• -Übliche Dosierung
• +Allgemein
• -Chemotherapienaive Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC sollten vor einer Behandlung mit Tarceva bezüglich des EGFR-Mutationsstatus untersucht werden. Die EGF-Rezeptor-Mutationen müssen mit einem validierten Test nachgewiesen werden.
• +Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC sollten vor einer Erstlinien- oder Erhaltungstherapie mit Tarceva bezüglich des EGFR-Mutationsstatus untersucht werden. Die EGF-Rezeptor-Mutationen müssen mit einem validierten Test nachgewiesen werden.
• -Seltene Fälle von interstitieller Lungenerkrankung, die zum Teil tödlich verliefen, sind bei Patienten, die wegen eines nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms oder eines anderen fortgeschrittenen soliden Tumors mit Tarceva behandelt wurden, gemeldet worden. In der zulassungsrelevanten Studie BR.21 zum nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom lag die Inzidenz interstitieller Lungenerkrankungen sowohl in der Placebogruppe als auch in der Gruppe mit Tarceva bei 0.8%. Die Gesamtinzidenz dieser Erkrankung betrug bei den in allen Studien mit Tarceva behandelten Patienten (einschliesslich nicht-kontrollierter Studien sowie Studien mit gleichzeitig verabreichter Chemotherapie) zirka 0.6%. Die bei Patienten mit Verdacht auf eine interstitielle Lungenerkrankung gemeldeten Diagnosen waren beispielsweise: Pneumonitis und Alveolitis, interstitielle Pneumonie, interstitielle Lungenerkrankung, Bronchiolitis obliterans, Lungenfibrose, akute respiratorische Insuffizienz (ARDS), Lungeninfiltrat. In den meisten Fällen waren weitere Faktoren beteiligt, wie beispielsweise eine begleitende oder frühere Chemotherapie, eine vorangehende Strahlentherapie, eine vorbestehende Lungenparenchymerkrankung, Lungenmetastasen oder eine Lungeninfektion. Bei Patienten mit akut auftretenden neuen und/oder unerklärlichen progredienten Lungensymptomen wie Dyspnoe, Husten und Fieber sollte die Behandlung mit Tarceva unterbrochen werden, bis eine diagnostische Abklärung erfolgt ist. Falls eine interstitielle Lungenerkrankung diagnostiziert wird, sollte Tarceva abgesetzt und bei Bedarf eine geeignete Therapie in die Wege geleitet werden.
• +Interstitielle Lungenerkrankung
• +Seltene Fälle von interstitieller Lungenerkrankung (ILD), die zum Teil tödlich verliefen, sind bei Patienten, die wegen eines nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms oder eines anderen fortgeschrittenen soliden Tumors mit Tarceva behandelt wurden, gemeldet worden. In der zulassungsrelevanten Studie BR.21 zum nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom lag die Inzidenz interstitieller Lungenerkrankungen sowohl in der Placebogruppe als auch in der Gruppe mit Tarceva bei 0.8%. In einer Metaanalyse von randomisierten kontrollierten klinischen Studien mit EGFR-TKIs bei NSCLC betrug die Inzidenz von ILD-artigen Ereignissen unter Behandlung mit Tarceva 0,9% und in den Kontrollarmen 0,4%. Die Gesamtinzidenz von ILD-Ereignissen bei den Patienten unter Behandlung mit den in dieser Metaanalyse verwendeten EGFR-TKIs betrug 1,2% und das relative Sterberisiko in dieser Gruppe im Vergleich zur Kontrolle betrug 1,96. Die bei Patienten mit Verdacht auf eine interstitielle Lungenerkrankung gemeldeten Diagnosen waren beispielsweise: Pneumonitis und Alveolitis, interstitielle Pneumonie, interstitielle Lungenerkrankung, Bronchiolitis obliterans, Lungenfibrose, akute respiratorische Insuffizienz (ARDS), Lungeninfiltrat. In den meisten Fällen waren weitere Faktoren beteiligt, wie beispielsweise eine begleitende oder frühere Chemotherapie, eine vorangehende Strahlentherapie, eine vorbestehende Lungenparenchymerkrankung, Lungenmetastasen oder eine Lungeninfektion. Bei Patienten mit akut auftretenden neuen und/oder unerklärlichen progredienten Lungensymptomen wie Dyspnoe, Husten und Fieber sollte die Behandlung mit Tarceva unterbrochen werden, bis eine diagnostische Abklärung erfolgt ist. Falls eine interstitielle Lungenerkrankung diagnostiziert wird, sollte Tarceva abgesetzt und bei Bedarf eine geeignete Therapie in die Wege geleitet werden.
• +Diarrhö, Dehydratation, Störung des Elektrolythaushalts und Nierenversagen
• +Hepatitis, Leberversagen
• +
• -Gastrointestinale Perforation: Patienten, die Tarceva erhalten, tragen ein erhöhtes Risiko für die Entstehung einer gastrointestinalen Perforation. Bei Patienten, die gleichzeitig anti-angiogene Substanzen, Kortikosteroide, NSAID und/oder eine Taxan-basierte Chemotherapie erhalten, sowie bei Patienten mit peptischer Ulzeration oder Divertikulose in der Anamnese ist das Risiko erhöht. Bei Patienten, die eine gastrointestinale Perforation entwickeln, sollte Tarceva dauerhaft abgesetzt werden.
• -Bullöse und exfoliative Hauterkrankungen: Es sind bullöse und exfoliative Hautveränderungen einschliesslich sehr seltener, in manchen Fällen tödlich verlaufener Verdachtsfälle von Stevens-Johnson-Syndrom/toxischer epidermaler Nekrolyse gemeldet worden. Falls der Patient schwerwiegende bullöse oder exfoliative Hautveränderungen entwickelt, sollte die Therapie mit Tarceva unterbrochen oder abgebrochen werden.
• -Okuläre Störungen: Sehr seltene Fälle von Hornhautperforation oder Hornhautulkus sind während der Anwendung von Tarceva gemeldet worden. Andere okuläre Störungen einschliesslich abnormalen Wimpernwachstums, Keratokonjunktivitis sicca oder Keratitis, die ebenfalls Risikofaktoren für Hornhautperforation/-ulkus darstellen, sind unter der Behandlung mit Tarceva beobachtet worden. Bei Patienten mit akut auftretenden oder progredienten okulären Störungen wie z.B. Augenschmerzen sollte die Therapie mit Tarceva unterbrochen oder abgebrochen werden.
• +Gastrointestinale Perforation
• +Patienten, die Tarceva erhalten, tragen ein erhöhtes Risiko für die Entstehung einer gastrointestinalen Perforation. Bei Patienten, die gleichzeitig anti-angiogene Substanzen, Kortikosteroide, NSAID und/oder eine Taxan-basierte Chemotherapie erhalten, sowie bei Patienten mit peptischer Ulzeration oder Divertikulose in der Anamnese ist das Risiko erhöht. Bei Patienten, die eine gastrointestinale Perforation entwickeln, sollte Tarceva dauerhaft abgesetzt werden.
• +Bullöse und exfoliative Hauterkrankungen
• +Es sind bullöse und exfoliative Hautveränderungen einschliesslich sehr seltener, in manchen Fällen tödlich verlaufener Verdachtsfälle von Stevens-Johnson-Syndrom/toxischer epidermaler Nekrolyse gemeldet worden. Falls der Patient schwerwiegende bullöse oder exfoliative Hautveränderungen entwickelt, sollte die Therapie mit Tarceva unterbrochen oder abgebrochen werden.
• +Okuläre Störungen
• +Sehr seltene Fälle von Hornhautperforation oder Hornhautulkus sind während der Anwendung von Tarceva gemeldet worden. Andere okuläre Störungen einschliesslich abnormalen Wimpernwachstums, Keratokonjunktivitis sicca oder Keratitis, die ebenfalls Risikofaktoren für Hornhautperforation/-ulkus darstellen, sind unter der Behandlung mit Tarceva beobachtet worden. Bei Patienten mit akut auftretenden oder progredienten okulären Störungen wie z.B. Augenschmerzen sollte die Therapie mit Tarceva unterbrochen oder abgebrochen werden.
• +Frauen und Männer im reproduktionsfähigen Alter
• +Empfängnisverhütung: Für die Dauer der Behandlung und während mindestens 2 Wochen nach deren Beendigung sollte eine wirksame Empfängnisverhütung durchgeführt werden.
• +
• -Es liegen keine hinreichend oder gut kontrollierten Studien mit Tarceva bei schwangeren Frauen vor. In Tierstudien ist eine gewisse Reproduktionstoxizität nachgewiesen worden (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Frauen im gebärfähigen Alter muss geraten werden, während der Behandlung mit Tarceva eine Schwangerschaft zu vermeiden. Für die Dauer der Behandlung und während mindestens 2 Wochen nach deren Beendigung sollte eine wirksame Empfängnisverhütung durchgeführt werden. Bei schwangeren Frauen sollte die Therapie nur dann durchgeführt werden, wenn es eindeutig notwendig ist.
• +Es liegen keine hinreichend oder gut kontrollierten Studien mit Tarceva bei schwangeren Frauen vor. In Tierstudien ist eine gewisse Reproduktionstoxizität nachgewiesen worden (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Frauen im gebärfähigen Alter muss geraten werden, während der Behandlung mit Tarceva eine Schwangerschaft zu vermeiden. Bei schwangeren Frauen sollte die Therapie nur dann durchgeführt werden, wenn es eindeutig notwendig ist.
• -Es ist nicht bekannt, ob Erlotinib bei Frauen in die Muttermilch übertritt. Aufgrund der möglichen Gefahr einer Schädigung des Säuglings sollte Müttern geraten werden, während der Behandlung mit Tarceva nicht zu stillen.
• +Es ist nicht bekannt, ob Erlotinib bei Frauen in die Muttermilch übertritt. Es sind keine Studien zur Beurteilung der Auswirkung von Tarceva auf die Milchproduktion oder zu dessen Vorhandensein in der Muttermilch durchgeführt worden. Da die mögliche Gefahr einer Schädigung des gestillten Säuglings nicht untersucht wurde, sollte Müttern geraten werden, während der Behandlung und für mindestens 2 Wochen lang nach der letzten Tarceva-Dosis nicht zu stillen.
• -Es sind keine Studien über die Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt worden. Aufgrund von unerwünschten Wirkungen wie Übelkeit und Erbrechen ist jedoch beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.
• +Erlotinib hat aufgrund seiner pharmakologischen Eigenschaften wahrscheinlich keinen bzw. vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Aufgrund von unerwünschten Wirkungen wie Übelkeit, Erbrechen und Ermüdung ist jedoch beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.
• +Unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt. Die Häufigkeitskategorie jeder unerwünschten Arzneimittelwirkung beruht auf folgender Konvention: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10000).
• +
• -Sehr häufig: Infektion (24%, Grad 3: 4%, Grad 4: 0%).
• +Sehr häufig: Infektion (24%, Grad 3: 4%, Grad 4: 0%) Zu den schweren Infektionen mit oder ohne Neutropenie gehörten Lungenentzündung, Sepsis und Zellulitis.
• -Gesamtüberleben (OS) (Monate) 22,9 [0,1-36,4] 18,8 [0-35,3] 0,80 [0,47-1,37] p=0,4170
• +Gesamtüberleben (OS) (Monate) 22,9[0,1-36,4] 18,8[0-35,3] 0,80[0,47-1,37] p=0,4170
• -PFS (Median in Monaten) 10,4 5,1 0,34 [0,23-0,49] p<0,0001
• -OS*** (Monate) 22,9 [0,1-58,2] 20,8 [0-44,0] 0,93 [0,64-1,36] p=0,7149
• +PFS (Median in Monaten) 10,4 5,1 0,34[0,23-0,49] p<0,0001
• +OS*** (Monate) 22,9[0,1-58,2] 20,8[0-44,0] 0,93[0,64-1,36] p=0,7149
• -Erlotinib wird in der Leber über CYP3A4 und CYP1A2 und in der Lunge möglicherweise über CYP1A1 metabolisiert. In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass zirka 70% des Metabolismus von Erlotinib durch das CYP3A4 erfolgen. Drei hauptsächliche Stoffwechselwege wurden identifiziert: 1. O-Demethylierung einer oder beider Seitenketten, gefolgt von der Oxidation zu den Carbonsäuren; 2. Oxidation des Acetylenanteils, gefolgt von der Hydrolyse zur Aryl-Carbonsäure; 3. Aromatische Hydroxylierung des Phenyl-Acetylen-Teils. Die durch O-Demethylierung einer Seitenkette gebildeten Hauptmetaboliten von Erlotinib wiesen in präklinischen In-vitro-Studien sowie in Tumormodellen in vivo eine ähnliche Wirksamkeit auf wie Erlotinib. Sie liegen im Plasma in Konzentrationen vor, die <10% von Erlotinib ausmachen und besitzen eine ähnliche Pharmakokinetik wie Erlotinib.
• +Erlotinib wird in der Leber über CYP3A4 und CYP1A2 und in der Lunge möglicherweise über CYP1A1 metabolisiert. In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass zirka 70% des Metabolismus von Erlotinib durch das CYP3A4 erfolgen. Drei hauptsächliche Stoffwechselwege wurden identifiziert: 1. O-Demethylierung einer oder beider Seitenketten, gefolgt von der Oxidation zu den Carbonsäuren; 2. Oxidation des Acetylenanteils, gefolgt von der Hydrolyse zur Aryl-Carbonsäure; 3. Aromatische Hydroxylierung des Phenyl-Acetylen-Teils. Die durch O-Demethylierung einer Seitenkette gebildeten Hauptmetaboliten von Erlotinib wiesen in nicht-klinischen In-vitro-Studien sowie in Tumormodellen in vivo eine ähnliche Wirksamkeit auf wie Erlotinib. Sie liegen im Plasma in Konzentrationen vor, die <10% von Erlotinib ausmachen und besitzen eine ähnliche Pharmakokinetik wie Erlotinib.
• -August 2016.
• +Juli 2018.