• -Wirkstoff: Pemetrexedum ut Dinatrii pemetrexedum.
• -Hilfsstoffe: Mannitolum.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Lyophilisat für Infusionslösung:
• -Durchstechflaschen zu 100 mg
• -Durchstechflaschen zu 500 mg
• +Wirkstoffe
• +Pemetrexedum ut Dinatrii pemetrexedum.
• +Hilfsstoffe
• +Mannitolum, acidum hydrochloricum, natrii hydroxidum.
• +Jede Durchstechflasche zu 100 mg enthält ca. 11 mg Natrium.
• +Jede Durchstechflasche zu 500 mg enthält ca. 54 mg Natrium.
• +
• -In Kombination mit Cisplatin für die Firstline Chemotherapie von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nichtkleinzelligem Lungenkarzinom ausser bei überwiegender plattenepithelialer Histologie.
• +In Kombination mit Cisplatin für die First-line Chemotherapie von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nichtkleinzelligem Lungenkarzinom ausser bei überwiegender plattenepithelialer Histologie.
• -Zubereitung der Alimta-Infusionslösung siehe «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung».
• -Alimta in Kombination mit Cisplatin
• -Die empfohlene Alimta-Dosis beträgt 500 mg/m² als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 10 Minuten am ersten Tag jedes 21-tägigen Behandlungszyklus. Die empfohlene Cisplatin-Dosis beträgt 75 mg/m² als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 2 Stunden etwa 30 Minuten nach Abschluss der Alimta-Infusion am ersten Tag jedes 21-tägigen Behandlungszyklus. Die Patienten sollten vor und/oder nach der Cisplatin-Gabe ausreichend Flüssigkeit entsprechend der allgemein üblichen Praxis erhalten. Siehe Fachinformation von Cisplatin für weitere Dosierungshinweise.
• +Zubereitung der Alimta Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung siehe «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung».
• -Dosisanpassung infolge unerwünschter Wirkungen
• +Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• -Dosisanpassung für Alimta (als Monotherapie oder in Kombination) und Cisplatin – Nicht-hämatologische Toxizität ausser Neurotoxizität
• - Alimta-Dosis Cisplatin-Dosis
• +Dosisanpassung für Alimta (als Monotherapie oder in Kombination) und Cisplatin - Nicht-hämatologische Toxizität ausser Neurotoxizität
• + Alimta-Dosis Cisplatin-Dosis
• -Dosisanpassung für Alimta (als Monotherapie oder in Kombination) und Cisplatin – Neurotoxizität
• +Dosisanpassung für Alimta (als Monotherapie oder in Kombination) und Cisplatin - Neurotoxizität
• +Kombinationstherapie
• +Alimta in Kombination mit Cisplatin
• +Die empfohlene Alimta-Dosis beträgt 500 mg/m² als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 10 Minuten am ersten Tag jedes 21-tägigen Behandlungszyklus. Die empfohlene Cisplatin-Dosis beträgt 75 mg/m² als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 2 Stunden etwa 30 Minuten nach Abschluss der Alimta-Infusion am ersten Tag jedes 21-tägigen Behandlungszyklus. Die Patienten sollen vor und/oder nach der Cisplatin-Gabe ausreichend Flüssigkeit entsprechend der allgemein üblichen Praxis erhalten. Siehe Fachinformation von Cisplatin für weitere Dosierungshinweise.
• +
• -Ältere Patienten: Klinische Studien ergaben keinen Hinweis darauf, dass bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder darüber im Vergleich zu Patienten im Alter unter 65 Jahren ein erhöhtes Nebenwirkungsrisiko besteht. Es sind keine Dosisreduktionen erforderlich, die über die für alle Patienten empfohlenen hinausgehen.
• -Kinder und Jugendliche: Die Anwendung von Alimta bei Patienten unter 18 Jahren wird nicht empfohlen, da die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Alimta in dieser Altersgruppe nicht untersucht worden ist.
• -Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung: Pemetrexed wird hauptsächlich unverändert renal eliminiert. In klinischen Studien waren bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≥45 ml/min keine Dosisanpassungen notwendig, die über die für alle Patienten empfohlenen Dosisanpassungen hinausgehen. Die Daten über die Anwendung von Pemetrexed bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 45 ml/min sind limitiert; daher soll Alimta bei diesen Patienten nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Patienten mit Leberfunktionseinschränkung: Bei Patienten mit erhöhten Transaminasen und erhöhtem Bilirubin soll Alimta nur mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit mässiger bis schwerer Leberinsuffizienz ist Alimta kontraindiziert.
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit erhöhten Transaminasen und erhöhtem Bilirubin soll Alimta nur mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit mässiger bis schwerer Leberinsuffizienz ist Alimta kontraindiziert.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Pemetrexed wird hauptsächlich unverändert renal eliminiert. In klinischen Studien waren bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≥45 ml/min keine Dosisanpassungen notwendig, die über die für alle Patienten empfohlenen Dosisanpassungen hinausgehen. Die Daten über die Anwendung von Pemetrexed bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 45 ml/min sind limitiert; daher soll Alimta bei diesen Patienten nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Ältere Patienten
• +Klinische Studien ergaben keinen Hinweis darauf, dass bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder darüber im Vergleich zu Patienten im Alter unter 65 Jahren ein erhöhtes Nebenwirkungsrisiko besteht. Es sind keine Dosisreduktionen erforderlich, die über die für alle Patienten empfohlenen hinausgehen.
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Anwendung von Alimta bei Patienten unter 18 Jahren wird nicht empfohlen, da die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Alimta in dieser Altersgruppe nicht untersucht worden ist.
• +Alimta 100 mg
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Alimta 500 mg
• +Dieses Arzneimittel enthält 54 mg Natrium pro Durchstechflasche entsprechend 2.7% der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung.
• +Pharmakokinetische Interaktionen
• +In-vitro-Studien
• -Schwangerschaft: Es liegen keine Daten über die Verwendung von Alimta bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität wie z.B. Geburtsdefekte und andere Auswirkungen auf die fetale Entwicklung, den Geburtsverlauf sowie die peri- und postnatale Entwicklung gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Das mögliche Risiko für Frauen ist nicht bekannt. Daher darf Alimta nicht während der Schwangerschaft angewendet werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, eine Schwangerschaft während der Behandlung mit Alimta zu vermeiden.
• -Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Pemetrexed in die Muttermilch übergeht. Daher wird empfohlen, während der Behandlung mit Alimta nicht zu stillen.
• +Schwangerschaft
• +Es liegen keine Daten über die Verwendung von Alimta bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität wie z.B. Geburtsdefekte und andere Auswirkungen auf die fetale Entwicklung, den Geburtsverlauf sowie die peri- und postnatale Entwicklung gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Das mögliche Risiko für Frauen ist nicht bekannt. Daher darf Alimta nicht während der Schwangerschaft angewendet werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, eine Schwangerschaft während der Behandlung mit Alimta zu vermeiden.
• +Stillzeit
• +Es ist nicht bekannt, ob Pemetrexed in die Muttermilch übergeht. Daher wird empfohlen, während der Behandlung mit Alimta nicht zu stillen.
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Auf Grund der unerwünschten Wirkungen von Alimta wie Müdigkeit und Übelkeit ist jedoch beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.
• +Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
• +Auf Grund der unerwünschten Wirkungen von Alimta wie Müdigkeit und Übelkeit ist jedoch beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.
• +* Nach Markteinführung berichtet
• +
• -* Nach Markteinführung berichtet.
• +Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Eine bei Überdosierung zu erwartende Komplikation ist eine Knochenmarkdepression, die sich als Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie manifestiert. Ausserdem können Infektionen mit oder ohne Fieber, Durchfall, Mukositis und Rash auftreten. Im Fall einer vermuteten Überdosierung müssen die Patienten durch Blutbildkontrollen überwacht werden und im Bedarfsfall eine unterstützende Therapie erhalten. Die Gabe von Leucovorin zur Behandlung einer Alimta-Überdosierung sollte erwogen werden.
• +Eine bei Überdosierung zu erwartende Komplikation ist eine Knochenmarkdepression.
• +Anzeichen und Symptome
• +Knochenmarkdepression manifestiert sich als Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie. Ausserdem können Infektionen mit oder ohne Fieber, Durchfall, Mukositis und Rash auftreten.
• +Behandlung
• +Im Fall einer vermuteten Überdosierung müssen die Patienten durch Blutbildkontrollen überwacht werden und im Bedarfsfall eine unterstützende Therapie erhalten. Die Gabe von Leucovorin zur Behandlung einer Alimta-Überdosierung sollte erwogen werden.
• -ATC-Code: L01BA04
• -Wirkmechanismus/Pharmakodynamik
• +ATC-Code
• +L01BA04
• +Wirkungsmechanismus
• -In-vitro-Studien zeigten, dass Pemetrexed als Antifolat mit mehreren Angriffspunkten wirkt, indem es die Thymidylatsynthase (TS), Dihydrofolatreduktase (DHFR) und Glycinamidribonucleotidformyltransferase (GARFT) blockiert, drei folatabhängige Schlüsselenzyme der de novo-Biosynthese von Thymidin- und Purinnucleotiden. Pemetrexed wird sowohl vom reduzierten Folat-Carrier als auch von membranständigen folatbindenden Proteintransportsystemen in die Zellen transportiert. Intrazellulär wird Pemetrexed schnell durch das Enzym Folylpolyglutamatsynthase in Polyglutamatformen überführt. Die Polyglutamatformen werden in den Zellen zurückgehalten, was zu einer verlängerten Wirkdauer in malignen Zellen führt. Sie sind noch stärkere Inhibitoren der TS und GARFT als das Pemetrexed-Monoglutamat.
• -Eine Überexpression der Thymidylatsynthase (TS) in Antifolat-resistenten Zell-Linien korreliert mit einer verringerten Sensitivität gegenüber Pemetrexed.
• +Pharmakodynamik
• +In-vitro-Studien zeigten, dass Pemetrexed als Antifolat mit mehreren Angriffspunkten wirkt, indem es die Thymidylatsynthase (TS), Dihydrofolatreduktase (DHFR) und Glycinamidribonucleotidformyltransferase (GARFT) blockiert, drei folatabhängige Schlüsselenzyme der de novo-Biosynthese von Thymidin- und Purinnucleotiden. Pemetrexed wird sowohl vom reduzierten Folat-Carrier als auch von membranständigen folatbindenden Proteintransportsystemen in die Zellen transportiert. Intrazellulär wird Pemetrexed schnell durch das Enzym Folylpolyglutamatsynthase in Polyglutamatformen überführt. Die Polyglutamatformen werden in den Zellen zurückgehalten, was zu einer verlängerten Wirkdauer in malignen Zellen führt. Sie sind noch stärkere Inhibitoren der TS und GARFT als das Pemetrexed-Monoglutamat. Eine Überexpression der Thymidylatsynthase (TS) in Antifolat-resistenten Zell-Linien korreliert mit einer verringerten Sensitivität gegenüber Pemetrexed.
• -In die doppelblinde, placebokontrollierte Phase 3 Studie PARAMOUNT wurden 939 Patienten mit lokal fortgeschrittenem (Stadium IIIB) oder metastasiertem (Stadium IV) NSCLC mit einer anderen als einer überwiegenden plattenepithelialen Histologie aufgenommen.
• -Nach 4 Zyklen einer First-line Induktionstherapie mit Alimta in Kombination mit Cisplatin wurden Patienten, welche keine Progression hatten, zur fortgesetzten Erhaltungstherapie in einen Arm mit Alimta und bestmöglicher supportiver Therapie (n=359) oder in einen Arm mit Placebo und bestmöglicher supportiver Therapie (n=180) randomisiert. Nachfolgend auf die Induktion durch Alimta plus Cisplatin, zeigten 44.9% der randomisierten Patienten eine vollständige/partielle Response, und 51.9% zeigten eine stabile Erkrankung. Voraussetzung für die Randomisierung auf eine Erhaltungstherapie war ein ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Performance Status von 0 oder 1. Die Erhaltungstherapie erfolgte bis zur Krankheitsprogression. Wirksamkeit und Sicherheit wurden ab dem Zeitpunkt der Randomisierung nach Abschluss der First-line (Induktions-) Therapie bestimmt. Die Patienten erhielten median 4 Zyklen der Erhaltungstherapie mit Alimta und 4 Zyklen Placebo. Insgesamt 169 Patienten (47.1%) schlossen mindestens 6 Zyklen der Erhaltungstherapie mit Alimta ab. Im primären Endpunkt progressionsfreies Überleben (PFS) zeigte sich ein Unterschied zwischen dem Alimta-Arm und dem Placebo-Arm von median 3.9 vs. 2.6 Monaten (HR 0.64, (95% CI 0.51-0.81), p=0.0002 (unabhängiges Review Komitee). Das mediane PFS (Investigator Review) war 6.9 Monate für den Alimta-Arm und 5.6 Monate für den Placebo-Arm (HR 0.59, 95% CI 0.47-0.74).
• +In die doppelblinde, placebokontrollierte Phase 3 Studie PARAMOUNT wurden 939 Patienten mit lokal fortgeschrittenem (Stadium IIIB) oder metastasiertem (Stadium IV) NSCLC mit einer anderen als einer überwiegenden plattenepithelialen Histologie aufgenommen. Nach 4 Zyklen einer First-line Induktionstherapie mit Alimta in Kombination mit Cisplatin wurden Patienten, welche keine Progression hatten, zur fortgesetzten Erhaltungstherapie in einen Arm mit Alimta und bestmöglicher supportiver Therapie (n=359) oder in einen Arm mit Placebo und bestmöglicher supportiver Therapie (n=180) randomisiert. Nachfolgend auf die Induktion durch Alimta plus Cisplatin, zeigten 44.9% der randomisierten Patienten eine vollständige/partielle Response, und 51.9% zeigten eine stabile Erkrankung. Voraussetzung für die Randomisierung auf eine Erhaltungstherapie war ein ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Performance Status von 0 oder 1. Die Erhaltungstherapie erfolgte bis zur Krankheitsprogression. Wirksamkeit und Sicherheit wurden ab dem Zeitpunkt der Randomisierung nach Abschluss der First-line (Induktions-) Therapie bestimmt. Die Patienten erhielten median 4 Zyklen der Erhaltungstherapie mit Alimta und 4 Zyklen Placebo. Insgesamt 169 Patienten (47.1%) schlossen mindestens 6 Zyklen der Erhaltungstherapie mit Alimta ab. Im primären Endpunkt progressionsfreies Überleben (PFS) zeigte sich ein Unterschied zwischen dem Alimta-Arm und dem Placebo-Arm von median 3.9 vs. 2.6 Monaten (HR 0.64, (95% CI 0.51-0.81), p=0.0002 (unabhängiges Review Komitee). Das mediane PFS (Investigator Review) war 6.9 Monate für den Alimta-Arm und 5.6 Monate für den Placebo-Arm (HR 0.59, 95% CI 0.47-0.74).
• -Die Pharmakokinetik von Pemetrexed ist linear und bleibt über mehrere Behandlungszyklen unverändert.
• +Absorption
• +Nicht zutreffend.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen:
• -Patienten mit Niereninsuffizienz
• -Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 80 bzw. 45 ml/min. ist die systemische Pemetrexed-Gesamtexposition (AUC) im Vergleich zu Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 100 ml/min. um 13% bzw. 65% erhöht. Für Patienten, deren Kreatinin-Clearance weniger als 45 ml/min. beträgt, liegen nur ungenügende Daten vor. Die Plasmaproteinbindung von Pemetrexed wird durch unterschiedliche Grade von Niereninsuffizienz nicht nennenswert beeinflusst.
• -Patienten mit Leberinsuffizienz
• -
• +Linearität/Nicht Linearität
• +Die Pharmakokinetik von Pemetrexed ist linear und bleibt über mehrere Behandlungszyklen unverändert.
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Leberfunktionsstörungen
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 80 bzw. 45 ml/min. ist die systemische Pemetrexed-Gesamtexposition (AUC) im Vergleich zu Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 100 ml/min. um 13% bzw. 65% erhöht. Für Patienten, deren Kreatinin-Clearance weniger als 45 ml/min. beträgt, liegen nur ungenügende Daten vor. Die Plasmaproteinbindung von Pemetrexed wird durch unterschiedliche Grade von Niereninsuffizienz nicht nennenswert beeinflusst.
• -Pädiatrie
• +Kinder und Jugendliche
• -Pemetrexed ist mit Lösungen, welche Calcium enthalten, wie Ringer-Lactat-Lösung und Ringer-Lösung physikalisch inkompatibel. Das Arzneimittel darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
• +Das Arzneimittel darf nur mit den unter Hinweise für die Handhabung aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
• +Pemetrexed ist mit Lösungen, welche Calcium enthalten, wie Ringer-Lactat-Lösung und Ringer-Lösung physikalisch inkompatibel.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Haltbarkeit nach Rekonstitution/Verdünnung
• +Die verdünnte/rekonstituierte Injektions- oder Infusionszubereitung ist nicht konserviert. Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 24 Stunden bei 2-8 °C gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung/Rekonstitution verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Std. bei 2-8 °C betragen, ausser wenn die Verdünnung/Rekonstitution unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.
• +
• -Ungeöffnete Durchstechflasche: Nicht über 30 °C lagern.
• -Das Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• +Ungeöffnete Durchstechflasche:
• +Nicht über 30 °C lagern.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Das Alimta-Lyophilisat in der Durchstechflasche mit 100 mg wird in 4.2 ml 0.9%iger Natriumchloridlösung ohne Konservierungsmittel aufgelöst, was eine Lösung mit 25 mg/ml Pemetrexed ergibt.
• -Das Alimta-Lyophilisat in der Durchstechflasche mit 500 mg wird in 20 ml 0.9%iger Natriumchloridlösung ohne Konservierungsmittel aufgelöst, was eine Lösung mit 25 mg/ml Pemetrexed ergibt.
• -Spritzen Sie die 0.9%ige Natriumchloridlösung langsam in die Durchstechflasche und schwenken Sie das Fläschchen vorsichtig, bis das Lyophilisat vollständig gelöst ist. Die resultierende Lösung ist farblos; eine leichte Gelb- bis Grün-Gelb-Färbung deutet nicht auf eine Qualitätsverminderung hin.
• +Das Alimta Pulver in der Durchstechflasche mit 100 mg wird in 4.2 ml 0.9%iger Natriumchloridlösung ohne Konservierungsmittel aufgelöst, was eine Lösung mit 25 mg/ml Pemetrexed ergibt.
• +Das Alimta Pulver in der Durchstechflasche mit 500 mg wird in 20 ml 0.9%iger Natriumchloridlösung ohne Konservierungsmittel aufgelöst, was eine Lösung mit 25 mg/ml Pemetrexed ergibt.
• +Spritzen Sie die 0.9%ige Natriumchloridlösung langsam in die Durchstechflasche und schwenken Sie das Fläschchen vorsichtig, bis das Pulver vollständig gelöst ist. Die resultierende Lösung ist farblos; eine leichte Gelb- bis Grün-Gelb-Färbung deutet nicht auf eine Qualitätsverminderung hin.
• -Für die rekonstituierte und die verdünnte Lösung wurden die chemische und die physikalische Stabilität bei Kühltemperatur (2-8 °C) für einen Zeitraum von 24 Stunden nachgewiesen.
• -Das Produkt sollte aus mikrobiologischer Sicht unverzüglich verwendet werden. Sofern nicht unverzüglich angewendet, liegen die Aufbewahrungszeiten und die Bedingungen nach der Zubereitung in der Verantwortung des Anwenders und sollten 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten.
• -September 2018.
• +August 2019.