Polypropylen (PP). Butylkautschuk, Polyamid und Polyurethan dürfen nicht verwendet werden. Polytrifluorchlorethylen, Hexafluorpropen-Vinyliden-Copolymer und Polytetrafluorethylen wurden umfangreich mit reinem Stickoxid und anderen korrosiven Gasen eingesetzt. Diese Materialien wurden als so inert angesehen, dass keine Tests erforderlich waren.
• +1) Vom Gasdruckbehälterventil zum Befeuchter (Trockengas) und
• +2) vom Befeuchter zum Ausgang (feuchtes Gas, das NO2 enthalten kann).
• +Tests zeigen, dass trockene NO-Gemische mit den meisten Materialien verwendet werden können. Die Anwesenheit von Stickstoffoxid und Feuchtigkeit verursacht jedoch eine aggressive Atmosphäre. Unter den metallischen Werkstoffen kann nur Edelstahl empfohlen werden. Zu den untersuchten Polymeren, die für Stickoxid-Verabreichungssysteme verwendet werden können, gehören Polyethylen (PE) und Polypropylen (PP). Butylkautschuk, Polyamid und Polyurethan dürfen nicht verwendet werden. Polytrifluorchlorethylen, Hexafluorpropen-Vinyliden- Copolymer und Polytetrafluorethylen wurden umfangreich mit reinem Stickoxid und anderen korrosiven Gasen eingesetzt. Diese Materialien wurden als so inert angesehen, dass keine Tests erforderlich waren.
• -56809 (Swissmedic).
• +56809 (Swissmedic)
• -INOmax 400 ppm und 800 ppm in 2-Liter Aluminium-Druckgasbehälter [A] und 10-Liter Aluminium-Druckgasbehälter [A]
• +INOmax 400 ppm und 800 ppm in 2-Liter Aluminium-Druckgasbehälter [A] und 10-Liter Aluminium-
• +Druckgasbehälter [A]
• -PanGas AG, Industriepark 10, 6252 Dagmersellen – Schweiz.
• +PanGas AG
• +Industriepark 10
• +6252 Dagmersellen
• +Schweiz
• -September 2016.
• +Oktober 2019