• -Durchstechflaschen zu 100 mg.
• -Durchstechflaschen zu 500 mg.
• +Durchstechflaschen zu 100 mg
• +Durchstechflaschen zu 500 mg
• -In Kombination mit Cisplatin für die First-line Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nichtkleinzelligem Lungenkarzinom ausser bei überwiegender plattenepithelialer Histologie.
• +In Kombination mit Cisplatin für die Firstline Chemotherapie von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nichtkleinzelligem Lungenkarzinom ausser bei überwiegender plattenepithelialer Histologie.
• -Es müssen regelmässige Blutuntersuchungen zur Überprüfung der Nieren- und Leberfunktion erfolgen; die Creatinin-Clearance muss ≥45 ml/min. betragen (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• +Es müssen regelmässige Blutuntersuchungen zur Überprüfung der Nieren- und Leberfunktion erfolgen; die Kreatinin-Clearance muss ≥45 ml/min. betragen (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• -Dosisanpassung für Alimta (als Monotherapie oder in Kombination) und Cisplatin – Hämatologische Toxizität
• -Nadir ANC <500/mm3 und Nadir Thrombozyten ≥50’000 /mm3 75% der vorigen Dosis (Alimta und Cisplatin).
• -Nadir Thrombozyten ≤50’000/mm3 unabhängig vom Nadir ANC 75% der vorigen Dosis ( Alimta und Cisplatin).
• -Nadir Thrombozyten <50’000/mm3 mit Blutungen unabhängig vom Nadir ANC 50% der vorigen Dosis (Alimta und Cisplatin).
• +Dosisanpassung für Alimta (als Monotherapie oder in Kombination) und Cisplatin – Hämatologische Toxizität
• +Nadir ANC <500/mm3 und Nadir Thrombozyten ≥50'000/mm3 75% der vorigen Dosis (Alimta und Cisplatin).
• +Nadir Thrombozyten ≤50'000/mm3 unabhängig vom Nadir ANC 75% der vorigen Dosis ( Alimta und Cisplatin).
• +Nadir Thrombozyten <50'000/mm3 mit Blutungen unabhängig vom Nadir ANC 50% der vorigen Dosis (Alimta und Cisplatin).
• - 
• -Dosisanpassung für Alimta (als Monotherapie oder in Kombination) und Cisplatin - Nicht-hämatologische Toxizität ausser Neurotoxizität
• +Dosisanpassung für Alimta (als Monotherapie oder in Kombination) und Cisplatin – Nicht-hämatologische Toxizität ausser Neurotoxizität
• -Dosisanpassung für Alimta (als Monotherapie oder in Kombination) und Cisplatin - Neurotoxizität
• +Dosisanpassung für Alimta (als Monotherapie oder in Kombination) und Cisplatin – Neurotoxizität
• -Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung: Pemetrexed wird hauptsächlich unverändert renal eliminiert. In klinischen Studien waren bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance ≥45 ml/min keine Dosisanpassungen notwendig, die über die für alle Patienten empfohlenen Dosisanpassungen hinausgehen. Die Daten über die Anwendung von Pemetrexed bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance unter 45 ml/min sind limitiert; daher soll Alimta bei diesen Patienten nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung: Pemetrexed wird hauptsächlich unverändert renal eliminiert. In klinischen Studien waren bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≥45 ml/min keine Dosisanpassungen notwendig, die über die für alle Patienten empfohlenen Dosisanpassungen hinausgehen. Die Daten über die Anwendung von Pemetrexed bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 45 ml/min sind limitiert; daher soll Alimta bei diesen Patienten nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Eingeschränkte Nierenfunktion mit einer Creatinin-Clearance unter 45 ml/min.
• +Eingeschränkte Nierenfunktion mit einer Kreatinin-Clearance unter 45 ml/min.
• +Nach dem Inverkehrbringen wurden bei Pemetrexed Monotherapie oder in Kombination mit anderen Chemotherapeutika ebenfalls nephrogener Diabetes insipidus und Nierentubulusnekrose berichtet. Die meisten dieser Ereignisse bildeten sich nach dem Absetzen von Pemetrexed wieder zurück. Die Patienten sind regelmässig auf akute Nierentubulusnekrose und eingeschränkte Nierenfunktion sowie Zeichen und Symptome von nephrogenem Diabetes insipidus (z.B. Hypernatriämie) zu überwachen.
• +
• -Zwar können NSAID in moderaten Dosierungen zusammen mit Pemetrexed bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Creatinin-Clearance ≥ 80 ml/min) gegeben werden, jedoch sollte die Gabe von NSAID zusammen mit Pemetrexed an Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance 45 bis 79 ml/min) mit Vorsicht erfolgen. Es wird empfohlen, dass Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz die Einnahme von nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAID) mit kurzer Eliminationshalbwertszeit für mindestens 2 Tage vor der Therapie, am Tag der Therapie und mindestens 2 Tage nach der Therapie mit Alimta vermeiden.
• +Zwar können NSAID in moderaten Dosierungen zusammen mit Pemetrexed bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥80 ml/min) gegeben werden, jedoch sollte die Gabe von NSAID zusammen mit Pemetrexed an Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 45 bis 79 ml/min) mit Vorsicht erfolgen. Es wird empfohlen, dass Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz die Einnahme von nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAID) mit kurzer Eliminationshalbwertszeit für mindestens 2 Tage vor der Therapie, am Tag der Therapie und mindestens 2 Tage nach der Therapie mit Alimta vermeiden.
• -Selten: autoimmun hämolytische Anämie.
• +Selten: autoimmun-hämolytische Anämie.
• -Selten: Steven Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (in einige Fällen mit Todesfolge).
• +Selten: Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (in einige Fällen mit Todesfolge).
• +Einzelfälle: Diabetes insipidus* und Nierentubulusnekrose*.
• +
• -Häufig: Schmerzen,Brustschmerzen, Fieber, Ödeme.
• +Häufig: Schmerzen, Brustschmerzen, Fieber, Ödeme.
• +* Nach Markteinführung berichtet.
• +
• -In-vitro-Studien zeigten, dass Pemetrexed als Antifolat mit mehreren Angriffspunkten wirkt, indem es die Thymidylatsynthase (TS), Dihydrofolatreduktase (DHFR) und Glycinamidribonucleotidformyltransferase (GARFT) blockiert, drei folatabhängige Schlüsselenzyme der de novo-Biosynthese von Thymidin- und Purinnucleotiden. Pemetrexed wird sowohl vom reduzierten Folat-Carrier als auch von membranständigen folatbindenden Proteintransportsystemen in die Zellen transportiert. Intrazellulär wird Pemetrexed schnell durch das Enzym Folylpolyglutamatsynthase in Polyglutamatformen überführt. Die Polyglutamatformen werden in den Zellen zurückgehalten, was zu einer verlängerten Wirkdauer in malignen Zellen führt. Sie sind noch stärkere Inhibitoren der TS und GARFT als das Monoglutamat Pemetrexed. Eine Überexpression der Thymidylatsynthase (TS) in Antifolat-resistenten Zell-Linien korreliert mit einer verringerten Sensitivität gegenüber Pemetrexed.
• +In-vitro-Studien zeigten, dass Pemetrexed als Antifolat mit mehreren Angriffspunkten wirkt, indem es die Thymidylatsynthase (TS), Dihydrofolatreduktase (DHFR) und Glycinamidribonucleotidformyltransferase (GARFT) blockiert, drei folatabhängige Schlüsselenzyme der de novo-Biosynthese von Thymidin- und Purinnucleotiden. Pemetrexed wird sowohl vom reduzierten Folat-Carrier als auch von membranständigen folatbindenden Proteintransportsystemen in die Zellen transportiert. Intrazellulär wird Pemetrexed schnell durch das Enzym Folylpolyglutamatsynthase in Polyglutamatformen überführt. Die Polyglutamatformen werden in den Zellen zurückgehalten, was zu einer verlängerten Wirkdauer in malignen Zellen führt. Sie sind noch stärkere Inhibitoren der TS und GARFT als das Pemetrexed-Monoglutamat.
• +Eine Überexpression der Thymidylatsynthase (TS) in Antifolat-resistenten Zell-Linien korreliert mit einer verringerten Sensitivität gegenüber Pemetrexed.
• -Malignes Pleuramesotheliom
• -EMPHACIS, eine multizentrische, randomisierte, einfach-blinde Phase-3-Studie mit Alimta plus Cisplatin vs. Cisplatin bei chemonaiven Patienten mit malignem Pleuramesotheliom zeigte, dass mit Alimta und Cisplatin behandelte Patienten einen klinisch bedeutsamen Vorteil eines um 2,8 Monate verlängerten Überlebens gegenüber den Patienten hatten, die nur mit Cisplatin behandelt wurden. Das mediane Überleben war bei der Kombinationstherapie mit Alimta plus Cisplatin (n=226) vs. Cisplatin-Monotherapie (n=222) 12,1 Monate vs. 9,3 Monate (p=0.020). Die mediane Zeit bis zur Tumorprogression war 5,7 Monate vs. 3,9 Monate (p=0.001), die Zeit bis zum Therapieversagen 4.5 Monate vs. 2.7 Monate (p=0.001) und die Gesamtansprechrate 41.3% vs. 16.7% (p<0.001).
• -Während der Studie wurde eine niedrigdosierte Folsäure- und Vitamin B12-Supplementation in die Therapie eingeführt, um die Toxizität zu verringern. Bei den Patienten, welche die Folsäure- und Vitamin B12-Supplementation erhielten, betrug das mediane Überleben im Fall der Kombinationstherapie mit Alimta plus Cisplatin (n=168) vs. Cisplatin-Monotherapie (n=163) 13.3 Monate vs. 10.0 Monate (p=0.051). Die mediane Zeit bis zur Tumorprogression betrug 6.1 Monate vs. 3.9 Monate (p=0.008), die Zeit bis zum Therapieversagen 4.7 Monate vs. 2.7 Monate (p=0.001) und die Gesamtansprechrate 45.5% vs. 19.6% (p< 0.001).
• +Malignes Pleuramesotheliom:
• +EMPHACIS, eine multizentrische, randomisierte, einfach-blinde Phase-3-Studie mit Alimta plus Cisplatin vs. Cisplatin bei chemonaiven Patienten mit malignem Pleuramesotheliom zeigte, dass mit Alimta und Cisplatin behandelte Patienten einen klinisch bedeutsamen Vorteil eines um 2.8 Monate verlängerten Überlebens gegenüber den Patienten hatten, die nur mit Cisplatin behandelt wurden. Das mediane Überleben war bei der Kombinationstherapie mit Alimta plus Cisplatin (n=226) vs. Cisplatin-Monotherapie (n=222) 12.1 Monate vs. 9.3 Monate (p=0.020). Die mediane Zeit bis zur Tumorprogression war 5.7 Monate vs. 3.9 Monate (p=0.001), die Zeit bis zum Therapieversagen 4.5 Monate vs. 2.7 Monate (p=0.001) und die Gesamtansprechrate 41.3% vs. 16.7% (p<0.001).
• +Während der Studie wurde eine niedrigdosierte Folsäure- und Vitamin B12-Supplementation in die Therapie eingeführt, um die Toxizität zu verringern. Bei den Patienten, welche die Folsäure- und Vitamin B12-Supplementation erhielten, betrug das mediane Überleben im Fall der Kombinationstherapie mit Alimta plus Cisplatin (n=168) vs. Cisplatin-Monotherapie (n=163) 13.3 Monate vs. 10.0 Monate (p=0.051). Die mediane Zeit bis zur Tumorprogression betrug 6.1 Monate vs. 3.9 Monate (p=0.008), die Zeit bis zum Therapieversagen 4.7 Monate vs. 2.7 Monate (p=0.001) und die Gesamtansprechrate 45.5% vs. 19.6% (p<0.001).
• -Nichtkleinzelliges Lungenkarzinom
• -Eine multizentrische, randomisierte, offene Phase-3-Studie mit Alimta vs. Docetaxel bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nichtkleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) nach vorheriger Chemotherapie zeigte eine mediane Überlebenszeit von 8,3 Monaten (ITT-Population n= 283) vs. 7,9 Monate (ITT-Population n=288).
• -Die Hazard Ratio betrug 0.99 (95% CI 0.82 bis 1.20). In der Analyse der Non-inferiority gemäss der Percentage Retention Method ergab sich ein p=0.047. Das mediane progressionsfreie Überleben war bei Behandlung mit Alimta vs. Docetaxel 2.9 Monate vs. 2.9 Monate (HR 0.97 [95% CI 0.82 bis 1.16]), die mediane Zeit bis zum Therapieversagen 2.3 Monate vs. 2.1 Monate (HR 0.84 [95% CI 0.71 bis 0.997]) und die Ansprechrate 9.1% (95% CI 5.9 bis 13.2) vs. 8.8% (95% CI 5.7 bis 12.8).
• -Der Behandlungseffekt auf das Gesamtüberleben war abhängig vom histologischen Typ des NSCLC: bei Patienten mit überwiegend Adenokarzinomen zu Gunsten von Alimta vs. Docetaxel (n=399, 9.3 vs. 8.0 Monate, HR=0.78; 95% CI=0.61-1.00, p=0.047) und bei Patienten mit Plattenepithelkarzinomen zu Gunsten von Docetaxel (n=172, 6.2 vs. 7.4 Monate, HR=1.56; 95% CI=1.08-2.26, p=0.018).
• -Eine multizentrische, randomisierte, offene Phase 3 Studie von Alimta plus Cisplatin (ITT, n = 862) vs. Gemcitabin plus Cisplatin (ITT, n = 863) bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem (Grad IIIb oder IV) nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) ohne vorherige Chemotherapie zeigte eine mediane Überlebenszeit von 10.3 Monaten in beiden Behandlungsarmen (adjustierte HR = 0,94 [95 % CI 0,84 bis 1,05]).
• -Das mediane progressionsfreie Überleben war bei Behandlung mit Alimta plus Cisplatin vs. Gemcitabine plus Cisplatin 4.8 Monate vs. 5.1 Monate (adjustierte HR 1.04 [95% CI 0.94 bis 1.15]). Die Gesamtansprechrate lag bei 30.6% (AC-Arm) vs. 28.2% (GC-Arm), wobei die Zahl der Tumor-qualifizierten Patienten (Beurteilung duch den Prüfarzt) im AC-Arm der Studie n=762, und im GC-Arm n=755 betrug.
• -Die Analyse der Auswirkung der NSCLC Histologie auf das Gesamtüberleben zeigte eine statistisch signifikante Überlegenheit für Alimta + Cisplatin in den Adenokarzinom- (n=847, 12.6 vs. 10.9 Monate, adjustierte HR= 0.84 [95% CI 0.71 bis 099], p=0.033) und den grosszelligen Karzinom-Subgruppen (n=153, 10.4 vs. 6.7 Monate, adjustierte HR= 0.67 [95% CI 0.48 bis 0.96], p=0.027), aber nicht bei Patienten mit Plattenepithel-Karzinom (n=473, 9.4 vs. 10.8 Monate, adjustierte HR= 1.23 [95% CI 1.00 bis 1.51], p=0.050) oder bei Patienten mit anderen Histologien (n=252, 8.6 vs. 9.2 Monate, adjustierte HR= 1.08 [95% CI 0.81 bis 1.45], p=0.586).
• -Nichtkleinzelliges Lungenkarzinom, Erhaltungstherapie
• +Nichtkleinzelliges Lungenkarzinom:
• +Eine multizentrische, randomisierte, offene Phase-3-Studie mit Alimta vs. Docetaxel bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nichtkleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) nach vorheriger Chemotherapie zeigte eine mediane Überlebenszeit von 8.3 Monaten (ITT-Population n=283) vs. 7.9 Monate (ITT-Population n=288).
• +Die Hazard Ratio betrug 0.99, 95% CI 0.82-1.20. In der Analyse der Non-inferiority gemäss der Percentage Retention Method ergab sich ein p=0.047. Das mediane progressionsfreie Überleben war bei Behandlung mit Alimta vs. Docetaxel 2.9 Monate vs. 2.9 Monate (HR 0.97, 95% CI 0.82-1.16), die mediane Zeit bis zum Therapieversagen 2.3 Monate vs. 2.1 Monate (HR 0.84, 95% CI 0.71-0.997) und die Ansprechrate 9.1% (95% CI 5.9-13.2) vs. 8.8% (95% CI 5.7-12.8).
• +Der Behandlungseffekt auf das Gesamtüberleben war abhängig vom histologischen Typ des NSCLC: bei Patienten mit überwiegend Adenokarzinomen zu Gunsten von Alimta vs. Docetaxel (n=399, 9.3 vs. 8.0 Monate, HR 0.78, 95% CI 0.61-1.00, p=0.047) und bei Patienten mit Plattenepithelkarzinomen zu Gunsten von Docetaxel (n=172, 6.2 vs. 7.4 Monate, HR 1.56, 95% CI 1.08-2.26, p=0.018).
• +Eine multizentrische, randomisierte, offene Phase 3 Studie von Alimta plus Cisplatin (ITT, n=862) vs. Gemcitabin plus Cisplatin (ITT, n=863) bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem (Grad IIIb oder IV) nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) ohne vorherige Chemotherapie zeigte eine mediane Überlebenszeit von 10.3 Monaten in beiden Behandlungsarmen (adjustierte HR 0.94, 95% CI 0.84-1.05).
• +Das mediane progressionsfreie Überleben war bei Behandlung mit Alimta plus Cisplatin vs. Gemcitabine plus Cisplatin 4.8 Monate vs. 5.1 Monate (adjustierte HR 1.04, 95% CI 0.94-1.15). Die Gesamtansprechrate lag bei 30.6% (AC-Arm) vs. 28.2% (GC-Arm), wobei die Zahl der Tumor-qualifizierten Patienten (Beurteilung duch den Prüfarzt) im AC-Arm der Studie n=762, und im GC-Arm n=755 betrug.
• +Die Analyse der Auswirkung der NSCLC Histologie auf das Gesamtüberleben zeigte eine statistisch signifikante Überlegenheit für Alimta + Cisplatin in den Adenokarzinom- (n=847, 12.6 vs. 10.9 Monate, adjustierte HR 0.84, 95% CI 0.71-0.99, p=0.033) und den grosszelligen Karzinom-Subgruppen (n=153, 10.4 vs. 6.7 Monate, adjustierte HR 0.67, 95% CI 0.48-0.96, p=0.027), aber nicht bei Patienten mit Plattenepithel-Karzinom (n=473, 9.4 vs. 10.8 Monate, adjustierte HR 1.23, 95% CI 1.00-1.51, p=0.050) oder bei Patienten mit anderen Histologien (n=252, 8.6 vs. 9.2 Monate, adjustierte HR 1.08, 95% CI 0.81-1.45, p=0.586).
• +Nichtkleinzelliges Lungenkarzinom, Erhaltungstherapie:
• -In die doppelblinde, placebokontrollierte Studie JMEN wurden 663 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC (Stadium IIIB, Stadium IV) aufgenommen, welche nach 4 Zyklen einer platinhaltigen Chemotherapie (Cisplatin oder Carboplatin in Kombination mit Gemcitabin, Paclitaxel oder Docetaxel) keine Progression des NSCLC hatten. Die Therapie mit Alimta oder Placebo und bestmöglicher supportiver Therapie schloss sich direkt an die Chemotherapie an, wobei durchschnittlich 7.4 Zyklen Alimta 500 mg/m2 (median 5.0 Zyklen) in Abständen von 3 Wochen verabreicht wurden. Im primären Endpunkt progressionsfreies Überleben zeigte sich ein Unterschied zwischen Alimta und Placebo von 4.0 vs. 2.0 Monaten (in der Beurteilung durch das unabhängige Radiologen Komitee), Hazard Ratio 0.60 (95% CI: 0.49-0.73); p<0.00001. Im Gesamtüberleben zeigte sich eine Differenz von 13.4 vs. 10.6 Monaten (HR 0.79, 95% CI: 0.65-0.95), p=0,012. Eingeschlossen wurden in die Studie Patienten jedweder Histologie. Bei Patienten mit einer anderen als einer überwiegenden plattenepithelialen Histologie betrug das PFS 4,4 vs. 1,8 Monate, HR 0,47 (95% CI: 0,37-0,60), p<0,00001, während das PFS bei Patienten mit NSCLC einer plattenepithelialen Histologie 2,4 vs. 2,5 Monate betrug, HR 1,03 (95% CI: 0,71-1,49), p=0,896. Das Gesamtüberleben betrug bei Patienten mit einer anderen als einer überwiegenden plattenepithelialen Histologie 15,5 vs. 10,3 Monate, HR 0,70 (95% CI: 0,56-0,88); p=0,002, und bei Patienten mit einer plattenepithelialen Histologie 9,9 vs. 10,8 Monate, HR 1,07 (95% CI: 0,77-1,50); p=0,678. Daher profitierten Patienten mit NSCLC einer plattenepithelialen Histologie nicht von einer Therapie mit Alimta.
• +In die doppelblinde, placebokontrollierte Studie JMEN wurden 663 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC (Stadium IIIB, Stadium IV) aufgenommen, welche nach 4 Zyklen einer platinhaltigen Chemotherapie (Cisplatin oder Carboplatin in Kombination mit Gemcitabin, Paclitaxel oder Docetaxel) keine Progression des NSCLC hatten. Die Therapie mit Alimta oder Placebo und bestmöglicher supportiver Therapie schloss sich direkt an die Chemotherapie an, wobei durchschnittlich 7.4 Zyklen Alimta 500 mg/m2 (median 5.0 Zyklen) in Abständen von 3 Wochen verabreicht wurden. Im primären Endpunkt progressionsfreies Überleben zeigte sich ein Unterschied zwischen Alimta und Placebo von 4.0 vs. 2.0 Monaten (in der Beurteilung durch das unabhängige Radiologen Komitee), Hazard Ratio 0.60, 95% CI 0.49-0.73, p<0.00001. Im Gesamtüberleben zeigte sich eine Differenz von 13.4 vs. 10.6 Monaten (HR 0.79, 95% CI 0.65-0.95, p=0.012. Eingeschlossen wurden in die Studie Patienten jedweder Histologie. Bei Patienten mit einer anderen als einer überwiegenden plattenepithelialen Histologie betrug das PFS 4.4 vs. 1.8 Monate, HR 0.47, 95% CI 0.37-0.60, p<0,00001, während das PFS bei Patienten mit NSCLC einer plattenepithelialen Histologie 2.4 vs. 2.5 Monate betrug, HR 1.03, 95% CI 0.71-1.49, p=0.896. Das Gesamtüberleben betrug bei Patienten mit einer anderen als einer überwiegenden plattenepithelialen Histologie 15.5 vs. 10.3 Monate, HR 0.70, 95% CI 0.56-0.88, p=0.002, und bei Patienten mit einer plattenepithelialen Histologie 9.9 vs. 10.8 Monate, HR 1.07, 95% CI 0.77-1.50, p=0.678. Daher profitierten Patienten mit NSCLC einer plattenepithelialen Histologie nicht von einer Therapie mit Alimta.
• -In die doppelblinde, placebokontrollierte Phase 3 Studie PARAMOUNT wurden 939 Patienten mit lokal fortgeschrittenem (Stadium IIIB) oder metastasiertem (Stadium IV) NSCLC mit einer anderen als einer überwiegenden plattenepithelialen Histologie aufgenommen. Nach 4 Zyklen einer First-line Induktionstherapie mit Alimta in Kombination mit Cisplatin wurden Patienten, welche keine Progression hatten, zur fortgesetzten Erhaltungstherapie in einen Arm mit Alimta und bestmöglicher supportiver Therapie (n=359) oder in einen Arm mit Placebo und bestmöglicher supportiver Therapie (n=180) randomisiert. Nachfolgend auf die Induktion durch Alimta plus Cisplatin, zeigten 44.9% der randomisierten Patienten eine vollständige/partielle Response, und 51.9% zeigten eine stabile Erkrankung. Voraussetzung für die Randomisierung auf eine Erhaltungstherapie war ein ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Performance Status von 0 oder 1. Die Erhaltungstherapie erfolgte bis zur Krankheitsprogression. Wirksamkeit und Sicherheit wurden ab dem Zeitpunkt der Randomisierung nach Abschluss der First-line (Induktions-) Therapie bestimmt. Die Patienten erhielten median 4 Zyklen der Erhaltungstherapie mit Alimta und 4 Zyklen Placebo. Insgesamt 169 Patienten (47.1%) schlossen mindestens 6 Zyklen der Erhaltungstherapie mit Alimta ab. Im primären Endpunkt progressionsfreies Überleben (PFS) zeigte sich ein Unterschied zwischen dem Alimta-Arm und dem Placebo-Arm von median 3.9 vs. 2.6 Monaten (HR=0.64, [95% CI: 0.51-0.81]), p=0.0002 (unabhängiges Review Komitee). Das mediane PFS (Investigator Review) war 6.9 Monate für den Alimta-Arm und 5.6 Monate für den Placebo-Arm (HR 0.59, 95% CI: 0.47-0.74).
• -Gemessen ab dem Beginn der Alimta/Cisplatin First-line Induktionsbehandlung betrug das mediane OS 16.9 Monate für den Alimta-Arm und 14.0 Monate für den Placebo-Arm (Hazard-Rate = 0.78, 95 % CI = 0.64–0.96, p=0.0191) .
• -Die im Anschluss an eine Induktionstherapie mit Alimta/Cisplatin (4 Zyklen) durchgeführte Therapie mit Alimta war der Placebo Kontrolle im Hinblick auf das allgemeine Überleben (OS) statistisch überlegen (median 13.9 Monate versus 11.0 Monate, Hazard-Rate = 0.78, 95 % CI = 0.64-0.96, p=0.0195).
• +In die doppelblinde, placebokontrollierte Phase 3 Studie PARAMOUNT wurden 939 Patienten mit lokal fortgeschrittenem (Stadium IIIB) oder metastasiertem (Stadium IV) NSCLC mit einer anderen als einer überwiegenden plattenepithelialen Histologie aufgenommen.
• +Nach 4 Zyklen einer First-line Induktionstherapie mit Alimta in Kombination mit Cisplatin wurden Patienten, welche keine Progression hatten, zur fortgesetzten Erhaltungstherapie in einen Arm mit Alimta und bestmöglicher supportiver Therapie (n=359) oder in einen Arm mit Placebo und bestmöglicher supportiver Therapie (n=180) randomisiert. Nachfolgend auf die Induktion durch Alimta plus Cisplatin, zeigten 44.9% der randomisierten Patienten eine vollständige/partielle Response, und 51.9% zeigten eine stabile Erkrankung. Voraussetzung für die Randomisierung auf eine Erhaltungstherapie war ein ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Performance Status von 0 oder 1. Die Erhaltungstherapie erfolgte bis zur Krankheitsprogression. Wirksamkeit und Sicherheit wurden ab dem Zeitpunkt der Randomisierung nach Abschluss der First-line (Induktions-) Therapie bestimmt. Die Patienten erhielten median 4 Zyklen der Erhaltungstherapie mit Alimta und 4 Zyklen Placebo. Insgesamt 169 Patienten (47.1%) schlossen mindestens 6 Zyklen der Erhaltungstherapie mit Alimta ab. Im primären Endpunkt progressionsfreies Überleben (PFS) zeigte sich ein Unterschied zwischen dem Alimta-Arm und dem Placebo-Arm von median 3.9 vs. 2.6 Monaten (HR 0.64, (95% CI 0.51-0.81), p=0.0002 (unabhängiges Review Komitee). Das mediane PFS (Investigator Review) war 6.9 Monate für den Alimta-Arm und 5.6 Monate für den Placebo-Arm (HR 0.59, 95% CI 0.47-0.74).
• +Gemessen ab dem Beginn der Alimta/Cisplatin First-line Induktionsbehandlung betrug das mediane OS 16.9 Monate für den Alimta-Arm und 14.0 Monate für den Placebo-Arm (Hazard-Rate 0.78, 95% CI 0.64–0.96, p=0.0191) .
• +Die im Anschluss an eine Induktionstherapie mit Alimta/Cisplatin (4 Zyklen) durchgeführte Therapie mit Alimta war der Placebo Kontrolle im Hinblick auf das allgemeine Überleben (OS) statistisch überlegen (median 13.9 Monate versus 11.0 Monate, Hazard-Rate 0.78, 95% CI 0.64-0.96, p=0.0195).
• -Das Verteilungsvolumen von Pemetrexed im Steady-state beträgt 16,1 Liter. Pemetrexed wird zu etwa 81% an Plasmaproteine gebunden.
• +Das Verteilungsvolumen von Pemetrexed im Steady-state beträgt 16.1 Liter. Pemetrexed wird zu etwa 81% an Plasmaproteine gebunden.
• -Die Gesamtclearance beträgt 91,8 ml/min, die Halbwertzeit 3.5 Stunden. Die interindividuelle Variabilität der Clearance ist mit 19.3% gering.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Die Gesamtclearance beträgt 91.8 ml/min, die Halbwertzeit 3.5 Stunden. Die interindividuelle Variabilität der Clearance ist mit 19.3% gering.
• +Kinetik spezieller Patientengruppen:
• -Bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von 80 bzw. 45 ml/min. ist die systemische Pemetrexed-Gesamtexposition (AUC) im Vergleich zu Patienten mit einer Creatinin-Clearance von 100 ml/min. um 13% bzw. 65% erhöht. Für Patienten, deren Creatinin-Clearance weniger als 45 ml/min. beträgt, liegen nur ungenügende Daten vor. Die Plasmaproteinbindung von Pemetrexed wird durch unterschiedliche Grade von Niereninsuffizienz nicht nennenswert beeinflusst.
• +Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 80 bzw. 45 ml/min. ist die systemische Pemetrexed-Gesamtexposition (AUC) im Vergleich zu Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 100 ml/min. um 13% bzw. 65% erhöht. Für Patienten, deren Kreatinin-Clearance weniger als 45 ml/min. beträgt, liegen nur ungenügende Daten vor. Die Plasmaproteinbindung von Pemetrexed wird durch unterschiedliche Grade von Niereninsuffizienz nicht nennenswert beeinflusst.
• -Zubereitung und Verabreichung der Infusionslösung
• +Zubereitung und Verabreichung der Infusionslösung:
• -Hinweis betreffend Zytostatika
• +Hinweis betreffend Zytostatika:
• -Januar 2014.
• +September 2018.