• -Wirkstoff: Saquinavirum (ut saquinaviri mesilas).
• +Wirkstoff
• +Saquinavirum (ut saquinaviri mesilas).
• -Orange Filmtabletten zu 500 mg Saquinavirum ut saquinaviri mesilas
• +Orange Filmtabletten zu 500 mg Saquinavirum ut saquinaviri mesilas.
• -Invirase sollte nur in Kombination mit Ritonavir (geboostetes Invirase) verabreicht werden. Die übliche empfohlene Dosis von Invirase beträgt zweimal täglich 1000 mg (2× 500 mg Filmtabletten) mit zweimal täglich Ritonavir 100 mg in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln. Ritonavir wird als Booster der Saquinavir-Phamakokinetik verwendet (siehe «Interaktionen»).
• -Bei behandlungsnaiven Patienten, die eine Therapie mit Invirase/Ritonavir beginnen, beträgt die empfohlene Anfangsdosis von Invirase während den ersten 7 Behandlungstagen 500 mg zweimal täglich mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich. Nach 7 Tagen beträgt die empfohlene Dosis 1000 mg Invirase zweimal täglich mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich.
• +Invirase ist in Kombination mit Ritonavir (Ritonavir-geboostetes Invirase) zu verabreichen. Bitte beachten Sie ausserdem die vollständige Fachinformation zu Ritonavir.
• +Die übliche empfohlene Dosis von Invirase beträgt zweimal täglich 1000 mg (2× 500 mg Filmtabletten) mit zweimal täglich Ritonavir 100 mg in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln. Ritonavir wird als Booster der Saquinavir-Phamakokinetik verwendet (siehe «Interaktionen»).
• +Bei behandlungsnaiven Patienten, die eine Therapie mit Invirase beginnen, beträgt die empfohlene Anfangsdosis von Invirase während den ersten 7 Behandlungstagen 500 mg zweimal täglich mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich. Nach 7 Tagen beträgt die empfohlene Dosis 1000 mg Invirase zweimal täglich mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich.
• -Die empfohlene Dosierung sowie mögliche unerwünschte Wirkungen anderer antiretroviraler Arzneimittel, die im Rahmen der Kombinationsbehandlung verwendet werden, entnehmen Sie bitte der vollständigen Fachinformation der betreffenden Präparate.
• +Die empfohlene Dosierung sowie mögliche unerwünschte Wirkungen anderer antiretroviraler Arzneimittel, die im Rahmen der Kombinationsbehandlung verwendet werden, entnehmen Sie bitte der vollständigen Fachinformation der betreffenden Präparate. Bei Patienten, die Ritonavir bereits im Rahmen ihrer antiretroviralen Therapie erhalten, ist keine zusätzliche Gabe von Ritonavir erforderlich.
• -Invirase geboostet mit Ritonavir ist kontraindiziert bei HIV-infizierten Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz oder dekompensierter Leberzirrhose (siehe «Kontraindikationen»).
• +Invirase ist kontraindiziert bei HIV-infizierten Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz oder dekompensierter Leberzirrhose (siehe «Kontraindikationen»).
• -Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Saquinavir bei HIV-infizierten Patienten unter 16 Jahren sind nicht belegt. Es liegen nur begrenzte Informationen zur Anwendung von Saquinavir in dieser Patientengruppe vor. Für Kinder im Alter zwischen 2 und <16 Jahren konnten keine Dosierungsempfehlungen festgelegt werden, die gleichzeitig zuverlässig wirksam wären und den Schwellenwert, ab dem es zu Verlängerungen der QT und PR-Intervalle kommt, nicht überschreiten. Bei Patienten über 60 Jahren liegen nur begrenzte Erfahrungen vor. Es liegen keine Daten für eine Dosierungsempfehlung bei älteren Patienten vor.
• +Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Saquinavir bei HIV-infizierten Patienten unter 16 Jahren sind nicht belegt. Es liegen nur begrenzte Informationen zur Anwendung von Saquinavir in dieser Patientengruppe vor. Für Kinder im Alter zwischen 2 und <16 Jahren konnten keine Dosierungsempfehlungen festgelegt werden, die gleichzeitig zuverlässig wirksam wären und den Schwellenwert, ab dem es zu Verlängerungen der QT und PR-Intervalle kommt, nicht überschreiten.
• +Bei Patienten über 60 Jahren liegen nur begrenzte Erfahrungen vor. Es liegen keine Daten für eine Dosierungsempfehlung bei älteren Patienten vor.
• +Bitte beachten Sie ebenfalls die vollständige Fachinformation zu Ritonavir, das in Kombination mit Invirase angewendet wird.
• +Invirase ist bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +
• -Invirase geboostet mit Ritonavir sollte nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln, mit denen eine Interaktion bestehen könnte (CYP3A4/CYP2D6-Hemmung durch Saquinavir geboostet mit Ritonavir mit Erhöhung der Plasmaspiegel des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels) und die zu potenziell lebensbedrohlichen Nebenwirkungen führen könnten, verabreicht werden. Die Arzneimittel, die nicht zusammen mit Invirase geboostet mit Ritonavir verabreicht werden sollten, sind in Tabelle 1 aufgeführt (siehe «Interaktionen» und ausführliche Hinweise in der Fachinformation von Norvir® [Ritonavir]).
• -Invirase geboostet mit Ritonavir ist kontraindiziert bei Patienten mit angeborener oder dokumentierter erworbener QT-Verlängerung sowie mit Elektrolytstörungen, insbesondere unkorrigierter Hypokaliämie. Invirase geboostet mit Ritonavir ist kontraindiziert bei Einnahme einiger Arzneimittel, die sowohl pharmakokinetische Interaktionen aufweisen als auch das QT- und/oder PR-Intervall verlängern, inklusive Antiarrhythmika der Klasse IA (z.B. Chinidin, Procainamid) oder der Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol) (siehe auch «Interaktionen»).
• -Tabelle 1: Arzneimittel kontraindiziert in Kombination mit Invirase (u.a.Hemmstoff von CYP3A4) geboostet mit Ritonavir (u.a. Hemmstoff von CYP3A4 und CYP2D6)
• -Arzneimittelklasse Arzneimittel in dieser Klasse, die zusammen mit Invirase geboostet mit Ritonavir kontraindiziert sind Potenzielle Nebenwirkung
• -Antiarrhythmika: Amiodaron, Sotalol, Flecainid, Propafenon, Encainid, Chinidin, Procainamid, Bepridil, systemisches Lidocain Lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen
• -Antihistaminika: Astemizol, Terfenadin Lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen
• -Ergotaminderivate: Dihydroergotamin, Ergonovin, Ergotamin, Methylergonovin Akute Ergotamintoxizität
• -Prokinetika: Cisaprid Lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen
• -HMG-CoA-Reduktase-Hemmer: Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin in Dosen >20 mg/Tag Rhabdomyolyse
• -Neuroleptika: Pimozid, Clozapin Quetiapin Lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen bzw. verstärkte Sedierung, Koma Verstärkte mit Quetiapin verbundene Toxizität
• -Sedativa/Hypnotika: Triazolam, orales Midazolam, Clorazepat, Diazepam, Estazolam, Flurazepam, Zolpidem, Alprazolam Längere/verstärkte Sedierung
• -Analgetika zentral wirksam: Pethidin, Propoxyphen Sedierung, Atemdepression
• -Analgetika peripher wirksam (siehe Fachinformation Norvir): Piroxicam Verstärkte gastrointestinale Toxizität, verstärkte Nephrotoxizität
• -Andere: Bupropion Gehäuftes Auftreten von Krampfanfällen
• +Invirase ist kontraindiziert mit anderen Arzneimitteln, mit denen eine Interaktion bestehen könnte (CYP3A4/CYP2D6-Hemmung durch Saquinavir geboostet mit Ritonavir mit Erhöhung der Plasmaspiegel des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels) und die zu potenziell lebensbedrohlichen Nebenwirkungen führen könnten. Beispiele von Arzneimitteln, die mit Invirase kontraindiziert sind, sind in Tabelle 1 aufgeführt (siehe ausführliche Hinweise in der Fachinformation von Norvir® (Ritonavir)).
• +Invirase ist kontraindiziert bei Patienten mit angeborener oder dokumentierter erworbener QT-Verlängerung sowie mit Elektrolytstörungen, insbesondere unkorrigierter Hypokaliämie. Invirase ist kontraindiziert bei Einnahme einiger Arzneimittel, die sowohl pharmakokinetische Interaktionen aufweisen als auch das QT- und/oder PR-Intervall verlängern, inklusive Antiarrhythmika der Klasse IA (z.B. Chinidin, Procainamid) oder der Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol) (siehe auch «Interaktionen»).
• +Tabelle 1: Arzneimittel, die in Kombination mit Invirase kontraindiziert sind (u.a. Hemmstoff von CYP3A4)
• +Arzneimittelklasse Arzneimittel in dieser Klasse, die zusammen mit Invirase kontraindiziert sind Nebenwirkung
• +Alpha-1-Adrenorezeptor-Antagonist Alfuzosin Potenziell erhöhte Alfuzosinkonzentrationen können zu Hypotonie führen
• +Antiarrhythmika Klasse IA (z.B. Chinidin, Procainamid) Klasse IB (z.B. systemisches Lidocain) Klasse IC (z.B. Flecainid, Propafenon, Encainid, Bepridil) Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid) Potenziell lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen
• +Antidepressiva Trazodon Erhöhte Trazodonkonzentrationen können zu potenziell lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen führen. Es sind Hypotonie, Übelkeit, Schwindel und Synkope aufgetreten
• +Antihistaminika Astemizol Terfenadin Mizolastin Potenziell lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen
• +Antiinfektiva Clarithromycin Erythromycin Halofantrin Potenziell lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen
• +Ergotaminderivate Dihydroergotamin, Ergonovin, Ergotamin, Methylergonovin Akute Ergotamintoxizität
• +Prokinetika Cisaprid Potenziell lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen
• +HIV-Protease-Inhibitoren (PI) Atazanavir Potenziell lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen
• +HMG-CoA-Reduktase-Hemmer Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin in Dosen >20 mg/Tag Rhabdomyolyse
• +Immunsuppressiva Tacrolimus Potenziell lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen
• +Neuroleptika Pimozid Clozapin Haloperidol Chlorpromazin Sertindol Thioridazin Ziprasidon Quetiapin Potenziell lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen bzw. verstärkte Sedierung, Koma Verstärkte mit Quietiapin verbundene Toxizität
• +Sedativa/Hypnotika Triazolam, orales Midazolam, Clorazepat, Diazepam, Estazolam, Flurazepam, Zolpidem, Alprazolam Längere/verstärkte Sedierung
• +Andere Arzneimittel, die Substrate von CYP3A4 sind Dapson Disopyramid Chinin Potenziell lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen
• +Analgetika zentral wirksam Pethidin, Propoxyphen Sedierung, Atemdepression
• +Analgetika peripher wirksam (siehe Fachinformation Norvir) Piroxicam Verstärkte gastrointestinale Toxizität, verstärkte Nephrotoxizität
• +Andere Bupropion Gehäuftes Auftreten von Krampfanfällen
• -Invirase geboostet mit Ritonavir ist bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass Saquinavir nicht zur Heilung einer HIV-Infektion führt und dass weiterhin Begleiterkrankungen, einschliesslich opportunistischer Infektionen, die typischerweise mit einer fortgeschrittenen HIV-Infektion einhergehen, auftreten können. Die Patienten sollten ausserdem darüber aufgeklärt werden, dass bedingt durch gleichzeitig angewendete Arzneimittel Nebenwirkungen auftreten können.
• +Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass Invirase nicht zur Heilung einer HIV-Infektion führt und dass weiterhin Begleiterkrankungen, einschliesslich opportunistischer Infektionen, die typischerweise mit einer fortgeschrittenen HIV-Infektion einhergehen, auftreten können. Die Patienten sollten ausserdem darüber aufgeklärt werden, dass bedingt durch gleichzeitig angewendete Arzneimittel Nebenwirkungen auftreten können.
• -Dosisabhängige Verlängerungen des QT- und des PR-Intervalls wurden bei gesunden Probanden nach Gabe von Invirase geboostet mit Ritonavir beobachtet. Invirase geboostet mit Ritonavir ist kontraindiziert bei Patienten mit angeborener oder dokumentierter erworbener QT-Verlängerung sowie mit Elektrolytstörungen, insbesondere unkorrigierter Hypokaliämie. Plötzliche Todesfälle in jungen Jahren in der Familienanamnese können auf eine angeborene QT-Verlängerung hinweisen. Invirase geboostet mit Ritonavir ist kontraindiziert bei Einnahme einiger Arzneimittel, die sowohl pharmakokinetische Interaktionen aufweisen als auch das QT- und/oder PR-Intervall verlängern (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Es wird nicht empfohlen, Invirase geboostet mit Ritonavir Patienten zu verabreichen, die gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, die das QT-Intervall verlängern. Vorsicht ist geboten, wenn die gleichzeitige Anwendung als notwendig erachtet wird, und ein EKG ist durchzuführen, wenn Anzeichen für kardiale Arrhythmien auftreten. Invirase geboostet mit Ritonavir sollte bei Patienten mit zugrunde liegender struktureller Herzerkrankung, vorbestehenden Reizleitungsstörungen sowie ischämischer Herzkrankheit oder Kardiomyopathien mit Vorsicht angewendet werden, da bei ihnen das Risiko für die Entwicklung von kardialen Reizleitungsstörungen erhöht sein kann.
• -Die Behandlung mit Invirase geboostet mit Ritonavir sollte abgebrochen werden, wenn bedeutsame Arrhythmien oder QT- oder PR-Verlängerungen auftreten. Frauen und ältere Patienten können für arzneimittelbedingte Wirkungen auf das QT-Intervall grundsätzlich empfänglicher sein. Das Ausmass der QT- bzw. PR-Verlängerung kann mit steigenden Konzentrationen des Arzneimittels zunehmen. Aus diesem Grund sollte die empfohlene Dosis von Invirase geboostet mit Ritonavir nicht überschritten werden. Invirase in einer Dosierung von 2000 mg, das mit einmal täglich 100 mg Ritonavir geboostet wird, wurde in Bezug auf eine QT-Verlängerung nicht untersucht und wird daher nicht empfohlen.
• -Patienten, die eine Therapie mit Invirase geboostet mit Ritonavir beginnen: Vor Therapiebeginn sollte ein EKG durchgeführt werden. Patienten mit einem QT-Intervall ≥450 ms sollten nicht eine Behandlung mit Invirase geboostet mit Ritonavir beginnen. Bei Patienten mit einem QT-Intervall <450 ms wird ein EKG während der Behandlung empfohlen.
• -Bei behandlungsnaiven Patienten, die eine Therapie mit 500/100 mg Invirase/Ritonavir zweimal täglich an den ersten 7 Behandlungstagen beginnen und anschliessend mit 1000/100 mg Invirase/Ritonavir zweimal täglich fortfahren und ein QT-Intervall <450 ms zum Baseline-Zeitpunkt aufweisen, wird ein EKG während der Behandlung nach etwa 10 Tagen empfohlen. Patienten mit einem auf >480 ms verlängertem QT-Intervall oder einer Verlängerung von >20 ms im Vergleich zur Vorbehandlung sollten die Therapie mit Invirase geboostet mit Ritonavir absetzen.
• -Patienten, die nach Invirase geboostet mit Ritonavir stabil sind und gleichzeitig Arzneimittel mit QT-Intervall verlängerndem Potential benötigen oder
• -Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die ein QT-Intervall verlängerndes Potential haben und gleichzeitig eine Therapie mit Invirase geboostet mit Ritonavir benötigen, wenn keine alternative Therapie existiert und wenn die Nutzen die Risiken überwiegen: Vor Beginn der Komedikation sollte ein EKG durchgeführt werden. Patienten mit einem QT-Intervall ≥450 ms sollten keine Komedikation beginnen (siehe «Interaktionen»). Wenn das QT-Intervall bei Baseline <450 ms ist, sollte ein EKG während der Behandlung durchgeführt werden. Bei Patienten, die nach Therapiebeginn mit einer Komedikation einen QT-Intervall Anstieg auf >480 ms oder einen absoluten Anstieg von >20 ms haben, sollte der Arzt nach bester klinischer Beurteilung einschätzen, ob Invirase geboostet mit Ritonavir, die Begleitmedikation oder aber beides abgesetzt werden soll.
• +Dosisabhängige Verlängerungen des QT- und des PR-Intervalls wurden bei gesunden Probanden nach Gabe von Invirase beobachtet. Invirase ist kontraindiziert bei Patienten mit angeborener oder dokumentierter erworbener QT-Verlängerung sowie mit Elektrolytstörungen, insbesondere unkorrigierter Hypokaliämie. Plötzliche Todesfälle in jungen Jahren in der Familienanamnese können auf eine angeborene QT-Verlängerung hinweisen. Invirase ist kontraindiziert bei Einnahme einiger Arzneimittel, die sowohl pharmakokinetische Interaktionen aufweisen als auch das QT- und/oder PR-Intervall verlängern (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Es wird nicht empfohlen, Invirase an Patienten zu verabreichen, die gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, die das QT-Intervall verlängern. Vorsicht ist geboten, wenn die gleichzeitige Anwendung als notwendig erachtet wird, und ein EKG ist durchzuführen, wenn Anzeichen für kardiale Arrhythmien auftreten. Invirase sollte bei Patienten mit zugrunde liegender struktureller Herzerkrankung, vorbestehenden Reizleitungsstörungen sowie ischämischer Herzkrankheit oder Kardiomyopathien mit Vorsicht angewendet werden, da bei ihnen das Risiko für die Entwicklung von kardialen Reizleitungsstörungen erhöht sein kann.
• +Die Behandlung mit Invirase sollte abgebrochen werden, wenn bedeutsame Arrhythmien oder QT- oder PR-Verlängerungen auftreten. Frauen und ältere Patienten können für arzneimittelbedingte Wirkungen auf das QT-Intervall grundsätzlich empfänglicher sein. Das Ausmass der QT- bzw. PR-Verlängerung kann mit steigenden Konzentrationen von Saquinavir zunehmen. Aus diesem Grund sollte die empfohlene Dosis von Invirase nicht überschritten werden. Invirase in einer Dosierung von 2000 mg mit einmal täglich 100 mg Ritonavir wurde in Bezug auf eine QT-Verlängerung nicht untersucht und wird daher nicht empfohlen.
• +Patienten, die eine Therapie mit Invirase beginnen: Vor Therapiebeginn sollte ein EKG durchgeführt werden. Patienten mit einem QT-Intervall ≥450 ms sollten nicht eine Behandlung mit Invirase beginnen. Bei Patienten mit einem QT-Intervall <450 ms wird ein EKG während der Behandlung empfohlen.
• +Bei behandlungsnaiven Patienten, die eine Therapie mit 500 mg Invirase und 100 mg Ritonavir zweimal täglich an den ersten 7 Behandlungstagen beginnen und anschliessend mit 1000 mg Invirase und 100 mg Ritonavir zweimal täglich fortfahren und ein QT-Intervall <450 ms zum Baseline-Zeitpunkt aufweisen, wird ein EKG während der Behandlung nach etwa 10 Tagen empfohlen.
• +Patienten mit einem auf >480 ms verlängertem QT-Intervall oder einer Verlängerung von >20 ms im Vergleich zur Vorbehandlung sollten die Therapie mit Invirase absetzen.
• +Patienten, die nach Invirase stabil sind und gleichzeitig Arzneimittel mit QT-Intervall verlängerndem Potential benötigen oder
• +Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die ein QT-Intervall verlängerndes Potential haben und gleichzeitig eine Therapie mit Invirase benötigen, wenn keine alternative Therapie existiert und wenn die Nutzen die Risiken überwiegen: Vor Beginn der Komedikation sollte ein EKG durchgeführt werden. Patienten mit einem QT-Intervall ≥450 ms sollten keine Komedikation beginnen (siehe «Interaktionen»). Wenn das QT-Intervall bei Baseline <450 ms ist, sollte ein EKG während der Behandlung durchgeführt werden. Bei Patienten, die nach Therapiebeginn mit einer Komedikation einen QT-Intervall Anstieg auf >480 ms oder einen absoluten Anstieg von >20 ms haben, sollte der Arzt nach bester klinischer Beurteilung einschätzen, ob Invirase, die Begleitmedikation oder aber beides abgesetzt werden soll.
• -Bei HIV-infizierten Patienten mit moderater Leberinsuffizienz scheint keine Dosisanpassung nötig zu sein. Hierzu liegen jedoch nur limitierte Daten vor. Eine engmaschige Überwachung der Sicherheit (einschliesslich Anzeichen kardialer Arrhythmien) und des virologischen Ansprechens wird aufgrund der erhöhten Variabilität der systemischen Verfügbarkeit von Saquinavir bei dieser Patientengruppe empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Bei Patienten mit bestehender oder früherer Hepatitis B oder Hepatitis C und/oder chronischem Alkoholismus, Leberzirrhose sowie anderen zugrunde liegenden Leberveränderungen sind nach dem Beginn einer Saquinavir-Therapie eine Verschlimmerung der Lebererkrankung und Entwicklung eines Pfortaderhochdrucks gemeldet worden. Die damit im Zusammenhang stehenden Symptome beinhalten Ikterus, Aszites, Ödeme und in einigen Fällen Ösophagusvarizen. Mehrere von diesen Patienten starben. Ein kausaler Zusammenhang zwischen der Therapie mit Saquinavir und der Entwicklung des Pfortaderhochdrucks konnte nicht nachgewiesen werden. Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen einschliesslich chronischer aktiver Hepatitis haben während einer antiretroviralen Kombinationstherapie häufiger Veränderungen der Leberwerte und müssen nach den üblichen Richtlinien überwacht werden.
• +Invirase ist bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Bei HIV-infizierten Patienten mit moderater Leberinsuffizienz scheint keine Dosisanpassung nötig zu sein. Hierzu liegen jedoch nur limitierte Daten vor. Eine engmaschige Überwachung der Sicherheit (einschliesslich Anzeichen kardialer Arrhythmien) und des virologischen Ansprechens wird aufgrund der erhöhten Variabilität der systemischen Verfügbarkeit von Invirase bei dieser Patientengruppe empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit bestehender oder früherer Hepatitis B oder Hepatitis C und/oder chronischem Alkoholismus, Leberzirrhose sowie anderen zugrunde liegenden Leberveränderungen sind nach dem Beginn einer Invirase-Therapie eine Verschlimmerung der Lebererkrankung und Entwicklung eines Pfortaderhochdrucks gemeldet worden. Die damit im Zusammenhang stehenden Symptome beinhalten Ikterus, Aszites, Ödeme und in einigen Fällen Ösophagusvarizen. Mehrere von diesen Patienten starben. Ein kausaler Zusammenhang zwischen der Therapie mit Invirase und der Entwicklung des Pfortaderhochdrucks konnte nicht nachgewiesen werden. Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen einschliesslich chronischer aktiver Hepatitis haben während einer antiretroviralen Kombinationstherapie häufiger Veränderungen der Leberwerte und müssen nach den üblichen Richtlinien überwacht werden.
• -Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Saquinavir bei Patienten mit chronischer Diarrhöe oder Malabsorption liegen nur begrenzte Informationen vor. Es ist nicht bekannt, ob bei Patienten mit solchen Erkrankungen die Arzneimittelspiegel möglicherweise im subtherapeutischen Bereich liegen.
• +Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Invirase bei Patienten mit chronischer Diarrhöe oder Malabsorption liegen nur begrenzte Informationen vor. Es ist nicht bekannt, ob bei Patienten mit solchen Erkrankungen die Arzneimittelspiegel möglicherweise im subtherapeutischen Bereich liegen.
• -Die Kombinationstherapie mit antiretroviralen Arzneimitteln – einschliesslich Präparatekombinationen mit einem Proteasehemmer – ist bei einigen Patienten mit einer Umverteilung des Körperfetts verbunden. Die antiretrovirale Kombinationstherapie steht auch in Zusammenhang mit abnormen Veränderungen des Stoffwechsels, wie Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz und Hyperglykämie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Kenntnisse über den Mechanismus sind unvollständig. Es wurde ein Zusammenhang zwischen der viszeralen Lipomatose und Proteaseinhibitoren (PIs) sowie der Lipoatrophie und nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) hergestellt. Ein erhöhtes Risiko für eine Lipodystrophie wurde mit individuellen Faktoren (z.B. höheres Alter) und mit arzneimittelabhängigen Faktoren (länger dauernde antiretrovirale Behandlung und den damit verbundenen metabolischen Störungen) assoziiert. Bei der klinischen Untersuchung sollte auch auf körperliche Symptome einer Fettumverteilung geachtet werden. Besondere Beachtung ist der Messung der Serumlipide im Nüchternzustand und der Blutzuckerwerte zu schenken. Lipidstörungen sollten entsprechend der klinischen Situation behandelt werden. Der Mechanismus dieser unerwünschten Wirkungen sowie deren langfristige Folgen – zum Beispiel erhöhtes Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen – sind zurzeit nicht bekannt.
• +Die Kombinationstherapie mit antiretroviralen Arzneimitteln - einschliesslich Präparatekombinationen mit einem Proteasehemmer - ist bei einigen Patienten mit einer Umverteilung des Körperfetts verbunden. Die antiretrovirale Kombinationstherapie steht auch in Zusammenhang mit abnormen Veränderungen des Stoffwechsels, wie Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz und Hyperglykämie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Kenntnisse über den Mechanismus sind unvollständig. Es wurde ein Zusammenhang zwischen der viszeralen Lipomatose und Proteaseinhibitoren (PIs) sowie der Lipoatrophie und nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) hergestellt. Ein erhöhtes Risiko für eine Lipodystrophie wurde mit individuellen Faktoren (z.B. höheres Alter) und mit arzneimittelabhängigen Faktoren (länger dauernde antiretrovirale Behandlung und den damit verbundenen metabolischen Störungen) assoziiert. Bei der klinischen Untersuchung sollte auch auf körperliche Symptome einer Fettumverteilung geachtet werden. Besondere Beachtung ist der Messung der Serumlipide im Nüchternzustand und der Blutzuckerwerte zu schenken. Lipidstörungen sollten entsprechend der klinischen Situation behandelt werden. Der Mechanismus dieser unerwünschten Wirkungen sowie deren langfristige Folgen - zum Beispiel erhöhtes Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen - sind zurzeit nicht bekannt.
• +Arzneimittelinteraktionen
• +Invirase kann mit anderen Arzneimitteln, die Substrate für CYP3A4 und/oder P-gp sind, interagieren und ihre Pharmakokinetik beeinflussen, und sollte deshalb mit Vorsicht angewendet werden. Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie mit Saquinavir interagieren, oder dass sie das Potential haben zu interagieren, sind in der Rubrik «Interaktionen», Tabelle 3, aufgelistet.
• +
• -Die meisten Arzneimittelinteraktionsstudien mit Saquinavir wurden mit Invirase oder mit Saquinavir Weichgelatinekapseln beide ohne Zusatz von Ritonavir durchgeführt. Mit Invirase geboostet mit Ritonavir oder Saquinavir Weichgelatinekapseln geboostet mit Ritonavir wurden nur wenige Studien durchgeführt.
• +Die meisten Arzneimittelinteraktionsstudien mit Saquinavir wurden ohne Anwendung von Ritonavir (d.h. «unboosted») oder mit Saquinavir Weichgelatinekapseln durchgeführt.
• -Ritonavir kann die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel beeinflussen, weil es ein potenter Inhibitor von CYP3A4, CYP2D6 und P-gp ist. Deshalb sind bei gleichzeitiger Verabreichung von Saquinavir und Ritonavir die potenziellen Wirkungen von Ritonavir auf andere Arzneimittel zu beachten, wie z.B. die Kontraindikation von Flecainid und Propafenon (siehe Fachinformation für Norvir®). Zusätzlich können bei längerfristiger Anwendung von Ritonavir und zum Teil in Abhängigkeit von weiteren Kombinationspartnern induktive Wirkungen auf das CYP3A4 und das p-Glykoprotein ausgelöst werden.
• -Aufgrund von Beobachtungen von dosisabhängigen Verlängerungen des QT- bzw. des PR-Intervalls bei gesunden Probanden, die Invirase geboostet mit Ritonavir erhalten haben (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Kardiale Reizleitungsstörungen» und «Eigenschaften/Wirkungen, Wirkungen auf das Elektrokardiogramm»), können mit folgenden Arzneimittelklassen additive Wirkungen auf eine Verlängerung des QT- bzw. PR-Intervalls auftreten: Antiarrhythmika der Klasse IA oder der Klasse III, Neuroleptika, trizyklische Antidepressiva, PDE5-Inhibitoren, bestimmte Antimikrobiotika, bestimmte Antihistaminika und andere (siehe nachfolgend für einzelne Arzneimittel). Diese Wirkung kann zu einem erhöhten Risiko für ventrikuläre Arrhythmien, insbesondere Torsade de Pointes, führen. Aus diesem Grund sollte die gleichzeitige Verabreichung dieser Wirkstoffe und Invirase geboostet mit Ritonavir vermieden werden, wenn alternative Behandlungsoptionen verfügbar sind. Arzneimittel, die sowohl pharmakokinetische Interaktionen mit Invirase geboostet mit Ritonavir als auch additive Wirkungen auf eine Verlängerung des QT- bzw PR-Intervalls aufweisen, sind streng kontraindiziert. Die Kombination von Invirase geboostet mit Ritonavir mit anderen Arzneimitteln, die bekanntermassen das QT- bzw. PR-Intervall verlängern, wird nicht empfohlen und sollte mit Vorsicht angewendet werden, falls eine gleichzeitige Anwendung als notwendig erachtet wird.
• -Antiretrovirale Arzneimittel
• -Nukleosidanaloge Reverse-Transkriptase Hemmer (NRTIs)
• -Didanosin
• -Saquinavir geboostet mit Ritonavir: Der Einfluss einer Einzeldosis Didanosin zu 400 mg auf die Pharmakokinetik von Saquinavir wurde bei acht gesunden Probanden untersucht, denen zwei Wochen lang täglich 1600/100 mg Saquinavir Weichgelatinekapseln/Ritonavir verabreicht wurden. Didanosin verringerte die AUC und den Cmax-Wert von Saquinavir um zirka 30% bzw. 25%, hatte im Wesentlichen aber keinen Einfluss auf den Cmin-Wert von Saquinavir. Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen ist unbekannt.
• -Saquinavir: Die Interaktion zwischen Saquinavir bei Verwendung ohne Ritonavir und Didanosin wurde nicht untersucht.
• -Tenofovir
• -Saquinavir geboostet mit Ritonavir: Die gleichzeitige Verabreichung von Tenofovir Disoproxil Fumarat mit Invirase/Ritonavir (1000 mg/100 mg) hatte keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Saquinavir-Exposition. Bei 18 HIV-infizierten Patienten, die zweimal täglich Invirase/Ritonavir (1000 mg/100 mg) und einmal täglich Tenofovir Disoproxil Fumarat (300 mg) erhielten, waren die AUC und der Cmax-Wert von Saquinavir 1% und 7% niedriger als bei einer Therapie mit Saquinavir geboostet mit Ritonavir allein. Die Dosierung von Invirase muss nicht angepasst werden, wenn Invirase geboostet mit Ritonavir in Kombination mit Tenofovir Disoproxil Fumarat verabreicht wird.
• -Zalcitabin und/oder Zidovudin
• -Saquinavir geboostet mit Ritonavir: Die Interaktion zwischen Invirase geboostet mit Ritonavir und mit Zalcitabin und/oder Zidovudin wurde nicht untersucht.
• -Saquinavir: Die gleichzeitige Verabreichung von Invirase mit Zalcitabin und/oder Zidovudin wurde bei Erwachsenen untersucht. Die pharmakokinetischen Daten zeigen, dass bei gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel, die Resorption, Verteilung und Elimination aller Kombinationspartner unverändert bleiben.
• -Nicht nukleosidanaloge Reverse-Transkriptase Hemmer (NNRTIs)
• -Delavirdin
• -Saquinavir geboostet mit Ritonavir: Die Interaktion zwischen Invirase geboostet mit Ritonavir und Delavirdin wurde nicht untersucht.
• -Saquinavir: Die gleichzeitige Verabreichung von Delavirdin und Invirase hatte eine Zunahme der Plasma-AUC von Saquinavir um 348% zur Folge. Gegenwärtig liegen nur wenige Daten über die Sicherheit beziehungsweise keine Angaben über die Wirksamkeit dieser Kombination vor. In einer kleinen orientierenden Studie kam es bei 13% der Probanden während der ersten Wochen einer Kombinationstherapie mit Delavirdin und Saquinavir zu einem Anstieg der Leberwerte (6% Grad 3 oder 4). Bei Verschreibung dieser Kombination sollten Veränderungen der Leberwerte engmaschig überwacht werden.
• -Efavirenz
• -Saquinavir geboostet mit Ritonavir: In einer Studie mit 24 gesunden Probanden, die Saquinavir Weichgelatinekapseln/Ritonavir/Efavirenz in der Dosierung von einmal täglich 1600/200/600 mg erhalten hatten, wurde ein Abfall der AUC von Saquinavir um 18,9% und ein Abfall der Cmax von Saquinavir um 9% bei unveränderten Cmin-Werten beobachtet, wenn Efavirenz zusätzlich zu Saquinavir geboostet mit Ritonavir verabreicht wurde. Diese Veränderungen sind wahrscheinlich klinisch nicht relevant. In zwei nicht vergleichenden, klinischen Studien wurde die Wirkung einer Behandlung mit Efavirenz – entweder in Kombination mit zweimal täglich 1000/100 mg Invirase/Ritonavir (n= 32) oder einmal täglich 1200/100 mg Saquinavir Weichgelatinekapseln/Ritonavir (n= 35) – bei HIV-infizierten Patienten untersucht. In keiner der beiden Studien stellte man klinisch signifikante Veränderungen der Konzentration von Saquinavir oder von Efavirenz im historischen Vergleich fest.
• -Saquinavir: Die gleichzeitige Verabreichung von Efavirenz (600 mg) und Saquinavir Weichgelatinekapseln (1200 mg dreimal täglich) an 12 Probanden verringerte die AUC, von Saquinavir um 62% und den Cmax-Wert um 50%. Die Konzentrationen von Efavirenz gingen ebenfalls leicht zurück (um zirka 12%), aber dies wurde nicht als klinisch signifikant erachtet. Aufgrund dieser Resultate sollte Saquinavir nicht ohne Ritonavir mit Efavirenz verabreicht werden.
• -Nevirapin
• -Saquinavir geboostet mit Ritonavir: Die Interaktion zwischen Invirase geboostet mit Ritonavir und Nevirapin wurde nicht untersucht.
• -Saquinavir: Die gleichzeitige Verabreichung von Nevirapin und Invirase bewirkte eine Abnahme der Plasma-AUC von Saquinavir um 24%. Die AUC von Nevirapin wurde nicht verändert. Diese Abnahme wird nicht als klinisch relevant erachtet und es wird keine Dosisanpassung für Invirase oder Nevirapin empfohlen.
• -HIV-Protease Hemmer (PIs)
• -Ritonavir
• -Nach einfacher oder mehrfacher Gabe von Saquinavir an Probanden wurde die Pharmakokinetik von Ritonavir nicht verändert.
• -Ritonavir inhibiert deutlich den Metabolismus von Saquinavir und führt zu stark erhöhten Saquinavir-Plasmakonzentrationen. Die steady state-AUC0-24 und Cmax-Werte von 10 Patienten, die Invirase 600 mg dreimal täglich erhielten, waren 2596 ng × h/ml und 197 ng/ml. Bei HIV-infizierten Patienten führte die Gabe von Invirase/Ritonavir bzw. Saquinavir Weichgelatinekapseln/Ritonavir 1000/100 mg zweimal täglich über einen Zeitraum von 24 Stunden zu systemischen Expositionen von Saquinavir, die ähnlich oder grösser als diejenigen sind, die mit Saquinavir Weichgelatinekapseln 1200 mg dreimal täglich erzielt werden (siehe «Pharmakokinetik»). Bei 24 Patienten führten 1000/100 mg Invirase/Ritonavir zweimal täglich im steady state zu folgenden Werten: 29'214 ng × h/ml (AUC0-24); 2623 ng/ml (Cmax) und 371 ng/ml (Cmin). Bei der kombinierten Saquinavir geboostet mit Ritonavir Anwendung führten Ritonavir Dosen über 400 mg zweimal täglich zu einer erhöhten Rate an unerwünschten Wirkungen.
• -Fosamprenavir
• -Saquinavir geboostet mit Ritonavir: Die gleichzeitige Verabreichung von Fosamprenavir mit Invirase/Ritonavir (1000 mg/100 mg) hatte keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Saquinavir-Exposition. Bei 18 HIV-infizierten Patienten, die zweimal täglich Invirase/Ritonavir (1000 mg/100 mg) und Fosamprenavir (700 mg) erhielten, waren die AUC und der Cmax-Wert von Saquinavir 15% und 9% niedriger als bei einer Therapie mit Saquinavir geboostet mit Ritonavir allein. Der Cmin-Wert von Saquinavir blieb über dem Schwellenwert für eine wirksame Therapie (Rückgang um 24% von 508 auf 386 ng/ml). Die Dosierung muss nicht angepasst werden, wenn Invirase geboostet mit Ritonavir in Kombination mit Fosamprenavir verabreicht wird.
• -Indinavir
• -Saquinavir geboostet mit Ritonavir: Die Verabreichung von niedrig dosiertem Ritonavir erhöht die Konzentrationen von Indinavir, was zu einer Nephrolithiasis führen kann.
• -Saquinavir: Die gleichzeitige Anwendung von dreimal täglich 800 mg Indinavir und Einmalgabe von Saquinavir (600 mg Invirase, 800 mg Invirase oder 1200 mg Saquinavir Weichgelatinekapseln) führte zu einer 6,0-, 7,2- bzw. 4,6-fachen Zunahme der Saquinavir AUC0-24. Die Indinavir AUC über 8 Stunden wurde um den Faktor 1,2-1,4 erhöht. Zurzeit liegen keine Daten bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit dieser Kombination vor, und es können keine Dosierungsempfehlungen erteilt werden. Geeignete Dosen für die Kombination sind nicht ermittelt worden.
• -Lopinavir
• -Saquinavir geboostet mit Ritonavir: Die pharmakokinetischen Parameter von Saquinavir, Ritonavir und Lopinavir wurden in einer Studie mit HIV-infizierten Patienten untersucht. Die Patienten erhielten entweder zweimal täglich Saquinavir Weichgelatinekapseln/Ritonavir (1000 mg/100 mg) in Kombination mit 2 oder 3 NRTI (n= 32) bzw. zweimal täglich Saquinavir Weichgelatinekapseln (1000 mg) und die feste Kombination von Lopinavir/Ritonavir in einer Dosierung von zweimal täglich 400 mg/100 mg (n= 45). Lopinavir veränderte die Pharmakokinetik von Saquinavir geboostet mit Ritonavir nicht. Die Ritonavir-Exposition war signifikant niedriger bei den Patienten, denen Lopinavir verabreicht wurde, doch die Wirksamkeit als Booster wurde nicht verändert. Die Konzentration von Lopinavir schien bei einer Kombination von Lopinavir/Ritonavir und Saquinavir nicht beeinflusst zu werden, verglichen mit historischen Daten für die Therapie mit Lopinavir/Ritonavir allein. Die Dosierung muss nicht angepasst werden, wenn Invirase geboostet mit Ritonavir in Kombination mit Lopinavir verabreicht wird.
• -Lopinavir/Ritonavir sollte mit Vorsicht angewendet werden, da mit Invirase geboostet mit Ritonavir additive Wirkungen in Bezug auf eine Verlängerung des QT- bzw. PR-Intervalls auftreten können (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Kardiale Reizleitungsstörungen»).
• -Nelfinavir
• -Saquinavir geboostet mit Ritonavir: Unter Mehrfachgaben von Invirase geboostet mit Ritonavir (1000 mg Saquinavir/100 mg Ritonavir zweimal täglich) wurde die steady state Pharmakokinetik von Nelfinavir (1250 mg zweimal täglich) bei 12 HIV-infizierten Patienten untersucht. Die AUC0-12 und Cmax von Nelfinavir wurden nicht beeinflusst. Die AUC0-12 und der Cmax-Wert des M8-Metaboliten von Nelfinavir waren 2,25-fach erhöht Das Sicherheitsprofil von Nelfinavir wurde jedoch nicht beeinflusst. Unter Mehrfachdosierungen von Nelfinavir (1250 mg zweimal täglich) war die Pharmakokinetik von Invirase geboostet mit Ritonavir (1000 mg Saquinavir/100 mg Ritonavir zweimal täglich) im steady state bei 12 HIV-infizierten Patienten nicht verändert.
• -Tipranavir
• -In einer klinischen Studie mit einer «double boosting» Proteasehemmer-Kombinationen bei mehrfach vorbehandelten HIV-positiven Erwachsenen führte Tipranavir, welches gleichzeitig mit einer tiefen Dosis Ritonavir verabreicht wurde, zu einer Abnahme des Cmin-Werts von Saquinavir um 78%. Die gleichzeitige Gabe von Tipranavir – das zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir verabreicht wird – mit Saquinavir/Ritonavir wird deshalb nicht empfohlen, da die klinische Relevanz dieser Abnahme nicht ermittelt wurde. Falls die Kombination trotzdem als notwendig erachtet wird, sollten die Plasmaspiegel von Saquinavir unbedingt überwacht werden.
• -HIV-Fusionshemmer: Enfuvirtide
• -Saquinavir geboostet mit Ritonavir: In einer Studie mit 12 HIV-infizierten Patienten wurde Enfuvirtide zusammen mit zweimal täglich 1000/100 mg Saquinavir Weichgelatinekapseln/Ritonavir über 4 Tage verabreicht. Durch Saquinavir geboostet mit Ritonavir wurde die AUC0-12 von Enfuvirtide um 14% erhöht, die Cmax stieg um 7% und die Cmin um 26%. Der Hauptmetabolit von Enfuvirtide stieg durch Saquinavir geboostet mit Ritonavir bezüglich AUC0-12 um 37%, Cmax um 34% und Cmin um 38% an. Der Einfluss von Enfuvirtide auf Saquinavir geboostet mit Ritonavir wurde nicht untersucht.
• -Saquinavir: Die Interaktion zwischen Saquinavir bei Verwendung ohne Ritonavir und Enfuvirtide wurde nicht untersucht.
• -Andere Arzneimittel
• -Antiarrhythmika: Bepridil, systemisches Lidocain, Chinidin.
• -Die Konzentrationen dieser Antiarrhythmika können bei gleichzeitiger Verabreichung von Invirase geboostet mit Ritonavir erheblich erhöht sein. Diese Antiarrhythmika sind in Verbindung mit Invirase geboostet mit Ritonavir wegen der Möglichkeit lebensbedrohlicher kardialer Arrhythmien kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Kardiale Reizleitungsstörungen»).
• -Antikoagulanzien: Warfarin.
• -Die Warfarinkonzentration kann beeinflusst werden. Es wird empfohlen, den INR-Wert (international normalized ratio) vor allem zu Beginn der Behandlung engmaschig zu überwachen, wenn Warfarin zusammen mit Invirase geboostet mit Ritonavir verabreicht wird.
• -Antikonvulsiva: Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin.
• -Diese Antikonvulsiva induzieren CYP3A4 und das p-Glykoprotein, und können die Konzentrationen von Saquinavir erniedrigen, wenn Invirase ohne Ritonavir verabreicht wird. Die Interaktion zwischen Invirase geboostet mit Ritonavir und diesen Substanzen wurde nicht untersucht. Durch subtherapeutische Saquinavirspiegel kann die Gefahr eines therapeutischen Versagens und beschleunigter Resistenzentwicklung bestehen. Antiepileptika ohne induzierende Wirkung auf das CYP3A4 und p-Glykoprotein sollen bevorzugt werden (z.B. Gabapentin).
• +Ritonavir kann die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel beeinflussen, weil es ein potenter Inhibitor von CYP3A4, CYP2D6 und P-gp und ausserdem ein Enzym-Induktor mehrerer Zytochrom-P450-Isoenzyme ist.
• +In einer klinischen Studie bewirkte Ketoconazol (ein starker Inhibitor von CYP3A4) keine Erhöhung der PK-Exposition von Saquinavir, wenn es zusammen mit Invirase geboostet mit Ritonavir angewendet wurde, was den Schluss zulässt, dass ein zweiter CYP3A4-Inhibitor in einer Therapie die Plasmakonzentrationen von Saquinavir nicht weiter erhöht. Bei Anwendung von Invirase zusammen mit CYP3A4-Inhibitoren ist jedoch eine klinische Überwachung der Patienten empfohlen. Wenn diese Arzneimittel zusammen mit Saquinavir angewendet werden, muss ggf. eine Überwachung hinsichtlich Saquinavir-Toxizität erfolgen.
• +Zusätzlich können bei längerfristiger Anwendung von Ritonavir und zum Teil in Abhängigkeit von weiteren Kombinationspartnern induktive Wirkungen auf das CYP3A4 und das p-Glykoprotein ausgelöst werden.
• +Aufgrund von Beobachtungen von dosisabhängigen Verlängerungen des QT- bzw. des PR-Intervalls bei gesunden Probanden, die Invirase erhalten haben (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Kardiale Reizleitungsstörungen» und «Eigenschaften/Wirkungen, Wirkungen auf das Elektrokardiogramm»), können mit folgenden Arzneimittelklassen additive Wirkungen auf eine Verlängerung des QT- bzw. PR-Intervalls auftreten: Antiarrhythmika der Klasse IA oder der Klasse III, Neuroleptika, trizyklische Antidepressiva, PDE5-Inhibitoren, bestimmte Antimikrobiotika, bestimmte Antihistaminika und andere (siehe nachfolgend für einzelne Arzneimittel). Diese Wirkung kann zu einem erhöhten Risiko für ventrikuläre Arrhythmien, insbesondere Torsade de Pointes, führen. Aus diesem Grund sollte die gleichzeitige Verabreichung dieser Wirkstoffe und Invirase vermieden werden, wenn alternative Behandlungsoptionen verfügbar sind. Arzneimittel, die sowohl pharmakokinetische Interaktionen mit Invirase als auch additive Wirkungen auf eine Verlängerung des QT- bzw PR-Intervalls aufweisen, sind streng kontraindiziert. Die Kombination von Invirase mit anderen Arzneimitteln, die bekanntermassen das QT- bzw. PR-Intervall verlängern, wird nicht empfohlen und sollte mit Vorsicht angewendet werden, falls eine gleichzeitige Anwendung als notwendig erachtet wird.
• +Tabelle 3: Beispiele bekannter und voraussichtlicher Arzneimittelinteraktionen
• +Arzneimittel nach therapeutischem Gebiet (in der jeweiligen Studie verwendete Invirasedosis) Interaktion Empfehlungen bei gleichzeitiger Anwendung
• +Antiretrovirale Wirkstoffe Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI)
• +Zalcitabin und/oder Zidovudin ·Es sind keine Studien mit Saquinavir geboostet mit Ritonavir zu pharmakokinetischen Interaktionen durchgeführt worden. ·Bei Erwachsenen wurde die Anwendung von ungeboostetem Saquinavir mit Zalcitabin und/oder Zidovudin untersucht. Absorption, Distribution und Elimination der Arzneimittel sind bei gemeinsamer Anwendung jeweils unverändert. ·Aufgrund unterschiedlicher Metabolisierungs- und Ausscheidungswege ist eine Interaktion mit Zalcitabin unwahrscheinlich. ·Keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Didanosin Einzeldosis zu 400 mg (Saquinavir-Weichgelkapseln/Ritonavir 1600/100 mg qd während 2 Wochen, bei acht gesunden Probanden) Saquinavir AUC ↓ 30% Saquinavir Cmax ↓ 25% Saquinavir Cmin ↔ ·Klinische Signifikanz nicht bekannt ·Keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg qd (Saquinavir/Ritonavir 1000/100 mg bid) 18 HIV-infizierte Patienten Saquinavir AUC ↓ 1% Saquinavir Cmax ↓ 7% Saquinavir Cmin ↔ ·Kein klinisch signifikanter Effekt auf die Saquinavir-Exposition ·Keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI)
• +Delavirdin ·Die Interaktion mit Invirase/Ritonavir wurde nicht untersucht. ·Über die Anwendung dieser Kombination liegen nur begrenzte Sicherheitsdaten und keine Wirksamkeitsdaten vor. ·mit Saquinavir AUC ↑ 348%. ·In einer kleinen Vorstudie traten bei 13% der Probanden in den ersten Wochen der Anwendung der Kombination aus Delavirdin und Saquinavir Erhöhungen der Leberzellenzyme auf (6% vom Grad 3 oder 4). ·Wenn diese Kombination verordnet wird, sollten häufige Kontrollen auf Veränderungen der Leberzellen durchgeführt werden. ·Begleitanwendung nur, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt
• +Efavirenz 600 mg qd Saquinavir/Ritonavir 1000/100 mg bid (n=32) Saquinavir ↔ Efavirenz ↔ Keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Nevirapin Die Interaktion mit Invirase/Ritonavir wurde nicht untersucht. Ungeboostetes Saquinavir: Saquinavir AUC ↓ 24% Nevirapin AUC ↔ ·Klinische Signifikanz nicht bekannt ·Keine Dosisanpassung erforderlich.
• +HIV-Protease-Inhibitoren (PI)
• +Fosamprenavir 700 mg bid (Saquinavir/Ritonavir 1000/100 mg bid, bei 18 HIV-infizierten Patienten) Saquinavir AUC ↓ 15% Saquinavir Cmax ↓ 9% Saquinavir Cmin ↓ 24% blieb oberhalb des Zielgrenzwerts für eine effektive Therapie. Bei Invirase/Ritonavir ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Indinavir Indinavir 800 mg tid (Saquinavir 600-1200 mg Weichgelkapseln, Einzeldosis) sechs gesunde Probanden Niedrig dosiertes Ritonavir erhöht die Konzentration von Indinavir. Ungeboostetes Saquinavir Saquinavir AUC ↑ 4,6-7,2-fach Indinavir-Plasmakonzentration ↔ ·Erhöhte Indinavir-Konzentrationen können zu Nephrolithiasis führen. ·Für diese Kombination liegen keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vor. ·Geeignete Dosen der Kombination wurden nicht ermittelt.
• +Lopinavir Saquinavir Weichgelkapseln/Ritonavir 1000/100 mg bid in Kombination mit 2 oder 3 NRTI bei 32 HIV-infizierten Patienten) Saquinavir Weichgelkapseln 1000 mg bid und die Fixkombination Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg bid bei 45 HIV-infizierten Patienten) Saquinavir ↔ Ritonavir ↓ (keine Veränderung der Wirksamkeit als Booster). Lopinavir ↔ (basierend auf einem historischen Vergleich mit ungeboostetem Lopinavir). ·Bei der Anwendung von Lopinavir/Ritonavir ist Vorsicht geboten, weil es bei Invirase-Gabe zu additiven Effekten auf die Verlängerung des QT- und/oder PR-Intervalls kommen kann. ·Bei Patienten, die Ritonavir bereits im Rahmen ihrer antiretroviralen Behandlung anwenden, ist keine zusätzliche Ritonavir-Gabe erforderlich.
• +Nelfinavir 1250 mg bid (Saquinavir/Ritonavir 1000/100 mg bid) Mehrfachdosen von Saquinavir/Ritonavir 1000 mg/100 mg bid) Nelfinavir (1250 mg bid) bei 12 HIV-infizierten Patienten. Saquinavir AUC ↑ 13% (90% CI: 27↓ - 74↑) Saquinavir Cmax ↑ 9% (90% CI: 27↓ - 61↑) Kombination wird nicht empfohlen
• +Ritonavir 100 mg bid (Saquinavir 1000 mg bid) Saquinavir ↑ Ritonavir ↔ (siehe «Pharmakokinetik»). ·Die zugelassene Kombinationsbehandlung ist Saquinavir 1000 mg bid mit Ritonavir 100 mg bid. ·Höhere Ritonavir-Dosen sind mit einer erhöhten Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen verbunden. ·In manchen Fällen führte die gleichzeitige Anwendung von Saquinavir und Ritonavir zu schweren unerwünschten Ereignissen, hauptsächlich zu diabetischer Ketoazidose und zu Leberstörungen, vor allem bei Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung.
• +Tipranavir/Ritonavir Doppelt geboostete Protease-Inhibitor-Kombinationstherapie bei HIV-positiven Erwachsenen nach mehreren Vorbehandlungen Saquinavir Cmin ↓ 78% ·Die Anwendung von Tipranavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir und mit Saquinavir/Ritonavir wird nicht empfohlen, weil die klinische Relevanz dieser Reduzierung nicht feststeht. ·Falls die Anwendung der Kombination dennoch als notwendig erachtet wird, sollte auf alle Fälle die Saquinavir-Plasmakonzentration überwacht werden.
• +HIV-Fusionshemmer
• +Enfuvirtid (Saquinavir Weichgelkapseln/Ritonavir 1000/100 mg bid) 12 HIV-Patienten Saquinavir ↔ Enfuvirtid ↔ ·Es wurde keine klinisch signifikante Interaktion festgestellt. ·Keine Dosisanpassung erforderlich.
• +HIV-CCR5-Antagonist
• +Maraviroc 100 mg bid (Saquinavir/Ritonavir 1000/100 mg bid) Maraviroc AUC12 ↑ 8,77-fach Maraviroc Cmax: ↑ 3,78-fach Die Konzentrationen von Saquinavir/Ritonavir wurden nicht gemessen, eine Auswirkung wird nicht erwartet. ·Es ist keine Anpassung der Saquinavir/Ritonavir-Dosis erforderlich. ·Die Maraviroc-Dosis sollte unter Überwachung auf 150 mg bid gesenkt werden.
• +Antiarrhythmika
• +Ibutilid Es wurden keine Studien durchgeführt, aber es wird keine PK-Interaktion erwartet. Aufgrund möglicher Herzrhythmusstörungen mit Vorsicht anwenden.
• +Antikoagulanz
• +Warfarin Es können sich Auswirkungen auf die Warfarin-Konzentration ergeben. Eine engmaschige Überwachung des INR-Werts (International Normalised Ratio) wird empfohlen.
• +Antikonvulsiva
• +Carbamazepin Phenobarbital Phenytoin Die Interaktion mit Invirase/Ritonavir wurde nicht untersucht. Bei Einnahme von ungeboosteter Invirase induzieren diese Arzneimittel jedoch CYP3A4 und können daher die Saquinavir-Konzentration senken. ·Mit Vorsicht anwenden. ·Es wird zur Überwachung der Plasmakonzentration von Saquinavir geraten.
• -Trizyklische Antidepressiva (z.B. Amitriptylin, Imipramin)
• -Invirase geboostet mit Ritonavir kann die Konzentrationen trizyklischer Antidepressiva erhöhen. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Invirase geboostet mit Ritonavir wird die Überwachung der therapeutischen Konzentrationen trizyklischer Antidepressiva und die Kontrolle auf Anzeichen von Toxizität (z.B. kardiale Toxizität) empfohlen.
• -Nefazodon
• -Nefazodon hemmt CYP3A4 und kann die Konzentrationen von Saquinavir erhöhen. Wenn Nefazodon gleichzeitig mit Saquinavir verabreicht wird, wird eine Überwachung auf toxische Wirkungen von Saquinavir empfohlen.
• -Trazodon
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Trazodon und Invirase geboostet mit Ritonavir kann zu höheren Trazodon-Plasmakonzentrationen führen. Unerwünschte Nebenwirkungen wie Übelkeit, Schwindel, Hypotonie und Synkopen wurden unter gleichzeitiger Behandlung mit Trazodon und Ritonavir beobachtet.
• -Trazodon ist in Kombination mit Invirase geboostet mit Ritonavir wegen der Möglichkeit lebensbedrohlicher kardialer Arrhythmien kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Kardiale Reizleitungsstörungen»).
• -Antihistaminika
• -Terfenadin, Astemizol
• -Die Verabreichung von Terfenadin (60 mg zweimal täglich) zusammen mit Saquinavir Weichgelatinekapseln (1200 mg dreimal täglich) an 12 gesunde Probanden führte – im Vergleich zur alleinigen Gabe von Terfenadin – zu 4,6-fach höheren AUC-Werten im steady state und 3,4-fach höheren Cmax Werten. Die Konzentrationen des aktiven Terfenadinsäure-Metaboliten waren um das 2,2-fache (AUC) und 1,9-fache (Cmax) erhöht. Die erhöhten Wirkstoffspiegel der Muttersubstanz standen bei einigen Patienten in Zusammenhang mit Veränderungen der kardialen Repolarisationszeit (QTc).
• -Invirase geboostet mit Ritonavir ist mit Terfenadin kontraindiziert. Da ähnliche Interaktionen wahrscheinlich sind, darf Astemizol nicht zusammen mit Invirase geboostet mit Ritonavir verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Antiinfektiva
• -Clarithromycin
• -Saquinavir geboostet mit Ritonavir: Die Interaktion zwischen Invirase geboostet mit Ritonavir und Clarithromycin wurde nicht untersucht.
• -Saquinavir: Die Verabreichung von Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) zusammen mit Saquinavir Weichgelatinekapseln (1200 mg dreimal täglich) an 12 gesunde Probanden führte – im Vergleich zur alleinigen Gabe von Saquinavir – zu 2,8-fach höheren AUC- und Cmax-Werten im steady state. Die AUC- und Cmax-Werte von Clarithromycin waren – im Vergleich zu Clarithromycin allein – 1,4-fach höher. Eine Dosisanpassung wird bei gleichzeitiger Verabreichung der untersuchten Dosen über einen begrenzten Zeitraum nicht empfohlen.
• -Erythromycin
• -Saquinavir geboostet mit Ritonavir: Die Interaktion zwischen Invirase geboostet mit Ritonavir und Erythromycin wurde nicht untersucht. Erythromycin sollte mit Vorsicht angewendet werden, da mit Invirase geboostet mit Ritonavir additive Wirkungen in Bezug auf eine Verlängerung des QT- bzw. PR-Intervalls auftreten können (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Kardiale Reizleitungsstörungen»).
• -Saquinavir: Die Verabreichung von Erythromycin (250 mg viermal täglich) zusammen mit Saquinavir Weichgelatinekapseln (1200 mg dreimal täglich) an 22 HIV-infizierte Patienten führte zu Saquinavir AUC- und Cmax-Werten im steady state, die um 99% bzw. 106% höher lagen als mit Saquinavir Weichgelatinekapseln alleine.
• -Streptogramin-Antibiotika wie Quinupristin/Dalfopristin
• -Streptogramin-Antibiotika hemmen CYP3A4 und können nach Verabreichung von Invirase geboostet mit Ritonavir die Konzentrationen von Saquinavir erhöhen. Wenn diese Substanzen zusammen mit Saquinavir verabreicht werden, wird eine Überwachung auf toxische Wirkungen von Saquinavir empfohlen.
• -Fusidinsäure
• -Die Interaktion zwischen Ritonavir-geboosteter Invirase und Fusidinsäure wurde nicht formal beurteilt. Die Verabreichung von Fusidinsäure zusammen mit Invirase/Ritonavir kann erhöhte Plasmakonzentrationen von Fusidinsäure und Saquinavir/Ritonavir verursachen. Die gleichzeitige Anwendung von Fusidinsäure und Saquinavir/Ritonavir wird aufgrund des Potentials für eine verstärkte gegenseitige Toxizität nicht empfohlen.
• +Trizyklische Antidepressiva (z.B. Amitriptylin, Imipramin) Clomipramin Maprotilin Invirase/Ritonavir kann die Konzentration trizyklischer Antidepressiva erhöhen. Bei trizyklischen Antidepressiva wird eine Überwachung der therapeutischen Konzentrationen empfohlen.
• +Nefazodon ·Die Interaktion mit Invirase/Ritonavir wurde nicht untersucht. ·Nefazodon hemmt CYP3A4. Die Saquinavir-Konzentration kann erhöht sein. Es wird eine Überwachung hinsichtlich einer Saquinavir-Toxizität empfohlen.
• +Präparate gegen Gicht
• +Colchizin Bei Anwendung von Colchizin zusammen mit Invirase/Ritonavir ist aufgrund der Hemmung von P-gp u nd/oder CYP3A4 durch den Proteasehemmer mit einem Anstieg des Plasmaspiegels von Colchizin zu rechnen. Aufgrund eines möglichen Anstiegs der Colchizin-bedingten Toxizität (neuromuskuläre Ereignisse einschliesslich Rhabdomyolyse) wird die Anwendung zusammen mit Invirase/Ritonavir nicht empfohlen, insbesondere bei vorhandener Beeinträchtigung der Nieren- oder Leberfunktion.
• +Fusidinsäure ·Die Interaktion mit Invirase wurde nicht untersucht. ·Die Anwendung von Fusidinsäure zusammen mit Invirase/Ritonavir kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Fusidinsäure sowie von Saquinavir/Ritonavir führen. Aufgrund der Möglichkeit einer verstärkten gegenseitigen Toxizität wird die Anwendung von Fusidinsäure zusammen mit Saquinavir/Ritonavir nicht empfohlen.
• +Streptogramin-Antibiotika (Quinupristin/Dalfopristin) ·Die Interaktion mit Invirase/Ritonavir wurde nicht untersucht ·Streptogramin-Antibiotika wie Quinupristin/Dalfopristin hemmen CYP3A4 und können zu einer Erhöhung der ungeboosteten Saquinavir-Konzentration führen. ·Es wird eine klinische Überwachung hinsichtlich einer Saquinavir-Toxizität empfohlen. ·Aufgrund möglicher Herzrhythmusstörungen mit Vorsicht anwenden.
• +Pentamidin Sparfloxacin ·Die Interaktion mit Invirase/Ritonavir wurde nicht untersucht.
• -Ketoconazol
• -Saquinavir geboostet mit Ritonavir: Bei gleichzeitiger Gabe von 200 mg/Tag Ketoconazol mit Invirase geboostet mit Ritonavir (1000 mg Saquinavir/100 mg Ritonavir zweimal täglich) bei 20 gesunden Freiwilligen waren Cmax und AUC0-12 von Saquinavir und Ritonavir im steady state unverändert. Die Pharmakokinetik von Ketoconazol im steady state war folgendermassen: Die Cmax nahm um 45% (90% Konfidenzintervall: 32% bis 59%) und die AUC um 168% (90% Konfidenzintervall: 146% bis 193%) zu. Diese Resultate sollten bedacht werden, wenn Ketoconazol zusammen mit Saquinavir geboostet mit Ritonavir verabreicht wird. Daher werden hohe Ketoconazoldosierungen (>200 mg/Tag) nicht empfohlen.
• -Saquinavir: Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol (200 mg zweimal täglich) und Invirase führte zu einem 1,6-fachen Anstieg der Plasmakonzentration von Saquinavir ohne Verlängerung der Eliminationshalbwertzeit und ohne Veränderung der Absorptionsgeschwindigkeit. Die Pharmakokinetik von Ketoconazol wurde durch die gleichzeitige Verabreichung von Saquinavir in einer Dosierung von 600 mg dreimal täglich nicht beeinflusst. Wenn die beiden Arzneimittel in den untersuchten Dosierungen kombiniert werden, ist bei keinem der beiden Arzneimittel eine Dosisanpassung aus Gründen der Verträglichkeit erforderlich.
• -Itraconazol
• -Saquinavir geboostet mit Ritonavir: Die Interaktion zwischen Invirase geboostet mit Ritonavir und Itraconazol wurde nicht untersucht.
• -Saquinavir: Itraconazol ist wie Ketoconazol ein mässig potenter Inhibitor des CYP3A4-Isoenzyms und es ist eine Interaktion ähnlicher Grössenordnung möglich. Wenn Itraconazol zusammen mit Saquinavir verabreicht wird, wird eine Überwachung auf toxische Wirkungen von Saquinavir empfohlen.
• -Fluconazol/Miconazol
• -Fluconazol und Miconazol, die beide CYP3A4-Inhibitoren sind, können die Plasmakonzentrationen von Saquinavir erhöhen. In einer kleinen Studie (5 Patienten) verursachte die mehrfache Gabe von 200 mg Fluconazol einen Anstieg der AUC von Saquinavir (3× 1200 mg) ohne Ritonavir um 50% und der Cmax um 56%. Die Interaktion zwischen Saquinavir geboostet mit Ritonavir und Fluconazol/Miconazol wurde nicht untersucht.
• -Antimykobakteriell wirksame Substanzen
• -Rifabutin
• -Saquinavir geboostet mit Ritonavir: Es schien, dass bei 25 geprüften gesunden Probanden die Gabe von Rifabutin 150 mg einmal alle 3 Tage zusammen mit zweimal täglich Invirase/Ritonavir 1000/100 mg die AUC0-12 und Cmax von Saquinavir um 13% (90% Konfidenzintervall: -31% bis 9%) respektive um 15% (90% Konfidenzintervall: -32% bis 7%) reduzierte. Es wurde keine Auswirkung von Rifabutin auf die Exposition von Ritonavir gesehen. Eine Dosisanpassung von zweimal täglich Saquinavir/Ritonavir 1000/100 mg ist bei Gabe von Ritonavir-geboosteter Invirase in Kombination mit Rifabutin nicht notwendig.
• -Bei 14 gesunden Probanden wurde Rifabutin 150 mg einmal alle drei Tage zusammen mit zweimal täglich Invirase/Ritonavir 1000/100 mg verabreicht. Im Vergleich zur alleinigen täglichen Gabe von 150 mg Rifabutin nahmen die AUC0-72 und Cmax des aktiven Teils (Rifabutin + 25-O-desacetyl Rifabutin) um 134% (90% Konfidenzintervall: 109% bis 162%) bzw. 130% (90% Konfidenzintervall: 98% bis 167%) zu, während dem die Rifabutin-Exposition um 53% (90% Konfidenzintervall: 36% bis 73%) bezüglich AUC0-72 und um 86% (90% Konfidenzintervall: 57% bis 119%) bezüglich Cmax anstieg. In einer zweiten Gruppe von 13 gesunden Probanden wurde Rifabutin 150 mg einmal alle vier Tage zusammen mit zweimal täglich Invirase/Ritonavir 1000/100 mg verabreicht. Im Vergleich zur alleinigen täglichen Gabe von 150 mg Rifabutin nahmen die AUC0-96 und Cmax des aktiven Teils um 60% (90% Konfidenzintervall: 43% bis 79%) respektive um 111% (90% Konfidenzintervall: 75% bis 153%) zu. Die Rifabutin-Exposition wurde bezüglich AUC0-96 nicht beeinflusst (90% Konfidenzintervall: -10% bis 13%) und stieg um 68% (90% Konfidenzintervall: 38% bis 105%) bezüglich Cmax an.
• -Die empfohlene Dosis von Rifabutin beträgt jedoch 150 mg jeden zweiten Tag bei Einsatz von Rifabutin in Kombination mit Ritonavir-geboosteter Invirase (1000/100 mg zweimal täglich) bei HIV-infizierten Patienten zur Behandlung/Prophylaxe der Tuberkulose/Mycobacterium avium-Komplex-Krankheit für eine Vermeidung einer Resistenz gegenüber Rifabutin. Dies basiert auf Berechnungen und Prognosen zu Ritonavir-geboosteten Proteinase-Inhibitoren einschliesslich Invirase/Ritonavir 1000/100 mg zweimal täglich in Kombination mit Rifabutin 150 mg einmal alle drei oder alle vier Tage, die an eine Rifabutin-Dosis von 150 mg jeden zweiten Tag adjustiert wurden.
• -Die Patienten müssen sorgfältig überwacht werden (einschliesslich Überwachung der Neutropenie und Leberenzyme), da die erhöhte Exposition zu erhöhter Inzidenz und/oder erhöhtem Schweregrad von Rifabutin-assoziierten Nebenwirkungen führen kann. Insbesondere ist auf eine möglicherweise auftretende Uveitis zu achten. Bei Verdacht auf Uveitis sollte ein Augenarzt hinzugezogen werden.
• -Saquinavir: Rifabutin reduziert die Plasmakonzentration von Saquinavir um 40%. Rifabutin und Invirase sollten nicht gleichzeitig verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Rifampicin
• -Saquinavir geboostet mit Ritonavir: In einer offenen, randomisierten Phase-I-Studie mit Mehrfachdosen, an der 28 gesunde Probanden teilnahmen, entwickelte sich bei 11 von 17 Teilnehmenden (65%), die mit der Kombination von einmal täglich 600 mg Rifampicin sowie zweimal täglich 1000 mg Invirase/100 mg Ritonavir behandelt wurden, im Laufe der 28-tägigen Studiendauer eine schwere hepatozelluläre Toxizität (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Rifampicin darf daher Patienten, die Invirase geboostet mit Ritonavir als Bestandteil einer antiretroviralen Therapie erhalten, nicht gleichzeitig verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Saquinavir: Es wurde nachgewiesen, dass Rifampicin (600 mg einmal täglich) die Plasmakonzentration von Saquinavir um 80% vermindert. Da dies zu subtherapeutischen Konzentrationen von Saquinavir führen könnte, sollte Rifampicin nicht gleichzeitig mit Saquinavir angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Ketoconazol 200 mg qd (Saquinavir/Ritonavir 1000/100 mg bid) Saquinavir AUC ↔ Saquinavir Cmax ↔ Ritonavir AUC ↔ Ritonavir Cmax ↔ Ketoconazol AUC ↑ 168% (90% CI 146%-193%) Ketoconazol Cmax ↑ 45% (90% CI 32%-59%) ·Bei Kombination von Saquinavir/Ritonavir mit ≤ 200 mg Ketoconazol pro Tag ist keine Dosisanpassung erforderlich. ·Hohe Ketoconazol-Dosen (>200 mg/Tag) werden nicht empfohlen.
• +Itraconazol ·Die Interaktion mit Invirase/Ritonavir wurde nicht untersucht ·Itraconazol ist ein mässig starker Inhibitor von CYP3A4. Eine Interaktion ist möglich. Es wird eine klinische Überwachung hinsichtlich einer Saquinavir-Toxizität empfohlen.
• +Fluconazol/Miconazol ·Die Interaktion mit Invirase/Ritonavir wurde nicht untersucht ·Beide Wirkstoffe hemmen CYP3A4 und können zu einer Erhöhung der Saquinavir-Konzentration im Plasma führen. Es wird eine klinische Überwachung hinsichtlich einer Saquinavir-Toxizität empfohlen.
• +Wirkstoffe gegen Mykobakterien
• +Rifabutin 150 mg q3d (Saquinavir/Ritonavir 1000/100 mg bid) bei gesunden Probanden Saquinavir AUC0-12 ↓ 13% (90% CI: 31↓ - 9↑) Saquinavir Cmax ↓ 15% (90% CI: 32↓ - 7↑) Ritonavir AUC0-12 ↔ (90% CI: 10↓ - 9↑) Ritonavir Cmax ↔ (90% CI: 8↓ - 7↑) Rifabutin aktive Einheit* AUC0-72 ↑ 134% (90% CI 109%-162%) Rifabutin aktive Einheit* Cmax ↑ 130% (90% CI 98%-167%) Rifabutin AUC0-72 ↑ 53% (90% CI 36%-73%) Rifabutin Cmax ↑ 86% (90% CI 57%-119%) * Summe aus Rifabutin + 25-O-Desacetylrifabutin-Metabolit ·Bei Anwendung in Kombination mit Invirase wird eine Anpassung der Rifabutindosis (150 mg qod) empfohlen. ·Die empfohlene Dosis von Rifabutin beträgt jedoch 150 mg jeden zweiten Tag bei Einsatz von Rifabutin in Kombination mit Ritonavir-geboosteter Invirase (1000/100 mg zweimal täglich) bei HIV-infizierten Patienten zur Behandlung/Prophylaxe der Tuberkulose/Mycobacterium avium-Komplex-Krankheit für eine Vermeidung einer Resistenz gegenüber Rifabutin. Dies basiert auf Berechnungen und Prognosen zu Ritonavir-geboosteten Proteinase-Inhibitoren einschliesslich Invirase/Ritonavir 1000/100 mg zweimal täglich in Kombination mit Rifabutin 150 mg einmal alle drei oder alle vier Tage, die an eine Rifabutin-Dosis von 150 mg jeden zweiten Tag adjustiert wurden. ·Aufgrund eines voraussichtlichen Anstiegs der Rifabutin-Exposition wird eine Überwachung hinsichtlich Neutropenie und der Leberenzymwerte empfohlen. Es liegen begrenzte Daten zugunsten der Anwendung von Saquinavir mit Efavirenz zusammen mit Ritonavir vor. ·Insbesondere ist auf eine möglicherweise auftretende Uveitis zu achten. Bei Verdacht auf Uveitis sollte ein Augenarzt hinzugezogen werden.
• -Alprazolam, Clorazepat, Diazepam, Flurazepam
• -Die Konzentrationen dieser Sedativa/Hypnotika können stark erhöht sein, wenn sie zusammen mit Invirase geboostet mit Ritonavir verabreicht werden. Wegen der Gefahr einer Atemdepression dürfen diese Substanzen nicht mit Saquinavir und Ritonavir verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Midazolam
• -Geboostetes Saquinavir: Die gleichzeitige Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 7,5 mg Midazolam an 16 gesunde Probanden, die im Rahmen einer Studie im Crossover-Design bereits während zwei Wochen mit Invirase/Ritonavir 1000/100 mg zweimal täglich behandelt worden waren, erhöhte den Cmax-Wert von Midazolam um das 4,3-fache und die AUC um das 12,4-fache. Invirase/Ritonavir verlängerte die Eliminationshalbwertszeit von oral eingenommenem Midazolam von 4,7 auf 14,9 Stunden. Aus diesem Grund ist die gleichzeitige Verabreichung von Invirase/Ritonavir und oralem Midazolam kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Bei gleichzeitiger Verabreichung von Invirase und parenteralem Midazolam ist Vorsicht geboten. Es liegen keine Daten über die gleichzeitige Verabreichung von Saquinavir geboostet mit Ritonavir mit intravenösem Midazolam vor. Bei der Kombination von Saquinavir mit intravenös verabreichtem Midazolam (0,05 mg/kg) verringerte Saquinavir die Elimination von Midazolam um 56% und verlängerte die Eliminationshalbwertzeit von 4,1 auf 9,5 Stunden; allerdings war nur die subjektive Empfindung der medikamentösen Wirkung verstärkt. Studien mit anderen CYP3A-Modulatoren und intravenösem Midazolam ergaben Hinweise auf eine mögliche 3- bis 4-fache Zunahme der Midazolam-Plasmaspiegel. Wenn Invirase gleichzeitig mit parenteralem Midazolam verabreicht wird, sollte dies in einer Intensivpflegestation (IPS) oder einem ähnlichen Umfeld geschehen, wo die engmaschige klinische Überwachung und entsprechende medizinische Betreuung im Falle einer Atemdepression und/oder verlängerten Sedierung gewährleistet sind. Eine Dosisanpassung sollte in Betracht gezogen werden, besonders wenn mehr als eine Einzeldosis Midazolam verabreicht wird.
• -Kalziumantagonisten: Felodipin, Nifedipin, Nicardipin, Diltiazem, Nimodipin, Verapamil, Amlodipin, Nisoldipin, Isradipin
• -Die Konzentrationen dieser Kalziumantagonisten können stark erhöht sein, wenn sie gleichzeitig mit Invirase geboostet mit Ritonavir verabreicht werden. Es ist Vorsicht geboten und eine engmaschige klinische Überwachung der Patienten wird empfohlen. Es können infolge Interaktion symptomatische Hypotensionen auftreten.
• +Midazolam, parenteral ·Es liegen keine Daten zur Anwendung von Invirase/Ritonavir zusammen mit intravenösem Midazolam vor. ·Studien mit anderen CYP3A-Modulatoren und intravenösem Midazolam deuten auf einen möglichen Anstieg des Midazolam-Plasmaspiegels um das 3- bis 4-Fache hin. ·Bei gleichzeitiger Anwendung von Invirase und parenteralem Midazolam ist Vorsicht geboten. ·Die Anwendung von Invirase zusammen mit parenteralem Midazolam sollte in einem Umfeld erfolgen, in dem eine engmaschige klinische Überwachung und ein angemessenes medizinisches Management möglich sind, falls es zu einer Atemdepression und/oder zu einer länger dauernden Sedierung kommt. ·Es sollte eine Dosisanpassung erwogen werden, vor allem dann, wenn mehr als eine Einzeldosis Midazolam verabreicht wird.
• +Kalziumkanalblocker
• +Felodipin, Nifedipin, Nicardipin, Diltiazem, Nimodipin, Verapamil, Amlodipin, Nisoldipin, Isradipin Bei Anwendung zusammen mit Invirase können die Konzentrationen dieser Arzneimittel ansteigen. Vorsicht ist geboten und es wird eine klinische Überwachung der Patienten empfohlen.
• -Dexamethason
• -Dexamethason induziert CYP3A4 und kann die Konzentrationen von Saquinavir erniedrigen. Bei Patienten, die diese Substanzen gleichzeitig erhalten, ist Vorsicht geboten, da Saquinavir in diesem Fall weniger wirksam sein könnte.
• -Die Interaktion zwischen Invirase geboostet mit Ritonavir und Dexamethason wurde nicht untersucht. Es ist möglich, dass der Metabolismus von Dexamethason durch Saquinavir geboostet mit Ritonavir behindert wird. Dies kann zum Auftreten eines Cushing-Syndroms führen.
• -Fluticason und Budesonid
• -Es wurde über eine systemische Exposition mit Fluticason und Budesonid berichtet, wenn eine dieser Substanzen mittels oraler Inhalation oder intranasaler Applikation zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir verabreicht wurde. In der Literatur wurde über mehrere Fälle eines Cushing-Syndroms in Zusammenhang mit dieser Interaktion berichtet.
• -Digitalisglykoside: Digoxin
• -Die gleichzeitige Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 0,5 mg Digoxin an 16 gesunde Probanden, die im Rahmen einer Studie im Crossover-Design bereits während zwei Wochen mit Invirase/Ritonavir 1000/100 mg zweimal täglich behandelt worden waren, erhöhte den Cmax-Wert von Digoxin um 27% und die AUC0-72 um 49%. Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Invirase/Ritonavir und Digoxin ist Vorsicht geboten. Die Dosis von Digoxin sollte reduziert und die Serumkonzentration überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ergotaminderivative: Dihydroergotamin, Ergonovin, Ergotamin, Methylergonovin
• -Invirase geboostet mit Ritonavir ist in Kombination mit Ergotaminderivaten wegen der Gefahr akuter ergotoxischer Wirkungen kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Prokinetika: Cisaprid
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Cisaprid und Invirase geboostet mit Ritonavir kann zu einem Anstieg der Cisaprid-Exposition (AUC) begleitet von einer Verlängerung des QTc-Intervalls führen. Deshalb ist Cisaprid bei Patienten, die Invirase geboostet mit Ritonavir erhalten, wegen der Möglichkeit lebensbedrohlicher kardialer Arrhythmien kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Kardiale Reizleitungsstörungen»).
• -Histamin-H2-Rezeptorantagonisten: Ranitidin
• -Saquinavir geboostet mit Ritonavir: Die Interaktion zwischen Invirase geboostet mit Ritonavir und Ranitidin wurde nicht untersucht.
• -Saquinavir: Bei Verabreichung von Saquinavir zusammen mit Ranitidin und Nahrung kam es – im Vergleich zur alleinigen Gabe von Saquinavir mit Nahrung – zu einem Anstieg der systemischen Verfügbarkeit von Saquinavir. Das führte zu einer 1,7-fachen Erhöhung der AUC-Werte von Saquinavir. Dieser Anstieg wird als klinisch nicht relevant erachtet. Daher wird eine Dosisanpassung von Saquinavir nicht empfohlen.
• -HMG-CoA-Reduktase-Hemmer
• -Atorvastatin
• -Der Metabolismus von Atorvastatin ist weniger stark von CYP3A4 abhängig. Bei Verabreichung zusammen mit Invirase geboostet mit Ritonavir sollte die niedrigst mögliche Dosis Atorvastatin verwendet und der Patient sorgfältig auf Zeichen/Symptome einer Myopathie (Muskelschwäche, Muskelschmerzen, Anstieg der Plasmakreatinkinasespiegel) überwacht werden.
• -Atorvastatin Dosen von mehr als 20 mg/Tag sind kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Pravastatin, Fluvastatin
• -Da Pravastatin und Fluvastatin nicht durch CYP3A4 metabolisiert werden, sind keine Interaktionen mit Proteasehemmern einschliesslich Ritonavir zu erwarten. Wenn eine Behandlung mit einem HMG-CoA-Reduktasehemmer angezeigt ist, wird Pravastatin oder Fluvastatin empfohlen.
• -Simvastatin, Lovastatin
• -Da der Metabolismus dieser HMG-CoA-Reduktasehemmer stark von CYP3A4 abhängig ist, sind die Plasmakonzentrationen bei gleichzeitiger Verabreichung von Invirase geboostet mit Ritonavir deutlich erhöht. Bei erhöhten Konzentrationen dieser Substanzen kann eine Rhabdomyolyse auftreten und ihre Verwendung zusammen mit Invirase geboostet mit Ritonavir ist kontraindiziert.
• -Immunsuppressiva: Ciclosporin, Tacrolimus, Rapamycin
• -Die Konzentrationen dieser Immunosuppressiva können bei gleichzeitiger Verabreichung von Invirase geboostet mit Ritonavir erhöht sein. Die therapeutischen Konzentrationen von Immunsuppressiva sollten engmaschig überwacht werden, wenn sie zusammen mit Invirase geboostet mit Ritonavir verwendet werden.
• -Narkoanalgetika: Methadon
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Saquinavir/Ritonavir 1000/100 mg zweimal täglich und Methadon 60-120 mg einmal täglich an 12 HIV-negative Patienten mit Methadonerhaltungsdosis führte zu einer Verringerung der Methadon AUC um 19%.
• -Bei keinem Patienten in dieser Studie kam es zu Entzugserscheinungen. Bei der Kombination von durch Ritonavir verstärktem Saquinavir mit Methadon ist keine Dosisanpassung erforderlich. Mit Vorsicht anwenden, da mit Ritonavir-geboosteter Invirase additive Wirkungen in Bezug auf eine Verlängerung des QT- bzw. PR-Intervalls auftreten können (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Kardiale Reizleitungsstörungen»).
• -Neuroleptika
• -Pimozid
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Pimozid und Invirase geboostet mit Ritonavir kann zu einem Anstieg der Pimozid-Exposition (AUC) begleitet von additiven Wirkungen bezüglich einer Verlängerung des QT- bzw. PR-Intervalls führen (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Kardiale Reizleitungsstörungen»). Deshalb ist Pimozid bei Patienten, die Invirase geboostet mit Ritonavir erhalten, kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Quetiapin
• -Die Interaktion zwischen Ritonavir-geboosteter Invirase und Quetiapin wurde nicht beurteilt. Die gleichzeitige Anwendung von Invirase und Quetiapin ist aufgrund des spezifischen Risikos für eine Arzneimittelinteraktion, die zu einer verstärkten mit Quetiapin verbundenen Toxizität führen kann und der potenziellen Schwere der resultierenden unerwünschten Wirkungen kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Clozapin
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Clozapin und Invirase geboostet mit Ritonavir kann zu einem Anstieg der Clozapin-Exposition (AUC) führen. Infolgedessen können verstärkte Sedierung und Koma mit Todesfolge auftreten. Deshalb ist Clozapin bei Patienten, die Invirase geboostet mit Ritonavir erhalten kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Orale Kontrazeptiva: Ethinylestradiol
• -Die Konzentration von Ethinylestradiol kann bei gleichzeitiger Verabreichung von Invirase geboostet mit Ritonavir erniedrigt sein. Ritonavir verursachte in einer Studie einen Abfall der AUC von Ethinylestradiol von 41% und der Cmax um 32%. Eine sichere Antikonzeption ist somit nicht mehr gewährleistet. Bei gleichzeitiger Verwendung oraler Kontrazeptiva sollten alternative oder zusätzliche Empfängnisverhütungsmassnahmen getroffen werden. Zur Reduzierung der HIV-Übertragung sind Barrieremethoden (Kondome) zu empfehlen.
• -Phosphodiesterase-Typ-5-(PDE5)-Hemmer
• -Sildenafil
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Saquinavir Weichgelatinekapseln im steady state (dreimal täglich 1200 mg) und von Sildenafil (Einzeldosis zu 100 mg), einem Substrat von CYP3A4, hatte eine Zunahme der Cmax von Sildenafil um 140% sowie eine Erhöhung der AUC von Sildenafil um 210% zur Folge, was zu einem Anstieg der Sildenafil-assoziierten unerwünschten Wirkungen einschliesslich Hypotonie, Sehstörungen und Priapismus führen kann (siehe Fachinformation von Sildenafil). Sildenafil hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Saquinavir. Ritonavir verursacht einen 11-fachen Anstieg der AUC von Sildenafil (siehe Fachinformation Norvir®). Bei gleichzeitiger Verabreichung von Invirase geboostet mit Ritonavir ist Sildenafil mit Vorsicht und in niedrigen Dosen von nicht mehr als 25 mg alle 48 Stunden zu verwenden. Zudem ist eine verstärkte Überwachung auf Nebenwirkungen notwendig (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Tadalafil
• -Die Tadalafil-Konzentrationen können bei gleichzeitiger Verabreichung von Invirase geboostet mit Ritonavir erhöht sein. Tadalafil ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Invirase geboostet mit Ritonavir mit Vorsicht und in niedrigen Dosen von nicht mehr als 10 mg alle 72 Stunden zu verwenden. Überdies ist eine verstärkte Überwachung auf Nebenwirkungen notwendig.
• -Vardenafil
• -Die Vardenafil-Konzentrationen können bei gleichzeitiger Verabreichung von Invirase geboostet mit Ritonavir sehr stark erhöht sein. Vardenafil ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Invirase geboostet mit Ritonavir kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Protonenpumpenhemmer: Omeprazol
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Omeprazol (einmal täglich 40 mg) und Invirase/Ritonavir (zweimal täglich 1000/100 mg) an 18 gesunden Probanden führte zu AUC- und Cmax-Werten für Saquinavir im steady state, die 82% (90% Konfidenzintervall: 44% bis 131%) bzw. 75% (90% Konfidenzintervall: 38% bis 123%) höher waren als nach Verabreichung von Invirase geboostet mit Ritonavir allein. Die Ritonavir-Plasmaspiegel änderten sich nicht signifikant nach Verwendung von Omeprazol. Es stehen keine Daten zur gleichzeitigen Verabreichung von Invirase/Ritonavir und anderen Protonenpumpenhemmern zur Verfügung. Werden Omeprazol oder andere Protonenpumpenhemmer gleichzeitig mit Invirase geboostet mit Ritonavir verabreicht, empfiehlt sich eine Überwachung in Bezug auf mögliche Nebenwirkungen von Saquinavir.
• -Andere Substanzen
• -Grapefruitsaft
• -Saquinavir geboostet mit Ritonavir: Die Interaktion zwischen Invirase geboostet mit Ritonavir und Grapefruitsaft wurde nicht untersucht.
• -Saquinavir: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Invirase und Grapefruitsaft in einer Einzelverabreichung an gesunde Probanden nahm die Saquinavir-Exposition beim normalen Saft um 50% und beim Zweifachkonzentrat um 100% zu. Diese Zunahme wird nicht als klinisch relevant eingestuft, und keine Dosisanpassung für Invirase wird empfohlen.
• -Knoblauchkapseln
• -Saquinavir geboostet mit Ritonavir: Die Interaktion zwischen Invirase geboostet mit Ritonavir und Knoblauchkapseln wurde nicht untersucht.
• -Saquinavir: Die gleichzeitige Verabreichung von Knoblauchkapseln (Dosis entspricht ungefähr der Menge von zwei Knoblauchzehen zu 4 g täglich) und Saquinavir Weichgelatinekapseln (1200 mg dreimal täglich) an neun gesunde Probanden verringerte die Saquinavir AUC um 51% und die durchschnittlichen Konzentrationen 8 Stunden nach Einnahme um 49%. Die durchschnittliche Maximalkonzentration verringerte sich um 54%. Aus diesen Gründen dürfen Knoblauchkapseln während der Behandlung mit Invirase geboostet mit Ritonavir nicht eingenommen werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Hypericum-Extrakte
• -Saquinavir geboostet mit Ritonavir: Die Interaktion zwischen Invirase geboostet mit Ritonavir und Johanniskraut wurde nicht untersucht.
• -Saquinavir: Eine Studie bei Probanden ergab, dass eine 2-wöchige Einnahme eines standardisierten Hypericum-Präparates die Indinavir-Konzentration signifikant senkte (Senkung der AUC um 57%). Die Plasmakonzentration von Saquinavir kann bei gleichzeitiger Anwendung von pflanzlichen Zubereitungen, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, reduziert sein. Dies ist bedingt durch die Induktion von für den Arzneimittelmetabolismus verantwortlichen Enzymen und/oder von Transportproteinen. Pflanzliche Zubereitungen, die Johanniskraut enthalten, dürfen daher nicht gleichzeitig mit Invirase angewendet werden. Falls ein Patient bereits Johanniskraut nimmt, ist die Einnahme von Johanniskraut zu beenden und die Virusspiegel sowie, wenn möglich, die Saquinavirspiegel zu überprüfen. Die Saquinavirkonzentration kann sich erhöhen, wenn die Einnahme von Johanniskraut beendet wird, und eine Anpassung der Dosierung von Saquinavir kann notwendig sein. Der Induktionseffekt von Johanniskraut kann für mindestens 2 Wochen nach Ende der Behandlung dauern (siehe «Kontraindikationen»).
• -CYP3A4- oder P-Glykoprotein- Induktoren
• -In Anbetracht des weitgehend hepatischen Metabolismus von Saquinavir führt die gleichzeitige Verabreichung von Substanzen, deren Fähigkeit zur Induktion von Leberenzymen bekannt ist (z.B. Rifabutin, Phenobarbital, Phenytoin, Dexamethason, Carbamazepin), unter Umständen zu einer Verminderung der Plasmakonzentrationen von Saquinavir. Die Möglichkeit eines Wirkungsverlustes von Invirase muss daher in Betracht gezogen werden, wenn solche Medikamente gleichzeitig eingesetzt werden.
• -Arzneimittel, die Substrate von CYP3A4 sind
• -Während der Resorptionsphase von Saquinavir können die hohen präsystemischen Konzentrationen von Saquinavir die Aktivität von CYP3A4 reduzieren. Weitere Präparate, die Substrate von CYP3A4 sind (z.B. Kalziumantagonisten, Dapson, Disopyramid, Chinin, Amiodaron, Chinidin, Warfarin, Tacrolimus, Ciclosporin, Ergotaminderivate, Pimozid, Carbamazepin, Fentanyl, Alfentanyl, Alprazolam, Triazolam, Clindamycin und Nefazodon; weitere Substrate werden in diesem Kapitel vorgängig und nachfolgend erwähnt), können erhöhte Plasmakonzentrationen erreichen, wenn sie gleichzeitig mit Invirase geboostet mit Ritonavir verabreicht werden; die Patienten sollten deshalb auf die mit diesen Arzneimitteln verbundenen Nebenwirkungen hin überwacht werden (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -CYP3A4-Inhibitoren
• -Ein Anstieg der Plasmakonzentration von Saquinavir könnte auch mit anderen Substanzen, die Hemmer des CYP3A4-Isoenzyms sind, auftreten. Es wird deshalb eine Überwachung bezüglich toxischer Wirkungen von Saquinavir empfohlen.
• -Arzneimittel, die die gastrointestinale Transitzeit verkürzen
• -Es ist nicht bekannt, ob Arzneimittel, die die gastrointestinale Verweildauer verkürzen (z.B. Metoclopramid), zu einer erniedrigten Plasmakonzentration von Saquinavir führen könnten.
• -Arzneimittel, die Substrate von P-Glykoprotein sind
• -Die gleichzeitige Anwendung von Invirase und Arzneimitteln, die Substrate, Hemmer oder Induktoren des P-Glykoproteins (P-gp) (wie z.B. Digoxin, Azithromycin) sind, kann zu veränderten Plasmaspiegeln der beteiligten Substanzen führen. Daher wird eine Überwachung auf toxische oder verminderte Wirkungen empfohlen. Die Interaktion zwischen Invirase geboostet mit Ritonavir und Azithromycin wurde nicht untersucht. Eine engmaschige Kontrolle der HIV-RNA Werte (Therapieversager) wird empfohlen.
• +Dexamethason ·Die Interaktion mit Invirase/Ritonavir wurde nicht untersucht ·Dexamethason induziert CYP3A4 und kann zu einer Verringerung der Saquinavir-Konzentration führen. Mit Vorsicht anwenden. Bei Patienten, die diese Präparate gleichzeitig anwenden, ist die Wirksamkeit von Saquinavir möglicherweise vermindert. Es ist möglich, dass der Metabolismus von Dexamethason durch Saquinavir geboostet mit Ritonavir behindert wird. Dies kann zum Auftreten eines Cushing-Syndroms führen.
• +Fluticasonpropionat 50 µg qid, intranasal (Ritonavir 100 mg bid) Budesonid Fluticasonpropionat ↑ ·Intrinsisches Kortisol ↓ 86% (90% CI 82%-89%) Bei Inhalation von Fluticasonpropionat ist ggf. mit stärkeren Auswirkungen zu rechnen. ·Es wurde über eine systemische Exposition gegenüber Fluticason und Budesonid berichtet, wenn einer dieser Wirkstoffe über orale Inhalation oder intranasale Applikation zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir angewendet wird. ·In der Literatur sind in Zusammenhang mit dieser Interaktion mehrere Fälle von Morbus Cushing beschrieben. ·Es sollte erwogen werden, Patienten, die eine Therapie mit inhalativen/intranasalen Kortikosteroiden benötigen, auf Beclomethason umzustellen. ·Die Anwendung von Invirase/Ritonavir zusammen mit Fluticasonpropionat und anderen Kortikosteroiden wird nicht empfohlen, es sei denn, der mögliche Nutzen der Behandlung überwiegt das Risiko systemischer Auswirkungen der Kortikosteroide. ·Es sollte eine Senkung der Glukokortikoiddosis unter engmaschiger Überwachung der lokalen und systemischen Auswirkungen oder eine Umstellung auf ein Glukokortikoid, das kein CYP3A4-Substrat ist (z.B. Beclomethason), erwogen werden. ·Bei einem Absetzen von Glukokortikoiden muss ggf. über einen längeren Zeitraum hinweg eine allmähliche Ausschleichung erfolgen.
• +Endothelinrezeptorantagonist
• +Bosentan ·Es wurden keine Studien zu Interaktionen durchgeführt. ·Bei Anwendung von Bosentan zusammen mit Invirase/Ritonavir kann sich der Plasmaspiegel von Bosentan erhöhen und die Plasmaspiegel von Saquinavir/Ritonavir können sich verringern. ·Gegebenenfalls ist eine Anpassung der Bosentandosis erforderlich. ·Wenn Bosentan zusammen mit Invirase/Ritonavir verabreicht wird, sollte die Bosentanverträglichkeit beim Patienten überwacht werden. ·Es wird empfohlen, die Plasmaspiegel von Invirase und der HIV-Begleitmedikation zu kontrollieren.
• +Arzneimittel, die Substrate von P-Glykoprotein sind Digitalis-Glykoside
• +Digoxin 0,5 mg Einzeldosis nach 2-wöchiger Anwendung von Invirase/Ritonavir 1000/100 mg zweimal täglich bei 16 gesunden Probanden in einer Crossover-Studie Digoxin AUC0-72 ↑ 49% Digoxin Cmax ↑ 27% ·Der Digoxin-Spiegel kann sich im Zeitverlauf verändern. ·Es ist mit deutlichen Erhöhungen des Digoxins zu rechnen, wenn Patienten, die bereits Digoxin erhalten, zusätzlich mit Saquinavir/Ritonavir behandelt werden. ·Bei gleichzeitiger Anwendung von Invirase/Ritonavir und Digoxin ist Vorsicht geboten. ·Die Serumkonzentration von Digoxin sollte überwacht werden; gegebenenfalls sollte eine Senkung der Digoxindosis in Betracht gezogen werden.
• +Histamin-H2-Rezeptor-Antagonist
• +Ranitidin ·Die Interaktion mit Invirase/Ritonavir wurde nicht untersucht ·Bei ungeboostetem Saquinavir gab es einen Anstieg der Saquinavir-Exposition, wenn Invirase zusätzlich zu Ranitidin und zu einer Mahlzeit eingenommen wurde, verglichen mit der Einnahme von Invirase nur zu einer Mahlzeit ohne bestehende Ranitidinbehandlung. Die resultierenden AUC-Werte von Saquinavir waren um 67% erhöht. Dieser Erhöhung wird keine klinische Relevanz zugeschrieben. Es wird keine Anpassung der Invirase-Dosis empfohlen.
• +HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren
• +Pravastatin Fluvastatin ·Es wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt. ·Pravastatin, Fluvastatin werden nicht von CYP3A4 metabolisiert, und bei Anwendung von Protease-Inhibitoren wie Ritonavir ist nicht mit Interaktionen zu rechnen. ·Eine Interaktion über Auswirkungen auf Transportproteine kann nicht ausgeschlossen werden. ·Interaktion nicht bekannt. ·Wenn keine Alternativbehandlung vorhanden ist, sollte während der Anwendung eine sorgfältige Überwachung stattfinden. ·Wenn die Behandlung mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor indiziert ist, werden Pravastatin oder Fluvastatin empfohlen.
• +Atorvastatin, Cerivastatin Atorvastatin/Cerivastatin sind in geringerem Umfang von der Metabolisierung durch CYP3A4 abhängig. Bei der Anwendung mit Invirase sollte die tiefstmögliche Atorvastatin- und Cerivastatindosis verabreicht werden und der Patient sollte sorgfältig auf Anzeichen/Symptome einer Myopathie überwacht werden (Muskelschwäche, Muskelschmerz, Anstieg der Kreatininkinase im Plasma).
• +Immunsuppressiva
• +Ciclosporin Rapamycin Die Konzentrationen dieser Arzneimittel können sich bei gemeinsamer Anwendung mit Invirase um ein Vielfaches erhöhen. Bei Anwendung von Immunsuppressiva zusammen mit Invirase ist ein sorgfältiges therapeutisches Drug Monitoring erforderlich.
• +Lang wirksamer Beta2-adrenerger Agonist
• +Salmeterol Bei gleichzeitiger Gabe von Salmeterol und Saquinavir/Ritonavir ist mit einer Erhöhung des Salmeterol-Plasmaspiegels zu rechnen. Die Kombination wird nicht empfohlen, da sie zu einem Anstieg des Risikos für unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse in Verbindung mit Salmeterol führen kann. Dies schliesst QT-Verlängerung, Palpitationen und Sinustachykardie ein.
• +Narkotische Analgetika
• +Methadon 60-120 mg qd (Saquinavir/Ritonavir 1000/100 mg bid) einmal täglich bei 12 HIV-negativen Patienten unter Methadon-Erhaltungstherapie Methadon AUC ↓ 19% (90% CI 9% bis 29%) Bei keinem der 12 Patienten traten Entzugssymptome auf. ·Wenn Invirase mit Methadon kombiniert wird, ist keine Dosisanpassung erforderlich. ·Bei der Anwendung ist Vorsicht geboten, weil additive Effekte hinsichtlich einer Verlängerung des QT- und/oder PR-Intervalls möglich sind.
• +Orale Kontrazeptiva
• +Ethinylestradiol Bei der Anwendung zusammen mit Invirase/Ritonavir kann die Konzentration von Ethinylestradiol verringert sein. Bei gleichzeitiger Anwendung oraler Kontrazeptiva auf Östrogenbasis sollten andere oder zusätzliche Verhütungsmassnahmen angewendet werden.
• +Phosphodiesterase-Typ-5-Inhibitoren (PDE5-Inhibitoren)
• +Sildenafil ·Die Interaktion mit Invirase/Ritonavir wurde nicht untersucht ·Sildenafil ist jedoch ein Substrat von CYP3A4 und die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 100 mg Sildenafil und ungeboostetem Saquinavir (1200 mg tid) führt zu: Saquinavir ↔ Sildenafil Cmax ↑ 140% Sildenafil AUC ↑ 210% Sildenafil hatte keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Saquinavir Sildenafil mit Vorsicht und in verringerter Dosierung von höchstens 25 mg alle 48 Stunden anwenden; häufiger auf unerwünschte Ereignisse kontrollieren.
• +Tadalafil ·Die Interaktion mit Invirase/Ritonavir wurde nicht untersucht. ·Bei gleichzeitiger Anwendung mit Invirase können sich die Tadalafil-Konzentrationen erhöhen. Tadalafil mit Vorsicht und in verringerter Dosierung von höchstens 10 mg alle 72 Stunden anwenden; häufiger auf unerwünschte Ereignisse kontrollieren
• +Protonenpumpenhemmer
• +Omeprazol 40 mg qd (Saquinavir/Ritonavir 1000/100 mg bid bei 8 gesunden Probanden) Saquinavir AUC ↑ 82% (90% CI 44-131%) Saquinavir Cmax ↑ 75% (90% CI 38-123%) Ritonavir ↔ Wenn Omeprazol zusammen mit Invirase eingenommen wird, sollte der Patient hinsichtlich möglicher Toxizitäten von Saquinavir überwacht werden.
• +Sonstige Protonenpumpenhemmer Es liegen keine Daten zur Anwendung von Invirase/Ritonavir zusammen mit anderen Protonenpumpenhemmern vor. Die gleichzeitige Verabreichung von Invirase und anderen Protonenpumpenhemmern wird nicht empfohlen, es sei denn, der mögliche Nutzen der Therapie überwiegt gegenüber dem Risiko. Wenn andere Protonenpumpenhemmer zusammen mit Invirase eingenommen werden, sollte der Patient hinsichtlich möglicher Toxizitäten von Saquinavir überwacht werden.
• +Sonstige
• +Grapefruitsaft ·Die Interaktion mit Invirase/Ritonavir wurde nicht untersucht. ·Die einmalige Anwendung von Grapefruitsaft zusammen mit ungeboostetem Saquinavir führte bei gesunden Probanden zu: Saquinavir ↑ 50% (normal konzentrierter Grapefruitsaft) Saquinavir ↑ 100% (doppelt konzentrierter Grapefruitsaft) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Knoblauchkapseln ·Die Interaktion mit Invirase/Ritonavir wurde nicht untersucht. ·Führte bei ungeboostetem Saquinavir zu: Saquinavir AUC ↓ 51% Saquinavir Ctrough ↓ 49% (8 Stunden nach Dosisgabe) Saquinavir Cmax ↓ 54% Patienten unter Behandlung mit Saquinavir sollten aufgrund des Risikos verringerter Plasmakonzentrationen und eines Verlustes des virologischen Ansprechens und einer möglichen Resistenz gegen eine oder mehrere Komponenten der antiretroviralen Therapie keine Knoblauchkapseln einnehmen.
• +Johanniskraut ·Die Interaktion mit Invirase/Ritonavir wurde nicht untersucht ·Bei begleitender Anwendung des pflanzlichen Präparats Johanniskraut (Hypericum perforatum) können sich die Plasmakonzentrationen von Saquinavir verringern. Dies liegt an der Induktion von arzneistoffmetabolisierenden Enzymen und/oder von Transportproteinen aufgrund der Induktion von CYP3A4 oder P-Glykoprotein durch Johanniskraut. Pflanzliche Präparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, sollten aufgrund des Risikos verringerter Plasmakonzentrationen und eines Verlustes des virologischen Ansprechens und einer möglichen Resistenz gegen eine oder mehrere Komponenten der antiretroviralen Therapie nicht zusammen mit Invirase angewendet werden.
• +Sonstige mögliche Interaktionen Arzneimittel, die CYP3A4-Substrate sind
• +z.B. Fentanyl und Alfentanyl Es sind zwar keine spezifischen Studien durchgeführt worden, aber die Anwendung von Invirase/Ritonavir zusammen mit Arzneimitteln, die hauptsächlich über den CYP3A4-Weg metabolisiert werden, kann zu einem Anstieg der Plasmakonzentration dieser Arzneimittel führen. Bei der Anwendung von Kombinationen ist Vorsicht geboten.
• +Gastroenterologische Arzneimittel
• +Metoclopramid Es ist nicht bekannt, ob Arzneimittel, welche die Dauer der Passage durch den Magendarmtrakt verkürzen, zu einer Verringerung der Saquinavir-Konzentration im Plasma führen könnten.
• +
• + 
• +Arzneimittel nach therapeutischem Gebiet (in der Studie verwendete Invirase-Dosis) Interaktion Empfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung
• +Vasodilatatoren (peripher)
• +Vincamin i.v Aufgrund möglicher Herzrhythmusstörungen mit Vorsicht anwenden.
• +
• +Legende: ↓ verringert, ↑ erhöht, ↔ unverändert, ↑↑ deutlich erhöht
• -Metabolismus und Ernährungsstörungen
• +·Metabolismus und Ernährungsstörungen:
• -·Hyperlaktatämie.
• -Störungen des Nervensystems
• -Somnolenz, Konvulsionen.
• -Vaskuläre Störungen
• -Es gibt Berichte über vermehrte Blutungen wie spontane Hauthämatome und Hämarthrosen bei Patienten mit Hämophilie Typ A und B, die mit Proteaseinhibitoren behandelt worden waren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Leber und Galle
• -Hepatitis.
• +·Hyperlaktatämie
• +·Störungen des Nervensystems: Somnolenz, Konvulsionen.
• +·Vaskuläre Störungen: Es gibt Berichte über vermehrte Blutungen wie spontane Hauthämatome und Hämarthrosen bei Patienten mit Hämophilie Typ A und B, die mit Proteaseinhibitoren behandelt worden waren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +·Leber und Galle: Hepatitis.
• -Es besteht begrenzte Erfahrung mit Saquinavir-Überdosierung.
• -Während akute oder chronische Saquinavir-Überdosierung allein zu keinen schwerwiegenden Komplikationen führte, wurden bei Kombination mit andern Proteasehemmern Symptome und Zeichen einer Überdosierung wie allgemeine Schwäche, Müdigkeit, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Haarausfall, trockener Mund, Hyponatriämie, Gewichtsverlust und orthostatischer Blutdruckabfall beobachtet.
• -Es gibt kein spezifisches Antidot bei Saquinavir-Überdosierung. Die Behandlung einer Saquinavir-Überdosierung soll allgemeine unterstützende Massnahmen einschliessen wie Monitorisieren der Vitalzeichen, EKG sowie Überwachen des klinischen Zustandes des Patienten. Falls indiziert, kann das Verhindern weiterer Absorption in Betracht gezogen werden. Da Saquinavir stark proteingebunden vorliegt, trägt Dialyse wenig dazu bei, signifikante Mengen der aktiven Substanz zu entfernen.
• +Es besteht begrenzte Erfahrung mit Saquinavir–Überdosierung.
• +Während akute oder chronische Saquinavir–Überdosierung allein zu keinen schwerwiegenden Komplikationen führte, wurden bei Kombination mit andern Proteasehemmern Symptome und Zeichen einer Überdosierung wie allgemeine Schwäche, Müdigkeit, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Haarausfall, trockener Mund, Hyponatriämie, Gewichtsverlust und orthostatischer Blutdruckabfall beobachtet.
• +Es gibt kein spezifisches Antidot bei Saquinavir–Überdosierung. Die Behandlung einer Saquinavir–Überdosierung soll allgemeine unterstützende Massnahmen einschliessen wie Monitorisieren der Vitalzeichen, EKG sowie Überwachen des klinischen Zustandes des Patienten. Falls indiziert, kann das Verhindern weiterer Absorption in Betracht gezogen werden. Da Saquinavir stark proteingebunden vorliegt, trägt Dialyse wenig dazu bei, signifikante Mengen der aktiven Substanz zu entfernen.
• -Behandlungsnaive Patienten: Vier Studien haben die Auswirkungen von Saquinavirbehandlungen geboostet mit Ritonavir bei ART-naiven Patienten untersucht (Saquinavir/Ritonavir 1600 mg/100 mg einmal täglich [n= 349]; 1000 mg/100 mg zweimal täglich [n= 92]). Resistenzbestimmungen wurden bei 26 Patienten mit virologischem Rebound vor Behandlungsbeginn durchgeführt. Die Daten von zwei Patienten wurden ausgeschlossen, weil entweder PI-Mutationen vor Behandlungsbeginn vorhanden waren oder im Verlauf eine Signatur-Proteasemutation (D30N) verbunden mit einer anderen PI auftrat. Viren von zwei Patienten (2/24) entwickelten Proteasemutationen (M36I beziehungsweise M46i/m). Diese Mutationen sind nicht typischerweise mit einer Saquinavir-Resistenz assoziiert. Nach virologischem Versagen wurde kein Auftreten von spezifischen Saquinavir-assoziierten Proteasemutationen beobachtet.
• +Behandlungsnaive Patienten: Vier Studien haben die Auswirkungen von Saquinavirbehandlungen geboostet mit Ritonavir bei ART-naiven Patienten untersucht [Saquinavir/Ritonavir 1600 mg/100 mg einmal täglich (n= 349); 1000 mg/100 mg zweimal täglich (n= 92)]. Resistenzbestimmungen wurden bei 26 Patienten mit virologischem Rebound vor Behandlungsbeginn durchgeführt. Die Daten von zwei Patienten wurden ausgeschlossen, weil entweder PI-Mutationen vor Behandlungsbeginn vorhanden waren oder im Verlauf eine Signatur-Proteasemutation (D30N) verbunden mit einer anderen PI auftrat. Viren von zwei Patienten (2/24) entwickelten Proteasemutationen (M36I beziehungsweise M46i/m). Diese Mutationen sind nicht typischerweise mit einer Saquinavir-Resistenz assoziiert. Nach virologischem Versagen wurde kein Auftreten von spezifischen Saquinavir-assoziierten Proteasemutationen beobachtet.
• -Um die Assoziation der Anzahl dieser Saquinavir-assoziierten Resistenzmutationen mit der virologischen Antwort in einem unabhängigen Datensatz zu bestätigen, wurde sie mit den Daten der Patienten, welche mit durch Ritonavir geboostetem Saquinavir behandelt wurden, aus den klinischen RESIST 1 und 2 Studien überprüft. Die RESIST 1 und 2 Studien schlossen eine Patientenpopulation mit ausgeprägter Vorbehandlung ein, einschliesslich 54% mit vorausgegangener Saquinavirbehandlung. Diese Analyse bestätigte die Assoziation mit der Anzahl Saquinavir-assoziierter Mutationen (p= 0,0133, siehe Tabelle 3). Zusätzlich war die G48V-Mutation, die vorgängig in vitro als Saquinavir-Signatur-Mutation nachgewiesen worden war, zu Behandlungsbeginn im Virus von drei Patienten vorhanden, von welcher keiner auf die Therapie ansprach.
• -Die virologische Antwort auf HAART beruht auf der Aktivität der einzelnen antiretroviralen Komponenten. Die Assoziation zwischen der Anzahl Saquinavir-Mutationen vor Behandlungsbeginn und der Aktivität der begleitenden antiretroviralen Behandlungskomponenten wurde mittels phänotypischer Empfindlichkeitsdaten vor Behandlungsbeginn beurteilt. Die Assoziation zwischen der Anzahl Resistenz-assoziierter Saquinavir-Mutation vor Behandlungsbeginn und der Antwort war hoch signifikant, wenn die Aktivität des optimierten Hintergrundregimens mitberücksichtigt wurde (p= 0,0011, siehe Tabelle 4). Patienten, die Saquinavir zusammen mit einer aktiven antiretroviralen Therapie erhielten und die weniger Saquinavir-assoziierte Mutationen hatten, zeigten eine verbesserte Antwort im Vergleich zu Patienten, die weniger aktive Begleitmedikamente und eine höhere Anzahl Saquinavir-assoziierter Mutationen hatten.
• -Tabelle 3: Virologische Antwort auf Saquinavir/Ritonavir stratifiziert nach Anzahl Saquinavir-assoziierter Resistenzmutationen vor Behandlungsbeginn
• -Anzahl Saquinavir-assoziierter Resistenzmutationen vor Behandlungsbeginn Marcelin et al (2007) SQV-naïve Population** RESIST 1 & 2 SQV-naïve/vorbehandelte Population**
• - n = 138 Log10 Änderung der Plasma-HIV-1-RNA von Behandlungsbeginn bis Woche 12-20 n = 114 Log10 Änderung der Plasma-HIV-1-RNA von Behandlungsbeginn bis Woche 4
• +Um die Assoziation der Anzahl dieser Saquinavir-assoziierten Resistenzmutationen mit der virologischen Antwort in einem unabhängigen Datensatz zu bestätigen, wurde sie mit den Daten der Patienten, welche mit durch Ritonavir geboostetem Saquinavir behandelt wurden, aus den klinischen RESIST 1 und 2 Studien überprüft. Die RESIST 1 und 2 Studien schlossen eine Patientenpopulation mit ausgeprägter Vorbehandlung ein, einschliesslich 54% mit vorausgegangener Saquinavirbehandlung. Diese Analyse bestätigte die Assoziation mit der Anzahl Saquinavir-assoziierter Mutationen (p= 0,0133, siehe Tabelle 4). Zusätzlich war die G48V-Mutation, die vorgängig in vitro als Saquinavir-Signatur-Mutation nachgewiesen worden war, zu Behandlungsbeginn im Virus von drei Patienten vorhanden, von welcher keiner auf die Therapie ansprach.
• +Die virologische Antwort auf HAART beruht auf der Aktivität der einzelnen antiretroviralen Komponenten. Die Assoziation zwischen der Anzahl Saquinavir-Mutationen vor Behandlungsbeginn und der Aktivität der begleitenden antiretroviralen Behandlungskomponenten wurde mittels phänotypischer Empfindlichkeitsdaten vor Behandlungsbeginn beurteilt. Die Assoziation zwischen der Anzahl Resistenz-assoziierter Saquinavir-Mutation vor Behandlungsbeginn und der Antwort war hoch signifikant, wenn die Aktivität des optimierten Hintergrundregimens mitberücksichtigt wurde (p= 0,0011, siehe Tabelle 5). Patienten, die Saquinavir zusammen mit einer aktiven antiretroviralen Therapie erhielten und die weniger Saquinavir-assoziierte Mutationen hatten, zeigten eine verbesserte Antwort im Vergleich zu Patienten, die weniger aktive Begleitmedikamente und eine höhere Anzahl Saquinavir-assoziierter Mutationen hatten.
• +Tabelle 4: Virologische Antwort auf Saquinavir/Ritonavir stratifiziert nach Anzahl Saquinavir-assoziierter Resistenzmutationen vor Behandlungsbeginn
• +Anzahl Saquinavir-assoziierter Resistenzmutationen vor Behandlungsbeginn* Marcelin et al (2007) RESIST 1 & 2
• +SQV-naïve Population** SQV-naïve/vorbehandelte Population**
• +n = 138 Log10 Änderung der Plasma-HIV-1-RNA von Behandlungsbeginn bis Woche 12-20 n = 114 Log10 Änderung der Plasma-HIV-1-RNA von Behandlungsbeginn bis Woche 4
• -** Ein Patient ist Saquinavir naïv, wenn er noch nie eine Saquinavir-basierte Behandlung erhalten hat. Saquinavir-vorbehandelte Patienten haben eine frühere Saquinavir-basierte Behandlung erhalten (geboostet mit oder ohne Ritonavir). In der Folge erhielten Saquinavir-vorbehandelte Patienten erneut eine Saquinavir-basierte Behandlung. Hervorzuheben ist, dass Patienten unter Saquinavir-basierter Behandlung bei Studieneintritt (d.h. solche, die eine nicht wirksame Saquinavir-basierte Behandlung weiterführten) von der Analyse ausgeschlossen wurden.
• -Tabelle 4: Virologische Antwort (log10-Änderung in der Viruslast) nach 4 Wochen, stratifiziert nach der Aktivität von begleitenden antiretroviralen Medikamenten und der Anzahl Saquinavir-assoziierter Mutationen
• -PSS der OBT Anzahl Saquinavir-assoziierter Resistenzmutationen vor Behandlungsbeginn (n= 114)
• - 0 1 2 3 4 5 6 7 Total
• +** Ein Patient ist Saquinavir naïv, wenn er noch nie eine Saquinavir-basierte Behandlung erhalten hat. Saquinavir-vorbehandelte Patienten haben eine frühere Saquinavir-basierte Behandlung erhalten (geboostet mit oder ohne Ritonavir). In der Folge erhielten Saquinavir-vorbehandelte Patienten erneut eine Saquinavir-basierte Behandlung. Hervorzuheben ist, dass Patienten unter Saquinavir-basierter Behandlung bei Studieneintritt (d.h. solche, die eine nicht wirksame Saquinavir-basierte Behandlung weiterführten) von der Analyse ausgeschlossen wurden
• +Tabelle 5: Virologische Antwort (log10-Änderung in der Viruslast) nach 4 Wochen, stratifiziert nach der Aktivität von begleitenden antiretroviralen Medikamenten und der Anzahl Saquinavir-assoziierter Mutationen
• +PSS der OBT Anzahl Saquinavir-assoziierter Resistenzmutationen vor Behandlungsbeginn (n= 114)
• +0 1 2 3 4 5 6 7 Total
• -Die Wirkung von 1000/100 mg zweimal täglich (therapeutische Dosis) und 1500/100 mg zweimal täglich (supratherapeutische Dosis) von Invirase/Ritonavir auf das QT-Intervall wurde über 20 Stunden am Tag 3 der Dosierung in einer 4-armigen doppelblinden placebo- und aktiv kontrollierten (Moxifloxacin 400 mg einmal täglich) Crossover-Studie bei gesunden männlichen und weiblichen Probanden im Alter von 18 bis 55 Jahren (n= 59) untersucht. Der Zeitpunkt Tag 3 wurde gewählt, weil in einer vorausgegangenen 14tägigen pharmakokinetischen Multiple-Dose-Studie die pharmakokinetische Exposition an diesem Tag maximal war. In dieser Studie resultierten diese Dosen von Invirase/Ritonavir am Tag 3 in einer mittleren Cmax, die annähernd 3- bzw. 4-fach höher lag als die mittlere Cmax bei HIV-Patienten unter Invirase/Ritonavir 1000/100 mg zweimal täglich im Steady-State. Am Tag 3 lag das obere einseitige 95%-Konfidenzintervall der maximalen mittleren Differenz des in Bezug auf den Pre-Dose-Baseline-Wert korrigierten QTcS (studienspezifisch hinsichtlich der Herzfrequenz korrigiertes QT) zwischen den Behandlungsarmen mit dem aktiven Medikament und dem Placebo bei >10 ms für beide Behandlungsgruppen mit Invirase geboostet mit Ritonavir (siehe Ergebnisse in Tabelle 5). Die supratherapeutische Dosis von Invirase/Ritonavir scheint dabei eine stärkere Wirkung auf das QT-Intervall als die therapeutische Dosis von Invirase/Ritonavir zu haben. Die Mehrzahl (89% und 80% unter therapeutischer bzw. subtherapeutischer Dosis) der Probanden hatten ein QTcS von <450 ms, und bei keinem betrug das QTc-Intervall >500 ms. (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Kardiale Reizleitungsstörungen»)
• -Tabelle 5: Maximale mittleres ddQTcS† (ms) am Tag 3 unter therapeutischer Dosis von Invirase/Ritonavir, supratherapeutischer Dosis von Invirase/Ritonavir und aktiver Kontrolle mit Moxifloxacin bei gesunden Probanden
• +Die Wirkung von 1000/100 mg zweimal täglich (therapeutische Dosis) und 1500/100 mg zweimal täglich (supratherapeutische Dosis) von Invirase/Ritonavir auf das QT-Intervall wurde über 20 Stunden am Tag 3 der Dosierung in einer 4-armigen doppelblinden placebo- und aktiv kontrollierten (Moxifloxacin 400 mg einmal täglich) Crossover-Studie bei gesunden männlichen und weiblichen Probanden im Alter von 18 bis 55 Jahren (n= 59) untersucht. Der Zeitpunkt Tag 3 wurde gewählt, weil in einer vorausgegangenen 14tägigen pharmakokinetischen Multiple-Dose-Studie die pharmakokinetische Exposition an diesem Tag maximal war. In dieser Studie resultierten diese Dosen von Invirase/Ritonavir am Tag 3 in einer mittleren Cmax, die annähernd 3- bzw. 4-fach höher lag als die mittlere Cmax bei HIV-Patienten unter Invirase/Ritonavir 1000/100 mg zweimal täglich im Steady-State. Am Tag 3 lag das obere einseitige 95%-Konfidenzintervall der maximalen mittleren Differenz des in Bezug auf den Pre-Dose-Baseline-Wert korrigierten QTcS (studienspezifisch hinsichtlich der Herzfrequenz korrigiertes QT) zwischen den Behandlungsarmen mit dem aktiven Medikament und dem Placebo bei >10 ms für beide Behandlungsgruppen mit Invirase geboostet mit Ritonavir (siehe Ergebnisse in Tabelle 6). Die supratherapeutische Dosis von Invirase/Ritonavir scheint dabei eine stärkere Wirkung auf das QT-Intervall als die therapeutische Dosis von Invirase/Ritonavir zu haben. Die Mehrzahl (89% und 80% unter therapeutischer bzw. subtherapeutischer Dosis) der Probanden hatten ein QTcS von <450 ms, und bei keinem betrug das QTc-Intervall >500 ms (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Kardiale Reizleitungsstörungen»).
• +Tabelle 6: Maximale mittleres ddQTcS† (ms) am Tag 3 unter therapeutischer Dosis von Invirase/Ritonavir, supratherapeutischer Dosis von Invirase/Ritonavir und aktiver Kontrolle mit Moxifloxacin bei gesunden Probanden
• -Abgeleitete («derived») Differenz des in Bezug auf den Pre-Dose-Baseline-Wert korrigierten QTcS zwischen den Behandlungsarmen mit aktivem Medikament bzw. Placebo
• +† Abgeleitete («derived») Differenz des in Bezug auf den Pre-Dose-Baseline-Wert korrigierten QTcS zwischen den Behandlungsarmen mit aktivem Medikament bzw. Placebo
• -Die Auswirkungen einer Therapieeinleitung mit einer Dosierung von 500/100 mg Invirase/Ritonavir BID in Kombination mit 2 NRTIs an den ersten 7 Behandlungstagen, gefolgt von 1000/100 mg Invirase/Ritonavir BID in Kombination mit 2 NRTIs an den darauffolgenden 7 Tagen, auf das QTc-Intervall, die PK und die Viruslast, wurde in einer offenen, 2-wöchigen Beobachtungsstudie bei 23 HIV-1-infizierten, behandlungsnaiven Patienten untersucht, die eine Therapie mit Invirase/Ritonavir begannen. Die EKG- und PK-Messungen wurden an Tag 3, 4, 7, 10 und 14 der modifizierten Invirase/Ritonavir-Behandlung durchgeführt. Die primäre Prüfvariable war die maximale Veränderung des QTcF-Dense gegenüber dem Pre-Dose-Baseline-Wert (ΔQTcFdense). Ausgehend von einem Vergleich zwischen Studien mit jeweils unterschiedlichen Kollektiven bewirkte die modifizierte Invirase/Ritonavir-Behandlung eine Reduzierung des mittleren maximalen ΔQTcFdense-Werts in der ersten Behandlungswoche verglichen mit demselben Wert an Tag 3 bei gesunden Freiwilligen in der TQT-Studie, welche die Invirase/Ritonavir-Standarddosierung erhielten (Tabelle 6). Nur 2/21 (9%) der behandlungsnaiven HIV-1-infizierten Patienten wiesen über alle Studientage gerechnet nach Verabreichung der modifizierten Invirase/Ritonavir-Behandlung eine maximale QTcF-Dense-Veränderung von ≥30 ms gegenüber dem Pre-Dose-Baseline-Wert auf, und die maximale mittlere Veränderung des QTcF-Dense gegenüber dem Pre-Dose-Baseline-Wert war über alle Studientage gerechnet <10 ms. Diesen Ergebnissen aus einem Vergleich zwischen Studien mit jeweils unterschiedlichen Kollektiven zufolge ist die QTc-Belastung bei modifizierter Invirase/Ritonavir-Dosierung reduziert (Tabelle 6). Der Anteil der Patienten mit PR-Verlängerung >200 ms in dieser Studie lag im Bereich von 3/22 (14%) (Tag 3) bis 8/21 (38%) (Tag 14).
• -Nach der modifizierten Invirase/Ritonavir-Behandlung erreichte die SQV-Konzentration in der ersten Woche an Tag 3 einen Höchstwert und ging bis Tag 7 auf den niedrigsten Wert mit RTV-Induktionseffekten zurück, wobei sich die SQV-PK-Parameter an Tag 14 (nach vollen Invirase/Ritonavir-Dosen in der zweiten Woche) dem Bereich des historischen Durchschnitts in Bezug auf SQV-Steady-State-Werte bei HIV-1-infizierten Patienten annäherten (Tabelle 9). Die mittlere Cmax von Invirase unter modifizierter Invirase/Ritonavir-Behandlung war bei den HIV-1-infizierten Patienten an allen Studientagen um etwa 53-83% niedriger als die mittlere Cmax bei gesunden Freiwilligen in der TQT-Studie an Tag 3. Bei allen behandlungsnaiven Patienten, die im Lauf des 2-wöchigen Behandlungszeitraums die modifizierte Invirase/Ritonavir-Therapie erhielten, wurde ein kontinuierlicher Rückgang der HIV-RNA beobachtet, was auf eine Suppression des HIV-Virus während der Studien hindeutet. Es wurde keine Beurteilung der Langzeitwirksamkeit unter der modifizierten Behandlung durchgeführt.
• -Tabelle 6: Übersicht über die Elektrokardiogramm-Parameter nach Verabreichung der modifizierten Invirase/Ritonavir-Dosierung bei behandlungsnaiven HIV-1-infizierten Patienten, die eine Therapie mit Invirase/Ritonavir begannen
• +Die Auswirkungen einer Therapieeinleitung mit einer Dosierung von 500/100 mg Invirase/Ritonavir BID in Kombination mit 2 NRTIs an den ersten 7 Behandlungstagen, gefolgt von 1000/100 mg Invirase/Ritonavir BID in Kombination mit 2 NRTIs an den darauffolgenden 7 Tagen, auf das QTc-Intervall, die PK und die Viruslast, wurde in einer offenen, 2-wöchigen Beobachtungsstudie bei 23 HIV-1-infizierten, behandlungsnaiven Patienten untersucht, die eine Therapie mit Invirase/Ritonavir begannen. Die EKG- und PK-Messungen wurden an Tag 3, 4, 7, 10 und 14 der modifizierten Invirase/Ritonavir-Behandlung durchgeführt. Die primäre Prüfvariable war die maximale Veränderung des QTcF-Dense gegenüber dem Pre-Dose-Baseline-Wert (ΔQTcFdense). Ausgehend von einem Vergleich zwischen Studien mit jeweils unterschiedlichen Kollektiven bewirkte die modifizierte Invirase/Ritonavir-Behandlung eine Reduzierung des mittleren maximalen ΔQTcFdense-Werts in der ersten Behandlungswoche verglichen mit demselben Wert an Tag 3 bei gesunden Freiwilligen in der TQT-Studie, welche die Invirase/Ritonavir-Standarddosierung erhielten (Tabelle 7). Nur 2/21 (9%) der behandlungsnaiven HIV-1-infizierten Patienten wiesen über alle Studientage gerechnet nach Verabreichung der modifizierten Invirase/Ritonavir-Behandlung eine maximale QTcF-Dense-Veränderung von ≥30 ms gegenüber dem Pre-Dose-Baseline-Wert auf, und die maximale mittlere Veränderung des QTcF-Dense gegenüber dem Pre-Dose-Baseline-Wert war über alle Studientage gerechnet <10 ms. Diesen Ergebnissen aus einem Vergleich zwischen Studien mit jeweils unterschiedlichen Kollektiven zufolge ist die QTc-Belastung bei modifizierter Invirase/Ritonavir-Dosierung reduziert (Tabelle 7). Der Anteil der Patienten mit PR-Verlängerung >200 ms in dieser Studie lag im Bereich von 3/22 (14%) (Tag 3) bis 8/21 (38%) (Tag 14).
• +Nach der modifizierten Invirase/Ritonavir-Behandlung erreichte die SQV-Konzentration in der ersten Woche an Tag 3 einen Höchstwert und ging bis Tag 7 auf den niedrigsten Wert mit RTV-Induktionseffekten zurück, wobei sich die SQV-PK-Parameter an Tag 14 (nach vollen Invirase/Ritonavir-Dosen in der zweiten Woche) dem Bereich des historischen Durchschnitts in Bezug auf SQV-Steady-State-Werte bei HIV-1-infizierten Patienten annäherten (Tabelle 10). Die mittlere Cmax von Invirase unter modifizierter Invirase/Ritonavir-Behandlung war bei den HIV-1-infizierten Patienten an allen Studientagen um etwa 53-83% niedriger als die mittlere Cmax bei gesunden Freiwilligen in der TQT-Studie an Tag 3. Bei allen behandlungsnaiven Patienten, die im Lauf des 2-wöchigen Behandlungszeitraums die modifizierte Invirase/Ritonavir-Therapie erhielten, wurde ein kontinuierlicher Rückgang der HIV-RNA beobachtet, was auf eine Suppression des HIV-Virus während der Studien hindeutet. Es wurde keine Beurteilung der Langzeitwirksamkeit unter der modifizierten Behandlung durchgeführt.
• +Tabelle 7: Übersicht über die Elektrokardiogramm-Parameter nach Verabreichung der modifizierten Invirase/Ritonavir-Dosierung bei behandlungsnaiven HIV-1-infizierten Patienten, die eine Therapie mit Invirase/Ritonavir begannen
• -Bei gesunden Freiwilligen war die Resorption (gemessen anhand der AUC) einer oralen Einmaldosis von 600 mg wesentlich grösser, wenn sie nach einer Mahlzeit eingenommen wurde (161 ng × h/ml) als bei Einnahme auf nüchternen Magen (24 ng × h/ml). Das Vorhandensein von Nahrung im Magen verlängerte auch die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration von 2,4 Stunden auf 3,8 Stunden und bewirkte eine deutliche Erhöhung der mittleren maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von 3,0 ng/ml auf 35,5 ng/ml. Es wurde nachgewiesen, dass dieser Einfluss der Nahrung bis zu 2 Stunden nach ihrer Einnahme anhält. Invirase sollte daher innerhalb von 2 Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen werden.
• -Bei 22 HIV-infizierten Patienten, die im Rahmen einer Studie mit Crossover-Design zweimal täglich mit Invirase/Ritonavir 1000/100 mg behandelt wurden und im Nüchternzustand oder nach einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit (46 g Fett, 1091 Kcal) drei aufeinanderfolgende Dosen erhielten, betrug die AUC0-12 von Saquinavir 10320 ng × h/ml bzw. 34926 ng × h/ml. Bis auf einen Patienten erreichten alle im Nüchternzustand eine Cthrough über dem therapeutischen Schwellenwert. Dennoch sollte Invirase/Ritonavir innerhalb von 2 Stunden nach einer Mahlzeit verabreicht werden.
• +Bei 22 HIV-infizierten Patienten, die im Rahmen einer Studie mit Crossover-Design zweimal täglich mit Invirase/Ritonavir 1000/100 mg behandelt wurden und im Nüchternzustand oder nach einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit (46 g Fett, 1091 Kcal) drei aufeinanderfolgende Dosen erhielten, betrug die AUC0–12 von Saquinavir 10320 ng × h/ml bzw. 34926 ng × h/ml. Bis auf einen Patienten erreichten alle im Nüchternzustand eine Ctrough über dem therapeutischen Schwellenwert. Dennoch sollte Invirase/Ritonavir innerhalb von 2 Stunden nach einer Mahlzeit verabreicht werden.
• -Nach multiplen oralen Dosen (25-600 mg dreimal täglich) zusammen mit Nahrung nahm die Exposition stärker (50-fach) als direkt proportional zur Dosissteigerung (24-fach) zu. Die Kumulation nach multiplen Dosen (25-600 mg dreimal täglich) bei HIV-infizierten Patienten ist bescheiden. Die AUC war im Gleichgewichtszustand um 150% höher als nach Einzeldosen.
• -HIV-infizierte Patienten, die dreimal täglich 600 mg Invirase (Saquinavir) erhielten mit der Anweisung, Saquinavir nach einer Mahlzeit oder einer reichhaltigen Zwischenmahlzeit einzunehmen, wiesen doppelt so hohe Werte für AUC und maximale Plasmakonzentration (Cmax) auf wie die der gesunden Probanden (siehe Tabelle 7).
• -Tabelle 7: Mittlere (% VK) AUC und Cmax bei Patienten und gesunden Probanden
• +HIV-infizierte Patienten, die dreimal täglich 600 mg Invirase (Saquinavir) erhielten mit der Anweisung, Saquinavir nach einer Mahlzeit oder einer reichhaltigen Zwischenmahlzeit einzunehmen, wiesen doppelt so hohe Werte für AUC und maximale Plasmakonzentration (Cmax) auf wie die der gesunden Probanden (siehe Tabelle 8).
• +Tabelle 8: Mittlere (% VK) AUC und Cmax bei Patienten und gesunden Probanden
• -Bei HIV-infizierten Patienten führte die Gabe von Invirase/Ritonavir bzw. Saquinavir Weichgelatinekapseln/Ritonavir 1000/100 mg oder 400/400 mg zweimal täglich über einen Zeitraum von 24 Stunden zu systemischen Expositionen von Saquinavir, die ähnlich oder grösser als diejenigen sind, die mit Saquinavir Weichgelatinekapseln 1200 mg dreimal täglich erzielt werden (siehe Tabelle 8).
• -Tabelle 8: AUC- und Cmax-Werte bei Patienten nach Mehrfachgaben von Invirase geboostet mit Ritonavir oder ohne Ritonavir. Mittelwerte (% VK resp. 95% VB)
• +Bei HIV-infizierten Patienten führte die Gabe von Invirase/Ritonavir bzw. Saquinavir Weichgelatinekapseln/Ritonavir 1000/100 mg oder 400/400 mg zweimal täglich über einen Zeitraum von 24 Stunden zu systemischen Expositionen von Saquinavir, die ähnlich oder grösser als diejenigen sind, die mit Saquinavir Weichgelatinekapseln 1200 mg dreimal täglich erzielt werden (siehe Tabelle 9).
• +Tabelle 9: AUC- und Cmax-Werte bei Patienten nach Mehrfachgaben von Invirase geboostet mit Ritonavir oder ohne Ritonavir. Mittelwerte (% VK resp. 95% VB)
• -Bei behandlungsnaiven HIV-1-infizierten Patienten, die eine Invirase/Ritonavir-Behandlung mit einer modifizierten Dosierung von 500 mg Invirase zweimal täglich mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich an den ersten 7 Behandlungstagen und Erhöhung auf 1000 mg Invirase zweimal täglich mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich an den anschliessenden 7 Tagen erhielten, erreichten die systemischen Invirase-Konzentrationen über alle Studientage gerechnet im Allgemeinen den Bereich der historischen Steady-State-Werte der Standarddosierung von 1000 mg/100 mg Invirase/Ritonavir BID oder überschritten diesen Wert (siehe Tabellen 8 und 9).
• -Tabelle 9: Mittlere (VK%) PK-Parameter nach Verabreichung der modifizierten Invirase/Ritonavir-Dosierung bei behandlungsnaiven HIV-1-infizierten Patienten, die eine Therapie mit Invirase/Ritonavir begannen
• +Bei behandlungsnaiven HIV-1-infizierten Patienten, die eine Invirase/Ritonavir-Behandlung mit einer modifizierten Dosierung von 500 mg Invirase zweimal täglich mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich an den ersten 7 Behandlungstagen und Erhöhung auf 1000 mg Invirase zweimal täglich mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich an den anschliessenden 7 Tagen erhielten, erreichten die systemischen Invirase-Konzentrationen über alle Studientage gerechnet im Allgemeinen den Bereich der historischen Steady-State-Werte der Standarddosierung von 1000 mg/100 mg Invirase/Ritonavir BID oder überschritten diesen Wert (siehe Tabellen 9 und 10).
• +Tabelle 10: Mittlere (VK %) PK-Parameter nach Verabreichung der modifizierten Invirase/Ritonavir-Dosierung bei behandlungsnaiven HIV-1-infizierten Patienten, die eine Therapie mit Invirase/Ritonavir begannen
• -AUC (ng × hr/ml) 27100 (35.7) 20300 (39.9) 12600 (54.5) 34200 (48.4) 31100 (49.6)
• +AUCτ (ng × hr/ml) 27100 (35.7) 20300 (39.9) 12600 (54.5) 34200 (48.4) 31100 (49.6)
• -Die Bioäquivalenz von Invirase 500 mg Filmtabletten und Invirase 200 mg Kapseln wurde bei 87 gesunden männlichen und 7 weiblichen Probanden am Gesamtkollektiv nachgewiesen, die entweder 1000 mg (2× 500 mg) Invirase Filmtabletten oder (5× 200 mg) Invirase Kapseln nach den Mahlzeiten in Kombination mit zweimal täglich 100 mg Ritonavir erhielten. Die mittleren Expositionsquotienten für die Invirase Filmtabletten wurden auf 1,10 für die AUC und auf 1,19 für die Cmax im Vergleich zu den Invirase Hartgelatinekapseln geschätzt. Die entsprechenden 90%-Konfidenzintervalle waren 1,04-1,16 beziehungsweise 1,14-1,25. Die 7 weiblichen Probanden hatten eine signifikant höhere Bioverfügbarkeit im Vergleich zu den 87 männlichen Probanden (AUC +56%, Cmax + 26%). Der signifikante geschlechtsabhängige Effekt konnte nicht über das geringere Körpergewicht oder Alter der weiblichen Probanden erklärt werden.
• +Die Bioäquivalenz von Invirase 500 mg Filmtabletten und Invirase 200 mg Kapseln wurde bei 87 gesunden männlichen und 7 weiblichen Probanden am Gesamtkollektiv nachgewiesen, die entweder 1000 mg (2× 500 mg) Invirase Filmtabletten oder (5× 200 mg) Invirase Kapseln nach den Mahlzeiten in Kombination mit zweimal täglich 100 mg Ritonavir erhielten. Die mittleren Expositionsquotienten für die Invirase Filmtabletten wurden auf 1,10 für die AUC0-∞ und auf 1,19 für die Cmax im Vergleich zu den Invirase Hartgelatinekapseln geschätzt. Die entsprechenden 90%-Konfidenzintervalle waren 1,04-1,16 beziehungsweise 1,14-1,25. Die 7 weiblichen Probanden hatten eine signifikant höhere Bioverfügbarkeit im Vergleich zu den 87 männlichen Probanden (AUC +56%, Cmax + 26%). Der signifikante geschlechtsabhängige Effekt konnte nicht über das geringere Körpergewicht oder Alter der weiblichen Probanden erklärt werden.
• -In der Bioäquivalenzstudie, in der Invirase 500 mg Filmtabletten mit Invirase 200 mg Kapseln in Kombination mit Ritonavir verglichen wurden, wurde ein geschlechtsspezifischer Unterschied beobachtet: Frauen hatten eine höhere Saquinavir-Exposition als Männer (AUC 56%, Cmax 26%). Es fand sich kein Hinweis darauf, dass Alter und Körpergewicht den Geschlechtsunterschied in dieser Studie erklären könnten. Die Invirase 500 mg Filmtabletten wurden nicht in therapeutischen Studien untersucht.
• +In der Bioäquivalenzstudie, in der Invirase 500 mg Filmtabletten mit Invirase 200 mg Kapseln in Kombination mit Ritonavir verglichen wurden, wurde ein geschlechtsspezifischer Unterschied beobachtet: Frauen hatten eine höhere Saquinavir-Exposition als Männer (AUC 56%, Cmax26%). Es fand sich kein Hinweis darauf, dass Alter und Körpergewicht den Geschlechtsunterschied in dieser Studie erklären könnten. Die Invirase 500 mg Filmtabletten wurden nicht in therapeutischen Studien untersucht.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +
• -Dezember 2014.
• +Oktober 2015.