• -Die empfohlene Anfangsdosis für Erwachsene und ältere Patienten (>65 Jahre) ist 30 mg einmal täglich. Die Dosis wird danach alle 2–4 Wochen bis auf maximal 180 mg einmal täglich erhöht, um bei Dialysepatienten einen Zielwert des Parathormons zwischen 150–300 pg/ml (15.9–31.8 pmol/l) im Test auf intaktes Parathormon (iPTH) zu erreichen. Die PTH-Spiegel sollten frühestens 12 Stunden nach der Gabe von Mimpara gemessen werden.
• +Die empfohlene Anfangsdosis für Erwachsene und ältere Patienten (>65 Jahre) ist 30 mg einmal täglich. Die Dosis wird danach alle 2-4 Wochen bis auf maximal 180 mg einmal täglich erhöht, um bei Dialysepatienten einen Zielwert des Parathormons (PTH) zwischen 150-300 pg/ml (15.9-31.8 pmol/l) im Test auf intaktes Parathormon (iPTH) zu erreichen. Die PTH-Spiegel sollten frühestens 12 Stunden nach der Gabe von Mimpara gemessen werden.
• -Parathormon sollte 1–4 Wochen nach Beginn der Therapie oder Dosisanpassung von Mimpara gemessen werden.
• -Während der Erhaltungsphase sollte Parathormon alle 1–3 Monate kontrolliert werden.
• -Zur Messung des PTH Spiegels sollte entweder das intakte PTH (iPTH) oder das bio-intakte (biPTH) verwendet werden. Die Behandlung mit Mimpara verändert das Verhältnis von iPTH zu biPTH nicht.
• -Mimpara kann als Teil einer therapeutischen Behandlung eingesetzt werden, welche Phosphatbinder und/oder Vitamin-D-Sterole beinhalten kann, sofern angemessen.
• -Nebenschilddrüsenkarzinom/Therapieresistenter primärer Hyperparathyreoidismus
• -Die empfohlene Anfangsdosis für Erwachsene ist 30 mg zweimal täglich. Die Dosis von Mimpara kann ausgehend von zweimal täglich 30 mg, alle 2–4 Wochen auf 60 mg zweimal täglich, 90 mg zweimal täglich, bis zu 90 mg 3–4× täglich erhöht werden, abhängig von der Normalisierung der Serumkalziumspiegel.
• -Der Serumkalziumspiegel sollte innerhalb der ersten Woche nach Beginn der Therapie oder Dosisanpassung von Mimpara gemessen werden. Nachdem die Erhaltungsdosis festgelegt wurde, sollte der Serumkalziumspiegel alle 2–3 Monate gemessen werden.
• +Parathormon sollte 1-4 Wochen nach Beginn der Therapie oder Dosisanpassung von Mimpara gemessen werden.
• +Während der Erhaltungsphase sollte PTH alle 1-3 Monate kontrolliert werden.
• +Zur Messung des PTH-Spiegels sollte entweder das intakte PTH (iPTH) oder das bio-intakte (biPTH) verwendet werden. Die Behandlung mit Mimpara verändert das Verhältnis von iPTH zu biPTH nicht.
• +Mimpara kann als Teil einer therapeutischen Behandlung eingesetzt werden, welche Phosphatbinder und/oder Vitamin D-Sterole beinhalten kann sofern angemessen.
• +Therapiebeginn bei Patienten, die mit Etelcalcetid vorbehandelt sind
• +Nach Absetzen von Etelcalcetid sollte die Behandlung mit Mimpara frühestens begonnen werden, wenn mindestens drei aufeinanderfolgende Hämodialysebehandlungen durchgeführt wurden. Vor Behandlungsbeginn mit Mimpara ist sicherzustellen, dass die Serumkalziumspiegel im Normbereich liegen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nebenschilddrüsenkarzinom/therapieresistenter primärer Hyperparathyreoidismus
• +Die empfohlene Anfangsdosis für Erwachsene ist 30 mg zweimal täglich. Die Dosis von Mimpara kann ausgehend von zweimal täglich 30 mg, alle 2-4 Wochen auf 60 mg zweimal täglich, 90 mg zweimal täglich, bis zu 90 mg 3-4 x täglich erhöht werden, abhängig von der Normalisierung der Serumkalziumspiegel.
• +Der Serumkalziumspiegel sollte innerhalb der ersten Woche nach Beginn der Therapie oder Dosisanpassung von Mimpara gemessen werden. Nachdem die Erhaltungsdosis festgelegt wurde, sollte der Serumkalziumspiegel alle 2-3 Monate gemessen werden.
• -Patienten mit mässiger bis schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klassifikation B, C) sollten bei der Einführung von Mimpara engmaschig kontrolliert werden, da Cinacalcet in diesen Patienten 2- bis 4-fach höhere Plasmaspiegel aufweisen kann (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Patienten mit mässiger bis schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klassifikation B, C) sollten bei der Einführung von Mimpara engmaschig kontrolliert werden, da Cinacalcet in diesen Patienten 2- bis 4fach höhere Plasmaspiegel aufweisen kann (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Anfälle
• +Krampfanfälle
• -Serumkalzium
• +Serumkalzium und Parathormon
• -Es wurde berichtet von lebensbedrohlichen Ereignissen und Todesfällen im Zusammenhang mit Hypokalzämie bei mit Mimpara behandelten Patienten, einschliesslich pädiatrischen Patienten. Mimpara ist nicht indiziert für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Mimpara wurde bei der pädiatrischen Population nicht nachgewiesen. Es wurde von einem Todesfall berichtet bei einem pädiatrischen Studienpatienten mit schwerer Hypokalzämie.
• -Manifestationen einer Hypokalzämie beinhalten Parästhesien, Myalgien, Muskelkrämpfe, Tetanie und Konvulsionen. Ein Absinken des Serumkalziums kann zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen, was möglicherweise eine ventrikuläre Arrhythmie zur Folge hat. Über Fälle von QT-Verlängerung und ventrikulärer Arrhythmie sekundär zu einer Hypokalzämie wurde berichtet bei Patienten, die mit Cinacalcet behandelt wurden (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Zur Vorsicht wird geraten bei Patienten mit anderen Risikofaktoren für QT-Verlängerung wie bei Patienten mit kongenitalem langem QT-Syndrom oder Patienten, die mit Medikamenten behandelt werden, welche dafür bekannt sind eine QT-Verlängerung hervorzurufen.
• -Da Cinacalcet die Serumkalziumspiegel erniedrigt, sollten Patienten auf Hypokalzämiesymptome überwacht werden. Der Serumkalziumspiegel sollte innerhalb von 1 Woche nach dem Beginn der Behandlung oder einer Dosisanpassung von Mimpara gemessen werden. Wenn die Erhaltungsdosis eingestellt ist, sollte das Serumkalzium ungefähr monatlich bestimmt werden. Wenn das Serumkalzium unter 8.4 mg/dl (2.1 mmol/l) fällt, aber über 7.5 mg/dl (1.875 mmol/l) bleibt oder Symptome einer Hypokalzämie auftreten, können kalziumhaltige Phosphatbinder und/oder Vitamin-D-Sterole verwendet werden, um den Serumkalziumspiegel anzuheben. Wenn die Hypokalzämie anhält, sollte die Dosis von Mimpara erniedrigt oder die Behandlung abgebrochen werden. Falls das Serumkalzium unter 7.5 mg/dl (1.875 mmol/l) fällt oder die Symptome einer Hypokalzämie bestehen bleiben und die Dosis von Vitamin D nicht erhöht werden kann, sollte die Anwendung von Mimpara gestoppt werden bis ein Serumkalziumspiegel von 8.0 mg/dl (2.0 mmol/l) erreicht ist und/oder die Symptome einer Hypokalzämie verschwunden sind. Die Behandlung sollte wieder aufgenommen werden mit der nächst tieferen Dosis von Mimpara.
• -Bei dialysepflichtigen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung, welche Mimpara erhielten, hatten 29% der Patienten in den 6-monatigen Registrierungsstudien und 21% und 33% der Patienten (innerhalb der ersten 6 Monate und insgesamt) der klinischen Studie EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet HCl Therapy to Lower CardioVascular Events) mindestens einen Serumkalziumwert unter 7.5 mg/dl (1.875 mmol/l).
• -Es kann sich eine adynamische Knochenerkrankung entwickeln, falls der Parathormonspiegel chronisch unterhalb der unteren Grenze des empfohlenen Zielwerts abfällt (Reduktion der Spiegel auf weniger als 1.5× des höchsten Normalspiegels). Falls die PTH-Spiegel bei mit Mimpara behandelten Patienten tiefer als die unteren empfohlenen Zielwerte sinken, sollten die Dosierung der Vitamin-D-Sterole oder von Mimpara reduziert bzw. die Behandlung abgebrochen werden.
• -Neoplastische Ereignisse
• -In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten klinischen Studie mit 3883 Dialysepatienten wurde bei 2.9 und 2.5 Patienten pro 100 Patientenjahren in der Mimpara- respektive in der Placebo-Behandlungsgruppe von neoplastischen Ereignissen berichtet. Ein kausaler Zusammenhang mit Mimpara wurde nicht hergestellt.
• +Es wurde berichtet von lebensbedrohlichen Ereignissen und Todesfällen im Zusammenhang mit Hypokalzämie bei mit Mimpara behandelten Patienten, einschliesslich pädiatrischen Patienten. Mimpara ist nicht indiziert für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Mimpara wurde bei der pädiatrischen Population nicht nachgewiesen. Es wurde von einem Todesfall berichtet bei einem pädiatrischen Studienpatienten mit schwerer Hypokalzämie.
• +Manifestationen einer Hypokalzämie beinhalten Parästhesien, Myalgien, Muskelkrämpfe, Tetanie und Konvulsionen. Ein Absinken des Serumkalziums kann zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen, was möglicherweise eine ventrikuläre Arrhythmie zur Folge hat. Über Fälle von QT-Verlängerung und ventrikulärer Arrhythmie sekundär zu einer Hypokalzämie wurde berichtet bei Patienten, die mit Cinacalcet behandelt wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Zur Vorsicht wird geraten bei Patienten mit anderen Risikofaktoren für QT-Verlängerung wie bei Patienten mit kongenitalem langem QT-Syndrom oder Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, welche dafür bekannt sind eine QT-Verlängerung hervorzurufen.
• +Da Cinacalcet die Serumkalziumspiegel erniedrigt, sollten Patienten auf Hypokalzämiesymptome überwacht werden. Der Serumkalziumspiegel sollte innerhalb von 1 Woche nach dem Beginn der Behandlung oder einer Dosisanpassung von Mimpara gemessen werden. Wenn die Erhaltungsdosis eingestellt ist, sollte das Serumkalzium ungefähr monatlich bestimmt werden. Wenn das Serumkalzium unter 8.4 mg/dl (2.1 mmol/l) fällt, aber über 7.5 mg/dl (1.875 mmol/l) bleibt, oder Symptome einer Hypokalzämie auftreten, können kalziumhaltige Phosphatbinder und/oder Vitamin D-Sterole verwendet werden, um den Serumkalziumspiegel anzuheben. Wenn die Hypokalzämie anhält, sollte die Dosis von Mimpara erniedrigt oder die Behandlung abgebrochen werden. Falls das Serumkalzium unter 7.5 mg/dl (1.875 mmol/l) fällt oder die Symptome einer Hypokalzämie bestehen bleiben und die Dosis von Vitamin D nicht erhöht werden kann, sollte die Anwendung von Mimpara gestoppt werden, bis ein Serumkalziumspiegel von 8.0 mg/dl (2.0 mmol/l) erreicht ist und/oder die Symptome einer Hypokalzämie verschwunden sind. Die Behandlung sollte wieder aufgenommen werden mit der nächst tieferen Dosis von Mimpara.
• +Bei dialysepflichtigen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung, welche Mimpara erhielten, hatten 29% der Patienten in den 6-monatigen Registrierungsstudien und 21% bzw. 33% der Patienten (innerhalb der ersten 6 Monate und insgesamt) der klinischen Studie EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet HCl Therapy to Lower CardioVascular Events) mindestens einen Serumkalziumwert unter 7.5 mg/dl (1.875 mmol/l).
• +Es kann sich eine adynamische Knochenerkrankung entwickeln, falls der Parathormonspiegel chronisch unterhalb der unteren Grenze des empfohlenen Zielwerts abfällt (Reduktion der Spiegel auf weniger als 1.5 x des höchsten Normalspiegels). Falls die PTH-Spiegel bei mit Mimpara behandelten Patienten tiefer als die unteren empfohlenen Zielwerte sinken, sollten die Dosierung der Vitamin D-Sterole oder von Mimpara reduziert bzw. die Behandlung abgebrochen werden.
• +Neoplasien
• +In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten klinischen Studie mit 3883 Dialysepatienten wurde bei 2.9 bzw. 2.5 Patienten pro 100 Patientenjahren in der Mimpara- respektive in der Placebo-Behandlungsgruppe über Neoplasien berichtet. Ein kausaler Zusammenhang mit Mimpara wurde nicht hergestellt.
• +Umstellung der Therapie von Etelcalcetid auf Cinacalcet
• +Die gleichzeitige Anwendung von Cinacalcet und Etelcalcetid kann zu einer schweren Hypokalzämie führen. Patienten, welche Mimpara erhalten, sollten daher nicht gleichzeitig mit Etelcalcetid behandelt werden.
• +Ein Wechsel von Etelcalcetid zu Cinacalcet wurde in den klinischen Studien nicht untersucht. Es ist daher nicht bekannt, wie lange die Auswaschzeit im Falle einer Vorbehandlung mit Etelcalcetid sein sollte, bevor eine Therapie mit Mimpara eingeleitet werden kann (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bevor Cinacalcet erstmals verabreicht wird, muss die Kalziumkonzentration im Serum bestimmt werden, um sicherzustellen, dass der Kalziumspiegel im Normbereich liegt.
• -Wechselwirkungen mit Nahrung: Nach oraler Verabreichung von Mimpara wird die maximale Plasmakonzentration von Cinacalcet in ungefähr 2–6 Stunden erreicht. Die Verabreichung von Mimpara mit Nahrungsmitteln führt zu einer ungefähr 50–80%-igen Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Cinacalcet. Die Cinacalcet-Plasma-Konzentrationen steigen gleichermassen bei einer fettreichen oder fettarmen Mahlzeit.
• +Wechselwirkungen mit Nahrung: Nach oraler Verabreichung von Mimpara wird die maximale Plasmakonzentration von Cinacalcet in ungefähr 2-6 Stunden erreicht. Die Verabreichung von Mimpara mit Nahrungsmitteln führt zu einer ungefähr 50-80%-igen Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Cinacalcet. Die Cinacalcet-Plasma-Konzentrationen steigen gleichermassen bei einer fettreichen oder fettarmen Mahlzeit.
• -Arzneistoffe, die durch CYP2D6 metabolisiert werden: Cinacalcet ist ein Hemmstoff von CYP2D6. Desipramin: Gleichzeitige Anwendung von 90 mg Cinacalcet einmal täglich und 50 mg Desipramin, das hauptsächlich über CYP2D6 metabolisiert wird, erhöhte die Desipramin-Exposition um das 3.6-fache in schnellen CYP2D6-Metabolisierern. Daher können Dosisanpassungen von gleichzeitig angewendeter Medikation notwendig sein, wenn Mimpara zusammen mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, die hauptsächlich durch dieses Enzym metabolisiert werden (z.B. Metoprolol) und besonders diejenigen mit einer engen therapeutischen Breite (z.B. Flecainid, und die meisten trizyklischen Antidepressiva).
• +Arzneistoffe, die durch CYP2D6 metabolisiert werden: Cinacalcet ist ein Hemmstoff von CYP2D6. Desipramin: Gleichzeitige Anwendung von 90 mg Cinacalcet einmal täglich und 50 mg Desipramin, das hauptsächlich über CYP2D6 metabolisiert wird, erhöhte die Desipramin-Exposition um das 3.6fache in schnellen CYP2D6-Metabolisierern. Daher können Dosisanpassungen von gleichzeitig angewendeter Medikation notwendig sein, wenn Mimpara zusammen mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, die hauptsächlich durch dieses Enzym metabolisiert werden (z.B. Metoprolol) und besonders diejenigen mit einer engen therapeutischen Breite (z.B. Flecainid, und die meisten trizyklischen Antidepressiva).
• -Amitriptylin: Gleichzeitige Anwendung von Cinacalcet mit Amitriptylin, ein trizyklisches Antidepressivum, welches teilweise durch CYP2D6 metabolisiert wird, erhöht bei extensiven Metabolisierern von CYP2D6 die Exposition von Amitriptylin und seines aktiven Metaboliten Nortriptylin um ungefähr 20%. Dosisreduktion von Amitriptylin kann bei einigen Patienten unter Mimpara notwendig sein.
• +Amitriptylin: Gleichzeitige Anwendung von Cinacalcet mit Amitriptylin, ein trizyklisches Antidepressivum, welches teilweise durch CYP2D6 metabolisiert wird, erhöht bei extensiven Metabolisierern von CYP2D6 die Exposition von Amitriptylin und seines aktiven Metaboliten Nortriptylin um ungefähr 20%. Eine Dosisreduktion von Amitriptylin kann bei einigen Patienten unter Mimpara notwendig sein.
• -Zur Anwendung von Mimpara bei schwangeren Frauen liegen keine Daten vor. Obwohl tierexperimentelle Studien keine schädigende Auswirkung auf Schwangerschaft, Embryonalentwicklung, Entwicklung des Föten, Geburt oder postnatale Entwicklung gaben, sollte Mimpara in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn die Anwendung ist klar notwendig (siehe «Präklinische Daten»).
• +Zur Anwendung von Mimpara bei schwangeren Frauen liegen keine Daten vor. Obwohl tierexperimentelle Studien keine schädigenden Auswirkungen auf Schwangerschaft, Embryonalentwicklung, Entwicklung des Foeten, Geburt oder postnatale Entwicklung gaben, sollte Mimpara in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn die Anwendung ist klar notwendig (siehe «Präklinische Daten»).
• -Es ist nicht bekannt, ob Cinacalcet beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Cinacalcet wird in die Muttermilch von stillenden Ratten ausgeschieden, mit einem hohen Milch zu Plasma-Verhältnis. Unter Berücksichtigung der Wichtigkeit von Mimpara für die Mutter, sollte die Entscheidung getroffen werden, entweder abzustillen oder die Mimpara-Behandlung zu beenden.
• +Es ist nicht bekannt, ob Cinacalcet beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Cinacalcet wird in die Muttermilch von stillenden Ratten ausgeschieden, mit einem hohen Milch zu Plasma-Verhältnis. Unter Berücksichtigung der Wichtigkeit von Mimpara für die Mutter sollte die Entscheidung getroffen werden, entweder abzustillen oder die Mimpara-Behandlung zu beenden.
• -Sekundärer Hyperparathyreoidismus, Nebenschilddrüsenkarzinom und Primärer Hyperparathyreoidismus
• +Sekundärer Hyperparathyreoidismus, Nebenschilddrüsenkarzinom und primärer Hyperparathyreoidismus
• -Einzelfälle mit Verschlechterung der Herzinsuffizienz.
• +Einzelfälle mit Verschlechterung einer Herzinsuffizienz.
• -Häufig: Infektion der oberen Atemwege, Dyspnoe, Husten
• +Häufig: Infektion der oberen Atemwege, Dyspnoe, Husten.
• -Häufig: Dyspepsie, Diarrhoe, Bauchschmerzen, Oberbauchschmerzen, Konstipation.
• +Häufig: Dyspepsie, Diarrhoe, Bauchschmerzen, Oberbauchschmerzen, Obstipation.
• -Einzelfälle schwerer kutaner Hypersensibilitätsreaktionen.
• +Einzelfälle schwerer kutaner Hypersensibilitätsreaktionen
• -Häufig: Myalgie, Rückenschmerzen.
• +Häufig: Myalgien, Rückenschmerzen.
• -Die Überdosierung von Mimpara kann zu Hypokalzämie führen. Bei Überdosierung sollten Patienten in Bezug auf Anzeichen und Symptome einer Hypokalzämie beobachtet werden und die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend erfolgen. Cinacalcet weist eine hohe Proteinbindung auf, daher ist die Dialyse keine effektive Behandlung bei Überdosierung.
• +Die Überdosierung von Mimpara kann zu Hypokalzämie führen. Bei Überdosierung sollten Patienten in Bezug auf Anzeichen und Symptome einer Hypokalzämie beobachtet werden, und die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend erfolgen. Cinacalcet weist eine hohe Proteinbindung auf, daher ist die Dialyse keine effektive Behandlung bei Überdosierung.
• -Sekundärer Hyperparathyreoidismus hat einen progressiven Verlauf und manifestiert sich bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung in Form von erhöhten PTH-Spiegeln und Störungen des Kalzium- und Phosphatmetabolismus. Erhöhte PTH-Spiegel stimulieren die Aktivität der Osteoklasten, was zu einer kortikalen Knochenresorption und zu Knochenmarkfibrose führt. Der Kalzium-sensitive Rezeptor auf der Oberfläche der Hauptzellen der Nebenschilddrüse ist ein Schlüsselregulator für die Parathormon-Sekretion. Cinacalcet ist ein calcimimetisch wirksames Agenz. Es erniedrigt direkt die Parathomonspiegel indem es die Empfindlichkeit des Kalzium-sensitiven Rezeptors auf extrazelluläres Kalzium erhöht. Die Reduktion der Parathormonspiegel ist mit einer gleichzeitigen Abnahme der Serumkalziumspiegel verbunden.
• +Sekundärer Hyperparathyreoidismus hat einen progressiven Verlauf und manifestiert sich bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung in Form von erhöhten PTH-Spiegeln und Störungen des Kalzium- und Phosphatmetabolismus. Erhöhte PTH-Spiegel stimulieren die Aktivität der Osteoklasten, was zu einer kortikalen Knochenresorption und zur Knochenmarkfibrose führt. Der Kalzium-sensitive Rezeptor auf der Oberfläche der Hauptzellen der Nebenschilddrüse ist ein Schlüsselregulator für die Parathormon-Sekretion. Cinacalcet ist ein calcimimetisch wirksames Agenz. Es erniedrigt direkt die Parathomonspiegel, indem es die Empfindlichkeit des Kalzium-sensitiven Rezeptors auf extrazelluläres Kalzium erhöht. Die Reduktion der Parathormonspiegel ist mit einer gleichzeitigen Abnahme der Serumkalziumspiegel verbunden.
• -Drei multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte klinische Studien wurden über 6 Monate bei dialysepflichtigen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und unkontrolliertem sekundären Hyperparathyreoidismus durchgeführt (n= 1136). Die Patientengruppe bestand sowohl aus neu diagnostizierten als auch aus Patienten mit langjähriger Dialyse, mit einem Bereich zwischen 0 und 359 Monaten. Cinacalcet wurde sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit Vitamin-D-Sterolen verwendet; 34% der Patienten hatten keine Vitamin-D-Sterole bei Eintritt in die Studie. Die Mehrheit der Patienten (>90%) erhielt Phosphatbinder. Dosierungsanpassungen der Phosphatbinder waren während der ganzen Studie erlaubt. Die Vitamin-D-Dosierungen wurden konstant gehalten bis der Patient Hyperkalzämie, Hypokalzämie oder Hyperphosphatämie entwickelte. Die Patienten behielten ihre bis anhin verschriebenen Arzneimitteltherapien welche Kalziumantagonisten, ACE-Hemmer, Betablocker, hypoglykämisch wirkende Mittel und Lipidsenker beinhalteten. Die Initialdosierung von Cinacalcet (oder Placebo) war 30 mg. Sie wurde alle 3–4 Wochen auftitriert bis zur Maximaldosis von 180 mg 1× täglich, um ein iPTH zwischen 100–250 pg/ml (10.6–26.5 pmol/l) zu erreichen (zwischen 1.5 und 4× höher als die obere Grenze des Normalbereichs). Der Schweregrad des sekundären Hyperparathyreoidismus variierte von mässig bis schwer (iPTH-Werte zwischen 271 und 9137 pg/ml [28,7 und 968,5 pmol/l]) mit einer durchschnittlichen Basis-iPTH-Konzentration über die 3 Studien von 733 bzw. 683 pg/ml (77.7 bzw. 72.4 pmol/l) für die Cinacalcetgruppe bzw. Placebogruppe. Im Vergleich zu der mit Placebo behandelten Patientengruppe, welche eine Standardbehandlung erhielt, wurden signifikante Reduktionen des iPTH-Spiegels, des Produkts von Ca und Phosphat im Serum (Ca × P-Spiegel), des Kalziums und des Phosphats in der Cinacalcetgruppe beobachtet. Die Resultate waren bei allen drei Studien übereinstimmend.
• -Reduktionen der iPTH- und Ca × P-Spiegel wurden innerhalb von 2 Wochen erreicht und blieben bis zu 12 Behandlungsmonaten erhalten. Cinacalcet erniedrigte die iPTH- und Ca × P-Spiegel, und die Kalzium- und Phosphatspiegel unabhängig von der Schwere der Krankheit (d.h. von der Basis-iPTH-Konzentration), der Dialysemodalitäten (Peritonealdialyse oder Hämodialyse), der Dialysedauer und unabhängig davon ob die Patienten Vitamin-D-Sterole erhielten oder nicht. Eine Reduktion um ≥30% der iPTH-Konzentration wurde von ca. 60% der Patienten mit schwachem (iPTH ≥300 bis ≤500 pg/ml [≥31.8 bis ≤53.0 pmol/l]), mässigem (iPTH >500 bis 800 pg/ml [>53.0 bis 84.8 pmol/l]), oder schwerem (iPTH >800 pg/ml [>84.8 pmol/l]) sekundären Hyperparathyreoidismus erreicht. Die Behandlung mit Cinacalcet erniedrigt die iPTH- und Ca × P-Spiegel, unabhängig vom Ca × P-Spiegel vor der Behandlung.
• -EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet HCl Therapy to Lower CardioVascular Events) war eine randomisierte, doppelblinde klinische Studie zur Evaluierung der Wirksamkeit von Cinacalcet HCl im Vergleich zu Placebo bei der Reduzierung des Risikos für allgemeine Mortalität oder kardiovaskuläre Ereignisse bei 3883 Patienten mit sekundärem Hyperparathyreoidismus und chronischer Nierenerkrankung unter Dialyse. Die Studie hat das primäre Ziel der Demonstration einer Reduktion allgemeiner Mortalität oder kardiovaskulärer Ereignisse einschliesslich Myokardinfarkt, Hospitalisierung wegen instabiler Angina, Herzinsuffizienz oder peripherer vaskulärer Ereignisse nicht erreicht (Hazard Ratio (HR) 0.93; 95% Konfidenzintervall (KI): 0.85, 1.02; p= 0.112). Nach Anpassung der Baseline Charakteristika in einer sekundären Analyse, war die HR für den primären kombinierten Endpunkt 0.88; 95% CI: 0.79, 0.97.
• +Drei multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte klinische Studien wurden über 6 Monate bei dialysepflichtigen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und unkontrolliertem sekundären Hyperparathyreoidismus durchgeführt (n=1136). Die Patientengruppe bestand sowohl aus neu diagnostizierten als auch aus Patienten mit langjähriger Dialyse, mit einem Bereich zwischen 0 und 359 Monaten. Cinacalcet wurde sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit Vitamin D-Sterolen verwendet; 34% der Patienten hatten keine Vitamin D-Sterole bei Eintritt in die Studie. Die Mehrheit der Patienten (>90%) erhielt Phosphatbinder. Dosierungsanpassungen der Phosphatbinder waren während der ganzen Studie erlaubt. Die Vitamin D-Dosierungen wurden konstant gehalten, bis der Patient Hyperkalzämie, Hypokalzämie oder Hyperphosphatämie entwickelte. Die Patienten behielten ihre bis anhin verschriebenen Arzneimitteltherapien, welche Kalziumantagonisten, ACE-Hemmer, Betablocker, hypoglykämisch wirkende Mittel und Lipidsenker beinhalteten. Die Initialdosierung von Cinacalcet (oder Placebo) war 30 mg. Sie wurde alle 3-4 Wochen auftitriert bis zur Maximaldosis von 180 mg 1x täglich, um ein iPTH zwischen 100-250 pg/ml (10.6–26.5 pmol/l) zu erreichen (zwischen 1.5 und 4x höher als die obere Grenze des Normalbereichs). Der Schweregrad des sekundären Hyperparathyreoidismus variierte von mässig bis schwer (iPTH-Werte zwischen 271 und 9137 pg/ml [28.7 und 968.5 pmol/l]) mit einer durchschnittlichen Basis-iPTH-Konzentration über die 3 Studien von 733 bzw. 683 pg/ml (77.7 bzw. 72.4 pmol/l) für die Cinacalcetgruppe bzw. Placebogruppe. Im Vergleich zu der mit Placebo behandelten Patientengruppe, welche eine Standardbehandlung erhielt, wurden signifikante Reduktionen des iPTH-Spiegels, des Produkts von Ca und Phosphat im Serum (Ca x P-Spiegel), des Kalziums und des Phosphats in der Cinacalcetgruppe beobachtet. Die Resultate waren bei allen drei Studien übereinstimmend.
• +Reduktionen der iPTH- und Ca x P-Spiegel wurden innerhalb von 2 Wochen erreicht und blieben bis zu 12 Behandlungsmonaten erhalten. Cinacalcet erniedrigte die iPTH- und Ca x P-Spiegel, und die Kalzium- und Phosphatspiegel unabhängig von der Schwere der Krankheit (d.h. von der Basis-iPTH-Konzentration), der Dialysemodalitäten (Peritonealdialyse oder Hämodialyse), der Dialysedauer und unabhängig davon, ob die Patienten Vitamin D-Sterole erhielten oder nicht. Eine Reduktion um ≥ 30% der iPTH-Konzentration wurde von ca. 60% der Patienten mit schwachem (iPTH ≥300 bis ≤500 pg/ml [≥31.8 bis ≤53.0 pmol/l]), mässigem (iPTH >500 bis 800 pg/ml [>53.0 bis 84.8 pmol/l]), oder schwerem (iPTH >800 pg/ml [>84.8 pmol/l]) sekundären Hyperparathyreoidismus erreicht. Die Behandlung mit Cinacalcet erniedrigt die iPTH- und Ca x P-Spiegel, unabhängig vom Ca x P-Spiegel vor der Behandlung.
• +EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet HCl Therapy to Lower CardioVascular Events) war eine randomisierte, doppelblinde klinische Studie zur Evaluierung der Wirksamkeit von Cinacalcet HCl im Vergleich zu Placebo bei der Reduzierung des Risikos für allgemeine Mortalität oder kardiovaskuläre Ereignisse bei 3883 Patienten mit sekundärem Hyperparathyreoidismus und chronischer Nierenerkrankung unter Dialyse. Die Studie hat das primäre Ziel der Demonstration einer Reduktion allgemeiner Mortalität oder kardiovaskulärer Ereignisse einschliesslich Myokardinfarkt, Hospitalisierung wegen instabiler Angina, Herzinsuffizienz oder peripherer vaskulärer Ereignisse nicht erreicht (Hazard Ratio (HR) 0.93; 95% Konfidenzintervall (KI): 0.85, 1.02; p = 0.112). Nach Anpassung der Baseline-Charakteristika in einer sekundären Analyse, war die HR für den primären kombinierten Endpunkt 0.88 (95% CI: 0.79, 0.97).
• -160 Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus oder Nebenschilddrüsenkarzinom nahmen an klinischen Studien zu Cinacalcet teil. In einer dieser Studien mit insgesamt 46 Patienten wurden 29 Patienten mit Nebenschilddrüsenkarzinom und 17 Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus, für welche die Entfernung der Nebenschilddrüse keine Behandlungsmöglichkeit darstellte, untersucht. Die Behandlung mit Mimpara dauerte bis zu 158 Wochen, wobei die Dosierungen zwischen 30 mg 2× täglich und 90 mg 4× täglich variierten.
• +160 Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus oder Nebenschilddrüsenkarzinom nahmen an klinischen Studien zu Cinacalcet teil. In einer dieser Studien mit insgesamt 46 Patienten wurden 29 Patienten mit Nebenschilddrüsenkarzinom und 17 Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus, für welche die Entfernung der Nebenschilddrüse keine Behandlungsmöglichkeit darstellte, untersucht. Die Behandlung mit Mimpara dauerte bis zu 158 Wochen, wobei die Dosierungen zwischen 30 mg 2x täglich und 90 mg 4x täglich variierten.
• -Von den 46 Patienten erreichten 62% der Patienten mit Nebenschilddrüsenkarzinom und 88% der Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus eine Reduktion des Serumkalziums von ≥1 mg/dl (≥0.25 mmol/l). Bei den 29 Patienten mit Nebenschilddrüsenkarzinom verringerte sich der mittlere Serumkalziumspiegel von 14,1 mg/dl auf 12.4 mg/dl (3.5 mmol/l auf 3.1 mmol/l), während er bei den 17 Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus von 12.7 mg/dl auf 10.4 mg/dl (3.2 mmol/l auf 2.6 mmol/l) zurückging.
• -67 Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus, die zwar aufgrund des korrigierten totalen Serumkalzium (>11.3 mg/dl (2.82 mmol/l) und ≤12.5 mg/dl (3.12 mmol/l)) die Kriterien für eine Parathyroidektomie erfüllten, aber nicht in der Lage waren, sich einer Parathyroidektomie zu unterziehen, nahmen an einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie teil. Die initiale Dosis von 30 mg Mimpara zweimal täglich wurde titriert, um eine korrigierte totale Serumkalziumkonzentration im Normbereich zu erhalten. Patienten, die 28 Wochen an der Studie teilnahmen, fuhren fort mit einer 24-wöchigen Open-Label Extensionsphase zur Evaluation der Sicherheit der Behandlung mit Cinacalcet mit einer totalen Studiendauer von 52 Wochen. Ein signifikant höherer Anteil von mit Cinacalcet behandelten Patienten erreichte eine mittlere korrigierte totale Serumkalziumkonzentration von ≤10.3 mg/dl (2.57 mmol/l) und eine Reduktion des Ausgangswerts der mittleren korrigierten Serumkalziumkonzentration um ≥1 mg/dl (0.25 mmol/l) verglichen mit Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (75.8% vs 0%, p <0.001, respektive 84.8% vs 5.9%, p <0.001).
• +Von den 46 Patienten erreichten 62% der Patienten mit Nebenschilddrüsenkarzinom und 88% der Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus eine Reduktion des Serumkalziums von ≥1 mg/dl (≥0.25 mmol/l). Bei den 29 Patienten mit Nebenschilddrüsenkarzinom verringerte sich der mittlere Serumkalziumspiegel von 14.1 mg/dl auf 12.4 mg/dl (3.5 mmol/l auf 3.1 mmol/l), während er bei den 17 Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus von 12.7 mg/dl auf 10.4 mg/dl (3.2 mmol/l auf 2.6 mmol/l) zurückging.
• +67 Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus, die zwar aufgrund des korrigierten totalen Serumkalziums (>11.3 mg/dl (2.82 mmol/l) und ≤12.5 mg/dl (3.12 mmol/l)) die Kriterien für eine Parathyroidektomie erfüllten, aber nicht in der Lage waren, sich einer Parathyroidektomie zu unterziehen, nahmen an einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie teil. Die initiale Dosis von 30 mg Mimpara zweimal täglich wurde titriert, um eine korrigierte totale Serumkalziumkonzentration im Normbereich zu erhalten. Patienten, die 28 Wochen an der Studie teilnahmen, fuhren fort mit einer 24wöchigen Open-Label Extensionsphase zur Evaluation der Sicherheit der Behandlung mit Cinacalcet, mit einer totalen Studiendauer von 52 Wochen. Ein signifikant höherer Anteil von mit Cinacalcet behandelten Patienten erreichte eine mittlere korrigierte totale Serumkalziumkonzentration von ≤10.3 mg/dl (2.57 mmol/l) und eine Reduktion des Ausgangswerts der mittleren korrigierten Serumkalziumkonzentration um ≥1 mg/dl (0.25 mmol/l) verglichen mit Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (75.8% vs 0%, p <0.001, respektive 84.8% vs 5.9%, p <0.001).
• -Nach oraler Verabreichung von Cinacalcet werden die maximalen Plasmakonzentrationen von Cinacalcet nach ca. 2–6 Stunden erreicht.
• -Nach der Absorption fällt die Cinacalcet Konzentration zweiphasig ab mit einer initialen Halbwertszeit von ungefähr 6 Stunden und einer terminalen Halbwertszeit von 30–40 Stunden. Die Cinacalcetspiegel im Steady-State sind nach 7 Tagen erreicht mit einer minimalen Akkumulation. Die Pharmakokinetik von Cinacalcet verändert sich nicht über die Zeit.
• +Nach oraler Verabreichung von Cinacalcet werden die maximalen Plasmakonzentrationen von Cinacalcet nach ca. 2-6 Stunden erreicht.
• +Nach der Absorption fällt die Cinacalcet-Konzentration zweiphasig ab mit einer initialen Halbwertszeit von ungefähr 6 Stunden und einer terminalen Halbwertszeit von 30-40 Stunden. Die Cinacalcetspiegel im Steady-State sind nach 7 Tagen erreicht mit einer minimalen Akkumulation. Die Pharmakokinetik von Cinacalcet verändert sich nicht über die Zeit.
• -Die AUC und Cmax von Cinacalcet steigen linear über den täglichen Dosisbereich von 30–180 mg.
• +Die AUC und Cmax von Cinacalcet steigen linear über den täglichen Dosisbereich von 30-180 mg.
• -Der Nadir für PTH tritt ungefähr 2–6 Stunden nach der Verabreichung auf, dies entspricht dem Tmax von Cinacalcet. Nach Erreichen des Steady-States bleiben die Serumkalziumspiegel über das Dosierungsintervall konstant.
• +Der Nadir für PTH tritt ungefähr 2-6 Stunden nach der Verabreichung auf, dies entspricht dem Tmax von Cinacalcet. Nach Erreichen des Steady-State bleiben die Serumkalziumspiegel über das Dosierungsintervall konstant.
• -Die Einzeldosis-Pharmakokinetik von Cinacalcet 15 mg wurde bei 12 dialysepflichtigen Patienten (6 Kinder und 6 Jugendliche) mit einer chronischen Nierenerkrankung untersucht. Die mittlere AUC und Cmax lagen bei Kindern (6–11 Jahre) etwa 2-fach höher als bei Jugendlichen. Eine Dosisempfehlung kann aus diesen Daten nicht abgeleitet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Einzeldosis-Pharmakokinetik von Cinacalcet 15 mg wurde bei 12 dialysepflichtigen Patienten (6 Kinder und 6 Jugendliche) mit einer chronischen Nierenerkrankung untersucht. Die mittlere AUC und Cmax lagen bei Kindern (6-11 Jahre) etwa 2-fach höher als bei Jugendlichen. Eine Dosierungsempfehlung kann aus diesen Daten nicht abgeleitet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Kaninchen war Cinacalcet nicht teratogen. Die höchste verabreichte Dosis lag dabei – berechnet auf AUC Basis – bei 0.4 Mal der maximalen Dosen bei Patienten mit sekundärem Hyperparathyreoidismus (180 mg täglich). Auch bei Ratten war Cinacalcet nicht teratogen. Die getestete Dosis war 4.4 Mal höher als die maximale Dosis bei Patienten mit sekundärem Hyperparathyreoidismus, berechnet auf AUC Basis. Es zeigten sich keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität bei einer Gabe, die viermal über der menschlichen Dosis von 180 mg pro Tag lag. Die Sicherheitsgrenzwerte bei einer kleinen Patientenpopulation, die eine maximale klinische Dosis von 360 mg täglich erhielten, sind etwa halb so gross, wie sie oben beschrieben sind.
• +Bei Kaninchen war Cinacalcet nicht teratogen. Die höchste verabreichte Dosis lag dabei - berechnet auf AUC-Basis – bei 0.4 Mal der maximalen Dosis bei Patienten mit sekundärem Hyperparathyreoidismus (180 mg täglich). Auch bei Ratten war Cinacalcet nicht teratogen. Die getestete Dosis war 4.4 Mal höher als die maximale Dosis bei Patienten mit sekundärem Hyperparathyreoidismus, berechnet auf AUC-Basis. Es zeigten sich keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität bei einer Gabe, die viermal über der menschlichen Dosis von 180 mg pro Tag lag. Die Sicherheitsgrenzwerte bei einer kleinen Patientenpopulation, die eine maximale klinische Dosis von 360 mg täglich erhielten, sind etwa halb so gross, wie sie oben beschrieben sind.
• -Cinacalcet zeigte keinerlei genotoxisches oder karzinogenes Potential. Sicherheitsgrenzwerte aus den toxikologischen Studien sind aufgrund der im Tiermodell beobachteten dosis-limitierten Hypokalzämie gering. Katarakte und Linsentrübungen wurden in toxikologischen und karzinogenen Studien an Nagetieren mit wiederholten Dosierungen beobachtet. Diese Erscheinungen traten nicht in Tierstudien an Hunden oder Affen oder in den klinischen Studien auf, bei welchen Katarakt-Bildung kontrolliert wurden. Es ist bekannt, dass Katarakte bei Nagetieren infolge einer Hypokalzämie auftreten können.
• +Cinacalcet zeigte keinerlei genotoxisches oder karzinogenes Potential. Sicherheitsgrenzwerte aus den toxikologischen Studien sind aufgrund der im Tiermodell beobachteten dosis-limitierenden Hypokalzämie gering. Katarakte und Linsentrübungen wurden in toxikologischen und karzinogenen Studien an Nagetieren mit wiederholten Dosierungen beobachtet. Diese Erscheinungen traten nicht in Tierstudien an Hunden oder Affen oder in den klinischen Studien auf, bei welchen Katarakt-Bildung kontrolliert wurden. Es ist bekannt, dass Katarakte bei Nagetieren infolge einer Hypokalzämie auftreten können.
• -Juli 2017.
• -Version #110417
• +Dezember 2019.
• +Version #141119